ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้า
ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าคือภาวะที่บุคคลขาดหรือมีพัฒนาการของลักษณะทางเพศ เฉพาะบางอย่างไม่สมบูรณ์ หลังจากอายุปกติของการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์[ 1 ]บุคคลนั้นอาจไม่มีสัญญาณทางกายภาพหรือฮอร์โมนที่บ่งบอกว่าวัยเจริญพันธุ์ได้เริ่มต้นขึ้นแล้ว คำว่าภาวะความเป็นเด็กทางเพศยังถูกใช้ในทางการแพทย์เป็นคำพ้องความหมายกับภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าอีกด้วย[ 2 ] [ 3 ]
ในสหรัฐอเมริกา เด็กหญิงจะถือว่ามีภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ช้า หากพวกเธอไม่มีพัฒนาการของเต้านมเมื่ออายุ 13 ปี หรือยังไม่เริ่มมีประจำเดือนเมื่ออายุ 15 ปี[ 1 ] [ 4 ]เด็กชายจะถือว่ามีภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ช้า หากอัณฑะของพวกเขายังไม่ขยายใหญ่ขึ้นเมื่ออายุ 14 ปี[ 4 ]ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ช้าส่งผลกระทบต่อวัยรุ่นประมาณ 2% [ 5 ] [ 6 ]
โดยทั่วไปแล้ว การเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์อาจล่าช้าไปหลายปีและยังคงเกิดขึ้นตามปกติ ซึ่งในกรณีนี้ถือเป็นการล่าช้าตามธรรมชาติของการเจริญเติบโตและการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ ซึ่งเป็นรูปแบบทั่วไปของการพัฒนาทางกายภาพที่แข็งแรง[ 4 ]การเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ที่ล่าช้าอาจเกิดขึ้นจากสาเหตุต่างๆ เช่นภาวะทุพ โภชนาการ โรคระบบต่างๆหรือความบกพร่องของระบบสืบพันธุ์ ( ภาวะพร่องฮอร์โมนเพศ ) หรือการตอบสนองของร่างกายต่อฮอร์โมนเพศ[ 4 ]
การตรวจวินิจฉัยเบื้องต้นสำหรับภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าที่ไม่ได้เกิดจากภาวะเรื้อรังนั้นเกี่ยวข้องกับการวัดระดับFSH , LH , เทสโทสเตอโรน / เอสตราไดออลในซีรั่ม รวมถึงการถ่ายภาพรังสีเพื่อประเมินอายุของกระดูก[ 6 ]หากพบว่ามีความบกพร่องถาวรของระบบสืบพันธุ์ การรักษาโดยทั่วไปมักเกี่ยวข้องกับการทดแทนฮอร์โมนที่เหมาะสม ( เทสโทสเตอโรน / ไดไฮโดรเทสโทสเต อโรน สำหรับเด็กผู้ชาย[ 7 ]เอสตราไดออลและโปรเจสเตอโรนสำหรับเด็กผู้หญิง) [ 8 ]
ช่วงเวลาและคำจำกัดความ
ถือว่าการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าเมื่อเด็กยังไม่เริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์เมื่อเด็กที่มีพื้นฐานคล้ายคลึงกัน 2 ส่วน เบี่ยงเบนมาตรฐาน หรือประมาณ 95% เริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์แล้ว [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
ในเด็กหญิงชาวอเมริกาเหนือ ถือว่าเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าเมื่อการพัฒนาของเต้านมยังไม่เริ่มขึ้นเมื่ออายุ 13 ปี เมื่อพวกเธอยังไม่เริ่มมีประจำเดือนเมื่ออายุ 15 ปี[ 4 ]และเมื่ออัตราการเจริญเติบโตไม่เพิ่มขึ้น[ 10 ] นอกจากนี้ ความก้าวหน้าที่ช้าลงตามมาตราส่วน Tannerหรือการไม่มีประจำเดือนภายใน 3 ปีหลังจากการพัฒนาของเต้านมก็อาจถือว่าเป็นการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าเช่นกัน[ 10 ]
ในสหรัฐอเมริกา อายุเริ่มต้นของการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ในเด็กหญิงขึ้นอยู่กับเชื้อชาติของพวกเธอเป็นอย่างมาก วัยเจริญพันธุ์ที่ล่าช้าหมายถึงการที่เด็กหญิงผิวขาวไม่มีการพัฒนาของเต้านมเมื่ออายุ 12.8 ปี และเด็กหญิงผิวดำไม่มีการพัฒนาของเต้านมเมื่ออายุ 12.4 ปี[ 9 ] [ 10 ]การที่ไม่มีประจำเดือนเมื่ออายุ 15 ปี ไม่ว่าจะมีเชื้อชาติใดก็ตาม ถือว่าเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้า[ 10 ]
ในเด็กผู้ชายชาวอเมริกาเหนือ ถือว่าเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ช้าเมื่ออัณฑะยังคง มีเส้นผ่านศูนย์กลางน้อยกว่า 2.5 ซม. [ 4 ]หรือมีปริมาตรน้อยกว่า 4 มล. เมื่ออายุ 14 ปี[ 6 ]วัยเจริญพันธุ์ที่ล่าช้าพบได้บ่อยในเพศชาย[ 4 ]
แม้ว่าการไม่มีขนบริเวณอวัยวะเพศและ/หรือรักแร้จะเป็นเรื่องปกติในเด็กที่มีภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้า แต่การมีขนบริเวณอวัยวะเพศนั้นเกิดจากการหลั่งฮอร์โมนเพศจากต่อมหมวกไต ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับฮอร์โมนเพศที่ผลิตโดยรังไข่หรืออัณฑะ[ 12 ] [ 10 ]
อายุที่เริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ขึ้นอยู่กับพันธุกรรม สุขภาพโดยรวม สถานะทางเศรษฐกิจและสังคม และการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อม เด็กที่อาศัยอยู่ใกล้เส้นศูนย์สูตร ในระดับความสูงที่ต่ำกว่า ในเมือง และพื้นที่เมืองอื่นๆ โดยทั่วไปจะเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์เร็วกว่าเด็กกลุ่มอื่นๆ[ 9 ]เด็กที่มีภาวะอ้วนเล็กน้อยไปจนถึงอ้วนมากก็มีแนวโน้มที่จะเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์เร็วกว่าเด็กที่มีน้ำหนักปกติ[ 13 ]การเปลี่ยนแปลงในยีนที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วน เช่น FTO หรือ NEGRI มีความสัมพันธ์กับการเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ที่เร็วขึ้น[ 9 ]เด็กที่มีพ่อแม่เริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ตั้งแต่อายุยังน้อยก็มีแนวโน้มที่จะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์เช่นกัน โดยเฉพาะในผู้หญิงที่การเริ่มมีประจำเดือนมีความสัมพันธ์กันดีระหว่างแม่กับลูกสาว และระหว่างพี่น้องหญิง[ 9 ]
สาเหตุ
ความล่าช้าในการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์สามารถแบ่งออกเป็นสี่ประเภทจากที่พบได้บ่อยที่สุดไปจนถึงน้อยที่สุด: [ 4 ]
ความล่าช้าทางรัฐธรรมนูญและสรีรวิทยา
เด็กที่มีสุขภาพดีแต่มีพัฒนาการทางร่างกายช้ากว่าค่าเฉลี่ยจะมีภาวะพัฒนาการล่าช้าตามธรรมชาติ ส่งผลให้เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้า ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าในเด็กหญิง[ 1 ] [ 10 ] (30%) [ 9 ]และพบได้บ่อยกว่าในเด็กชาย[ 4 ] (65%) [ 12 ]โดยทั่วไปมักถ่ายทอดทางพันธุกรรม โดยความแปรปรวนของอายุที่เริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์มากถึง 80% เกิดจากปัจจัยทางพันธุกรรม[ 12 ] [ 14 ]เด็กเหล่านี้มีประวัติความสูงน้อยกว่าเด็กในวัยเดียวกันตลอดช่วงวัยเด็ก แต่ความสูงของพวกเขานั้นเหมาะสมกับอายุของกระดูกซึ่งหมายความว่าพวกเขามีการเจริญเติบโตของโครงกระดูกล่าช้าแต่ยังมีศักยภาพในการเติบโตในอนาคต[ 9 ]
มักเป็นเรื่องยากที่จะระบุว่าเป็นการเจริญเติบโตและวัยแรกรุ่นล่าช้าตามธรรมชาติหรือมีพยาธิสภาพพื้นฐานเนื่องจากการตรวจทางห้องปฏิบัติการไม่สามารถแยกแยะได้เสมอไป[ 15 ]ในกรณีที่ไม่มีอาการอื่นใด ความสูงต่ำกว่าปกติ การเจริญเติบโตช้าทั้งความสูงและน้ำหนัก และ/หรือวัยแรกรุ่นล่าช้า อาจเป็นอาการทางคลินิกเพียงอย่างเดียวของโรคเรื้อรังบางชนิด รวมถึงโรคเซลิแอค[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
ภาวะทุโภชนาการหรือโรคเรื้อรัง
เมื่อเด็กที่มีน้ำหนักน้อยหรือเจ็บป่วยมีภาวะพัฒนาการทางเพศล่าช้า จำเป็นต้องค้นหาโรคที่ทำให้เกิดความล่าช้าในการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ชั่วคราวและสามารถแก้ไขได้[ 4 ]ภาวะเรื้อรัง เช่นโรคโลหิตจางชนิดเคียว[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]และธาลัสซีเมีย [ 23 ] โรคซิสติกไฟโบรซิส[ 24 ]เอชไอวี/เอดส์ ภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ [ 25 ] โรคไตเรื้อรัง [ 26 ] [ 27 ]และความผิดปกติของระบบทางเดินอาหารเรื้อรัง (เช่นโรคเซลิแอค[ 17 ] [ 28 ]และโรคลำไส้อักเสบ[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] ) ทำให้การทำงานของ บริเวณ ไฮโปทาลามัส ในสมองล่าช้าใน การส่งสัญญาณเพื่อเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์[ 32 ]
ผู้รอดชีวิตจากโรคมะเร็งในวัยเด็กอาจมีอาการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ช้าอันเนื่องมาจากการรักษาโรคมะเร็ง โดยเฉพาะในเพศชาย[ 12 ] [ 33 ]ประเภทของการรักษา ปริมาณการสัมผัส/ขนาดยา และอายุระหว่างการรักษาจะเป็นตัวกำหนดระดับที่อวัยวะสืบพันธุ์ได้รับผลกระทบ โดยผู้ป่วยอายุน้อยมีความเสี่ยงต่อผลกระทบเชิงลบต่อระบบสืบพันธุ์น้อยกว่า[ 33 ]
การออกกำลังกายมากเกินไปและความเครียดทางกายภาพ โดยเฉพาะในนักกีฬา อาจทำให้การเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าได้[ 34 ]ความผิดปกติในการรับประทานอาหาร เช่น โรคบูลิเมียเนอร์โวซาและโรคอะโนเร็กเซียเนอร์โวซา ก็อาจทำให้การเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ บกพร่องได้เนื่องจากภาวะขาดสารอาหาร[ 32 ] [ 35 ]
นอกจากนี้ ยังพบ ว่า การจำกัดคาร์โบไฮเดรตในอาหาร เพื่อลดน้ำหนักจะลดการกระตุ้นของ อินซูลินซึ่งส่งผลให้ไม่กระตุ้น เซลล์ประสาท คิสเปปตินซึ่งมีความสำคัญต่อการปล่อยฮอร์โมนที่เริ่มต้นวัยแรกรุ่น[ 36 ]แสดงให้เห็นว่าเด็กที่จำกัดคาร์โบไฮเดรตและเด็กที่เป็นโรคเบาหวานประเภท 1อาจมีวัยแรกรุ่นล่าช้า[ 13 ] [ 37 ]
ภาวะการทำงานผิดปกติขั้นต้นของรังไข่หรืออัณฑะ (ภาวะพร่องฮอร์โมนโกนาโดโทรปิน)
ความล้มเหลวขั้นต้นของรังไข่หรืออัณฑะ ( อวัยวะสืบพันธุ์ ) จะทำให้เกิดภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าเนื่องจากขาดการตอบสนองของฮอร์โมนโดยตัวรับสุดท้ายของแกน HPG [ 9 ]ในสถานการณ์นี้ สมองจะส่งสัญญาณฮอร์โมนจำนวนมาก ( โกนาโดโทรปิน สูง ) แต่อวัยวะสืบพันธุ์ไม่สามารถตอบสนองต่อสัญญาณดังกล่าวได้ ทำให้เกิดภาวะ ไฮเปอร์โกนาโด โทรปิกไฮโปโกนาดีซึม[ 9 ]ภาวะไฮเปอร์โกนาโดโทรปิกไฮโปโกนาดีซึมอาจเกิดจากความบกพร่องแต่กำเนิดหรือความบกพร่องที่เกิดขึ้นภายหลัง[ 38 ]
ความผิดปกติแต่กำเนิด
โรคแต่กำเนิด ได้แก่ภาวะอัณฑะ ไม่ลงถุงที่ไม่ได้รับการรักษา ซึ่งอัณฑะไม่เคลื่อนลงมาจากช่องท้อง[ 32 ]ความผิดปกติแต่กำเนิดอื่นๆ มีลักษณะทางพันธุกรรม ในเพศชาย อาจพบความผิดปกติในท่อสร้างอสุจิเช่นกลุ่มอาการไคลน์เฟลเตอร์ (สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในเพศชาย) [ 39 ]ความบกพร่องในการผลิตสเตียรอยด์จากอัณฑะ การกลายพันธุ์ของตัวรับที่ป้องกันไม่ให้ฮอร์โมนจากอัณฑะทำงาน ความผิดปกติของโครโมโซม เช่นกลุ่มอาการนูแนนหรือปัญหาเกี่ยวกับเซลล์ที่ประกอบเป็นอัณฑะ[ 32 ]ในเพศหญิงก็อาจมีความผิดปกติของโครโมโซม เช่นกลุ่มอาการเทอร์เนอร์ (สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในเด็กหญิง) [ 39 ]ภาวะความผิดปกติของต่อมเพศ XXและภาวะความผิดปกติของต่อมเพศ XYปัญหาในเส้นทางการสังเคราะห์ฮอร์โมนรังไข่ เช่นภาวะขาดอะโรมาเทส[ 32 ]หรือความผิดปกติทางกายวิภาคแต่กำเนิด เช่น ภาวะไม่มีมุ ลเลเรียน[ 38 ]
ความผิดปกติที่เกิดขึ้นภายหลัง
โรคที่เกิดขึ้นภายหลัง ได้แก่ โรคอัณฑะอักเสบจากคางทูม การติดเชื้อไวรัส ค็อกแซคกีบี การฉายรังสีเคมีบำบัดหรือการบาดเจ็บ ซึ่งล้วนเป็นปัญหาที่ทำให้ต่อมเพศทำงานล้มเหลว[ 4 ] [ 38 ]
ความผิดปกติทางพันธุกรรมหรือที่เกิดขึ้นภายหลังของระบบฮอร์โมนในวัยเจริญพันธุ์ (ภาวะพร่องฮอร์โมนโกนาโดโทรปิน)
แกน ไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมเพศอาจได้รับผลกระทบในระดับสมองได้เช่นกัน[ 38 ]สมองไม่ส่งสัญญาณฮอร์โมนไปยังต่อมเพศ ( โกนาโดโทรปิน ต่ำ ) ทำให้ต่อมเพศไม่ได้รับการกระตุ้นตั้งแต่แรก ส่งผลให้เกิดภาวะไฮโปโกนาโดโทรปิซึม[ 40 ]แกน HPG อาจเปลี่ยนแปลงได้สองแห่ง คือที่ระดับไฮโปทาลามัสหรือที่ระดับต่อมใต้สมอง[ 40 ] ความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง เช่น เนื้องอกในสมองในวัยเด็ก ( เช่นครานิโอฟา ริงจิ โอมา โปรแลคติโนมาเจอร์มิโนมาไกลโอมา ) สามารถขัดขวางการสื่อสารระหว่างไฮโปทาลามัสและต่อมใต้สมองได้[ 32 ]เนื้องอกต่อมใต้สมอง โดยเฉพาะโปรแลคติโนมาสามารถเพิ่มระดับโดปามีน ทำให้เกิดผลยับยั้งต่อแกน HPG [ 1 ]ความผิดปกติของไฮโปทาลามัส ได้แก่กลุ่มอาการพราเดอร์-วิลลีและกลุ่มอาการคัลล์แมนน์ [ 4 ]แต่สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะพร่องฮอร์โมนโกนาโดโทรปินคือการขาดการทำงานของตัวควบคุมฮอร์โมนที่ผลิตโดยไฮโปทาลามัส ซึ่ง ก็ คือฮอร์โมนโกนาโดโทรปินรีลีสซิงหรือ GnRH [ 9 ]
การวินิจฉัย
กุมารแพทย์ต่อมไร้ท่อเป็นแพทย์ที่มีการฝึกอบรมและประสบการณ์มากที่สุดในการประเมินภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้า ประวัติทางการแพทย์ที่ครบถ้วน การทบทวนระบบต่างๆ รูปแบบการเจริญเติบโต และการตรวจร่างกาย รวมถึงการตรวจทางห้องปฏิบัติการและการถ่ายภาพ จะเปิดเผยโรคและภาวะต่างๆ ของระบบที่สามารถยับยั้งการพัฒนาหรือทำให้เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าได้ รวมถึงให้เบาะแสเกี่ยวกับกลุ่มอาการ ที่สามารถระบุได้บางอย่าง ที่ส่งผลต่อระบบสืบพันธุ์[ 9 ]
การประเมินทางการแพทย์อย่างทันท่วงทีเป็นสิ่งจำเป็น เนื่องจากเด็กหญิงที่มีภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ช้ากว่าปกติมากถึงครึ่งหนึ่งมีพยาธิสภาพแฝงอยู่[ 10 ]
ประวัติและการตรวจร่างกาย
ความล่าช้าทางรัฐธรรมนูญและสรีรวิทยา
มีรายงานว่าเด็กที่มีพัฒนาการล่าช้าตามธรรมชาติจะมีส่วนสูงน้อยกว่าเพื่อนร่วมวัย ขาดการเจริญเติบโต อย่างรวดเร็ว และมีรูปร่างโดยรวมเล็กกว่า[ 33 ]การเจริญเติบโตของพวกเขาเริ่มชะลอตัวลงหลายปีก่อนการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็วที่คาดไว้เนื่องจากวัยแร้ง ซึ่งช่วยแยกแยะพัฒนาการล่าช้าตามธรรมชาติออกจากความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับแกน HPG [ 12 ]ประวัติครอบครัวที่สมบูรณ์พร้อมอายุที่พ่อแม่ถึงวัยแร้งยังสามารถเป็นจุดอ้างอิงสำหรับอายุที่คาดว่าจะเข้าสู่วัยแร้งได้[ 6 ] [ 9 ]พารามิเตอร์การวัดการเจริญเติบโตในเด็กที่สงสัยว่ามีพัฒนาการล่าช้าตามธรรมชาติ ได้แก่ ส่วนสูง น้ำหนัก อัตราการเจริญเติบโต และส่วนสูงเฉลี่ยของพ่อแม่ที่คำนวณได้ ซึ่งแสดงถึงส่วนสูงของผู้ใหญ่ที่คาดหวังสำหรับเด็ก[ 4 ] [ 6 ]
ภาวะทุโภชนาการหรือโรคเรื้อรัง
พฤติกรรมการรับประทานอาหารและการออกกำลังกาย รวมถึงประวัติการเจ็บป่วยร้ายแรงในอดีตและประวัติการใช้ยา สามารถให้เบาะแสเกี่ยวกับสาเหตุของการเจริญเติบโตทางเพศที่ล่าช้าได้[ 9 ]การเจริญเติบโตและพัฒนาการทางเพศที่ล่าช้าอาจเป็นสัญญาณแรกของโรคเรื้อรังร้ายแรง เช่น ความผิดปกติทางเมตาบอลิซึม รวมถึงโรคลำไส้อักเสบและภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ[ 9 ]อาการต่างๆ เช่น ความเหนื่อยล้า ความเจ็บปวด และรูปแบบการขับถ่ายอุจจาระที่ผิดปกติ บ่งชี้ถึงภาวะเรื้อรังที่ซ่อนอยู่[ 6 ]ดัชนีมวลกายต่ำอาจทำให้แพทย์วินิจฉัยว่าเป็นโรคเกี่ยวกับการรับประทานอาหาร ภาวะ ขาดสารอาหารการทารุณกรรมเด็ก หรือโรคทางเดินอาหารเรื้อรัง[ 6 ]
ภาวะล้มเหลวขั้นต้นของรังไข่หรืออัณฑะ
รูปร่าง แบบ ขันทีที่ช่วงแขนยาวกว่าความสูงมากกว่า 5 ซม. บ่งชี้ถึงความล่าช้าในการปิดแผ่นการเจริญเติบโตอันเนื่องมาจากภาวะฮอร์โมนเพศชายต่ำ[ 9 ]กลุ่มอาการเทอร์เนอร์มีลักษณะเฉพาะในการวินิจฉัย ได้แก่ คอติดกันเป็นพังผืด ความสูงน้อย หน้าอกแบน และแนวผมต่ำ[ 6 ]กลุ่มอาการไคลน์เฟลเตอร์มีลักษณะเด่นคือความสูงมากและมีอัณฑะเล็กและแข็ง[ 6 ]
ความผิดปกติทางพันธุกรรมหรือที่เกิดขึ้นภายหลังของระบบฮอร์โมนในช่วงวัยรุ่น
การสูญเสียการรับรู้กลิ่น ( anosmia ) ร่วมกับภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้า เป็นข้อบ่งชี้ทางคลินิกที่สำคัญสำหรับกลุ่มอาการ Kallmann [ 12 ] [ 41 ] [ 42 ] การขาด GnRH ซึ่งเป็นฮอร์โมนส่งสัญญาณที่ผลิตโดยไฮโปทาลามัส อาจทำให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิด รวมถึงปากแหว่งและกระดูกสันหลังคด[ 9 ]การมีอาการทางระบบประสาท รวมถึงอาการปวดศีรษะและการมองเห็นผิดปกติ บ่งชี้ถึงความผิดปกติของสมอง เช่น เนื้องอกในสมองที่ทำให้เกิดภาวะ ต่อมใต้สมอง ทำงานบกพร่อง[ 9 ]การมีอาการทางระบบประสาทร่วมกับการให้นมบุตรเป็นสัญญาณของระดับโปรแลคตินสูง และอาจบ่งชี้ถึงผลข้างเคียงของยาหรือเนื้องอกโปรแลคติน[ 6 ]
การถ่ายภาพ
เนื่องจากการเจริญเติบโตของกระดูกเป็นตัวบ่งชี้ที่ดีของการเจริญเติบโตทางร่างกายโดยรวมการเอกซเรย์มือและข้อมือซ้ายเพื่อประเมินอายุของกระดูกมักจะแสดงให้เห็นว่าเด็กถึงขั้นการเจริญเติบโตทางร่างกายที่ควรเข้าสู่วัยแรกรุ่นแล้วหรือไม่[ 4 ] [ 9 ]การเอกซเรย์ที่แสดงอายุของกระดูก <11 ปีในเด็กหญิงหรือ <13 ปีในเด็กชาย (แม้จะมีอายุตามปฏิทินสูงกว่า) มักจะสอดคล้องกับภาวะเข้าสู่วัยแรกรุ่นล่าช้าตามธรรมชาติ[ 9 ] [ 39 ]ควรพิจารณาทำ MRI สมองหากมีอาการทางระบบประสาทร่วมกับภาวะเข้าสู่วัยแรกรุ่นล่าช้า ซึ่งเป็นสองสิ่งที่น่าสงสัยว่าอาจเป็นเนื้องอกต่อมใต้สมองหรือไฮโปทาลามัส[ 4 ] [ 12 ] MRI ยังสามารถยืนยันการวินิจฉัยโรคKallmann syndrome ได้ เนื่องจากการขาดหายไปหรือการพัฒนาที่ผิดปกติของเส้นประสาทรับกลิ่น[ 12 ]อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่ไม่มีอาการทางระบบประสาทที่ชัดเจน MRI อาจไม่ใช่ทางเลือกที่คุ้มค่าที่สุด[ 12 ]การตรวจอัลตราซาวนด์บริเวณอุ้งเชิงกรานสามารถตรวจพบความผิดปกติทางกายวิภาค รวมถึงอัณฑะไม่ลงถุงและภาวะไม่มีท่อ Müllerian [ 4 ] [ 38 ]
การประเมินทางห้องปฏิบัติการ
ขั้นตอนแรกในการประเมินเด็กที่มีภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าเกี่ยวข้องกับการแยกแยะสาเหตุต่างๆ ของภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้า ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าตามพันธุกรรมสามารถประเมินได้จากการซักประวัติอย่างละเอียด การตรวจร่างกาย และอายุของกระดูก[ 6 ]ภาวะทุพโภชนาการและโรคเรื้อรังสามารถวินิจฉัยได้จากการซักประวัติและการตรวจเฉพาะโรค[ 4 ]การตรวจคัดกรองประกอบด้วยการตรวจนับเม็ดเลือดครบถ้วนอัตราการตกตะกอนของเม็ดเลือดแดงและการตรวจต่อมไทรอยด์[ 4 ]ภาวะพร่องฮอร์โมนเพศสามารถแยกแยะได้ระหว่างภาวะพร่องฮอร์โมนเพศที่เกิดจากฮอร์โมนกระตุ้นการสร้างฟอลลิเคิล (FSH) และ ฮอร์โมนลูทีไนซิง (LH) ในซีรั่ม ( ฮอร์โมน กระตุ้นการสร้างฟ อล ลิเคิล เพื่อวัดผลผลิตจากต่อมใต้สมอง) และเอสตราไดออลในเด็กหญิง (เพื่อวัดผลผลิตจากต่อมเพศ) [ 9 ] [ 38 ]เมื่ออายุ 10-12 ปี เด็กที่มีภาวะรังไข่หรืออัณฑะทำงานผิดปกติจะมีระดับ LH และ FSH สูง เนื่องจากสมองพยายามกระตุ้นให้เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ แต่ต่อมเพศไม่ตอบสนองต่อสัญญาณเหล่านี้[ 9 ] [ 4 ]
การกระตุ้นร่างกายโดยการให้ฮอร์โมนโกนาโดโทรปินรีลีสซิงฮอร์โมน (GnRH ซึ่งเป็นฮอร์โมนจากไฮโปทาลามัส) ในรูปแบบสังเคราะห์ สามารถแยกแยะความแตกต่างระหว่างภาวะการเจริญเติบโตทางเพศที่ล่าช้าตามธรรมชาติและภาวะขาด GnRH ในเด็กผู้ชายได้ แม้ว่าจะไม่มีการศึกษาใดที่ทำในเด็กผู้หญิงเพื่อพิสูจน์เรื่องนี้ก็ตาม[ 9 ] [ 43 ]การวัดระดับโกนาโดโทรปินพื้นฐานเพียงอย่างเดียวก็มักจะเพียงพอที่จะแยกแยะความแตกต่างระหว่างทั้งสองกรณีได้[ 12 ]
ในเด็กหญิงที่มีภาวะ hypogonadotropic hypogonadism จะมีการวัดระดับ โปรแลคตินในซีรั่มเพื่อระบุว่าพวกเธอมีเนื้องอกต่อมใต้สมองชนิดโปรแลคติโนมา หรือไม่ หากพบ ระดับโปรแลคตินสูง จะต้องได้รับการตรวจเพิ่มเติมด้วยการถ่ายภาพ MRI ยกเว้นในกรณีที่สามารถระบุยาที่กระตุ้นการผลิตโปรแลคตินได้[ 9 ]หากเด็กมีอาการทางระบบประสาท แพทย์แนะนำให้ทำการตรวจ MRI สมองเพื่อตรวจหาความผิดปกติของสมองที่อาจเกิดขึ้น[ 9 ]
ในเด็กหญิงที่มีภาวะไฮเปอร์โกนาโดโทรปิกไฮโปโกนาดีซึมการตรวจคาริโอไทป์ สามารถระบุความผิดปกติของโครโมโซม ได้ซึ่งความผิดปกติที่พบบ่อยที่สุดคือกลุ่มอาการเทอร์เนอร์ [ 9 ]ในเด็กชาย การตรวจคาริโอไทป์มีความจำเป็นหากเด็กอาจมีความบกพร่องของต่อมเพศแต่กำเนิด เช่นกลุ่มอาการไคลน์เฟลเตอร์[ 4 ]ในเด็กที่มีคาริโอไทป์ปกติ ความบกพร่องในการสังเคราะห์ ฮอร์โมนเพศสเตียรอยด์ จากต่อมหมวกไตสามารถระบุได้โดยการวัด17-ไฮดรอกซิเลสซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการผลิตฮอร์โมนเพศ[ 9 ]
การจัดการ
เป้าหมายของการบำบัดด้วยฮอร์โมนระยะสั้นคือการกระตุ้นให้เกิดการพัฒนาทางเพศและกระตุ้นการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว แต่ควรจำกัดเฉพาะเด็กที่มีความทุกข์หรือความวิตกกังวลอย่างรุนแรงอันเนื่องมาจากภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้า[ 4 ] [ 9 ]ต้องมีการตรวจสอบอายุของกระดูกบ่อยครั้งเพื่อป้องกันการปิดตัวของแผ่นกระดูกก่อนวัยอันควร ซึ่งจะทำให้การเจริญเติบโตหยุดชะงัก[ 9 ]
ความล่าช้าทางรัฐธรรมนูญและสรีรวิทยา
หากเด็กมีสุขภาพแข็งแรงแต่มีภาวะการเจริญเติบโตและวัยแรกรุ่นล่าช้าตามธรรมชาติ สามารถให้ความมั่นใจและคาดการณ์โดยอิงจากอายุของกระดูกได้[ 12 ] [ 33 ]โดยปกติแล้วไม่จำเป็นต้องมีการแทรกแซงอื่นใด แต่แนะนำให้ทำการประเมินซ้ำโดยการวัดระดับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนหรือเอสโทรเจนในซีรั่ม[ 4 ] [ 6 ] [ 9 ]นอกจากนี้ ยังสามารถตัดการวินิจฉัยภาวะพร่องฮอร์โมนเพศได้เมื่อวัยรุ่นเริ่มเข้าสู่วัยแรกรุ่นเมื่ออายุ 16-18 ปี[ 6 ] [ 39 ]
เด็กชายอายุมากกว่า 14 ปีที่มีการเจริญเติบโตหยุดชะงักอย่างรุนแรงหรือประสบความทุกข์ทรมานอย่างรุนแรงเนื่องจากการขาดการเจริญเติบโตทางเพศ สามารถเริ่มการรักษาด้วยเทสโทสเตอโรนเพื่อเพิ่มความสูงได้[ 12 ]การรักษาด้วยเทสโทสเตอโรนยังสามารถใช้เพื่อกระตุ้นการพัฒนาทางเพศได้ แต่หากไม่ได้รับการบริหารจัดการอย่างระมัดระวัง อาจทำให้แผ่นกระดูกปิดก่อนกำหนดและหยุดการเจริญเติบโตโดยสิ้นเชิง[ 8 ] [ 9 ]ทางเลือกในการรักษาอีกอย่างหนึ่งคือการใช้สารยับยั้งอะโรมาเทสเพื่อยับยั้งการเปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจน เนื่องจากเอสโตรเจนเป็นสาเหตุของการหยุดการพัฒนาของแผ่นกระดูกและการเจริญเติบโต[ 12 ]อย่างไรก็ตาม เนื่องจากผลข้างเคียง การรักษาด้วยเทสโทสเตอโรนเพียงอย่างเดียวจึงมักถูกนำมาใช้[ 12 ]โดยรวมแล้ว ไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนการเจริญเติบโตหรือสารยับยั้งอะโรมาเทสสำหรับการเจริญเติบโตที่ล่าช้าตามธรรมชาติ[ 33 ] [ 44 ]
เด็กผู้หญิงสามารถเริ่มใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน ได้ โดยมีเป้าหมายเช่นเดียวกับเด็กผู้ชาย[ 12 ]
โดยรวมแล้ว การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความสูงของผู้ใหญ่ขั้นสุดท้ายระหว่างวัยรุ่นที่ได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนเพศและวัยรุ่นที่ได้รับการสังเกตโดยไม่ได้รับการรักษา[ 45 ]
ภาวะทุโภชนาการหรือโรคเรื้อรัง
หากความล่าช้าเกิดจากโรคทางระบบหรือภาวะทุพโภชนาการการรักษาจะมุ่งเน้นไปที่สภาวะเหล่านั้น ในผู้ป่วยโรคเซลิแอคการวินิจฉัยโรคตั้งแต่เนิ่นๆ และการเริ่มรับประทานอาหารปราศจากกลูเตนจะช่วยป้องกันภาวะแทรกซ้อนในระยะยาวและช่วยให้การเจริญเติบโตกลับสู่ภาวะปกติ[ 16 ] [ 19 ]การบำบัดด้วยฮอร์โมนไทรอยด์จะมีความจำเป็นในกรณีของภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ[ 9 ]
ภาวะการทำงานผิดปกติขั้นต้นของรังไข่หรืออัณฑะ (ภาวะพร่องฮอร์โมนโกนาโดโทรปิน)
ในขณะที่เด็กที่มีพัฒนาการล่าช้าตามธรรมชาติจะมีระดับฮอร์โมนเพศปกติหลังวัยเจริญพันธุ์ การขาดฮอร์โมนโกนาโดโทรปินหรือภาวะพร่องฮอร์โมนเพศอาจต้องได้รับการทดแทนฮอร์โมนเพศตลอดชีวิต[ 4 ]
ในเด็กหญิงที่มีภาวะรังไข่ล้มเหลวขั้นต้นควรเริ่มให้เอสโตรเจนเมื่อคาดว่าจะเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์[ 9 ]โดยปกติ จะเพิ่ม โปรเจสตินหลังจากมีการพัฒนาของเต้านมที่ยอมรับได้แล้ว ประมาณ 12 ถึง 24 เดือนหลังจากเริ่มให้เอสโตรเจน เนื่องจากหากเริ่มการรักษาด้วยโปรเจสตินเร็วเกินไปอาจส่งผลเสียต่อการเจริญเติบโตของเต้านมได้[ 9 ]หลังจากเต้านมเจริญเติบโตได้ที่ยอมรับได้แล้ว การให้เอสโตรเจนและโปรเจสตินแบบเป็นรอบจะช่วยให้ประจำเดือนมาเป็นปกติเมื่อเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์[ 8 ] [ 39 ]เป้าหมายคือการทำให้การเจริญเติบโตทางเพศสมบูรณ์ภายใน 2 ถึง 3 ปี[ 9 ]เมื่อการเจริญเติบโตทางเพศสมบูรณ์แล้ว ระยะทดลองโดยไม่ใช้ฮอร์โมนบำบัดสามารถกำหนดได้ว่าเด็กจะต้องได้รับการรักษาตลอดชีวิตหรือไม่[ 4 ]เด็กหญิงที่มีภาวะขาด GnRH แต่กำเนิดจำเป็นต้องได้รับฮอร์โมนเพศเสริมในปริมาณที่เพียงพอเพื่อรักษาระดับในร่างกายให้อยู่ในระดับที่คาดหวังในวัยเจริญพันธุ์ซึ่งจำเป็นต่อการกระตุ้นการตกไข่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีความกังวลเกี่ยวกับภาวะเจริญพันธุ์[ 9 ]
ผู้ชายที่มีภาวะอัณฑะล้มเหลวขั้นต้นจะต้องรับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนตลอด ชีวิต [ 42 ]
GnRH แบบพัลส์, LH หลายชนิดแบบรายสัปดาห์ หรือ hCG และ FSH สามารถใช้เพื่อกระตุ้นการเจริญพันธุ์ในวัยผู้ใหญ่สำหรับทั้งชายและหญิง[ 12 ] [ 39 ]
ความผิดปกติทางพันธุกรรมหรือที่เกิดขึ้นภายหลังของระบบฮอร์โมนในวัยเจริญพันธุ์ (ภาวะพร่องฮอร์โมนโกนาโดโทรปิน)
เด็กชายอายุมากกว่า 12 ปีที่มีภาวะhypogonadotropic hypogonadismมักได้รับการรักษาด้วยเทสโทสเตอโรนในระยะสั้น ในขณะที่เด็กชายที่มีภาวะอัณฑะล้มเหลวจะต้องรับเทสโทสเตอโรนตลอดชีวิต[ 12 ] [ 46 ] [ 47 ]การเลือกรูปแบบ (แบบทาหรือแบบฉีด) ขึ้นอยู่กับความต้องการของเด็กและครอบครัว รวมถึงความสามารถในการทนต่อผลข้างเคียง[ 46 ]แม้ว่าการบำบัดด้วยเทสโทสเตอโรนเพียงอย่างเดียวจะทำให้เริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ได้ แต่เพื่อเพิ่มศักยภาพในการเจริญพันธุ์ พวกเขาอาจต้องการ GnRH หรือ hCG แบบเป็นจังหวะร่วมกับ rFSH [ 12 ] [ 46 ] hCG สามารถใช้ได้เพียงอย่างเดียวในเด็กชายที่เริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์เองตามธรรมชาติจากภาวะ hypogonadotropic hypogonadismที่ไม่ถาวรและสามารถเพิ่ม rFSH ได้ในกรณีที่มีจำนวนอสุจิน้อยหลังจากได้รับการรักษา 6 ถึง 12 เดือน[ 12 ]
หากยังไม่เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์หลังจากได้รับการรักษาเป็นเวลา 1 ปีควรพิจารณาภาวะ hypogonadotropic hypogonadism แบบถาวร [ 12 ]
เด็กหญิงที่มีภาวะ hypogonadotropic hypogonadism จะเริ่มการรักษาด้วยฮอร์โมนเพศสเตียรอยด์ชนิดเดียวกับเด็กหญิงทั่วไป โดยมีความล่าช้าตามธรรมชาติ อย่างไรก็ตาม ปริมาณยาจะค่อยๆ เพิ่มขึ้นจนถึงระดับทดแทนผู้ใหญ่เต็มที่[ 12 ]ปริมาณเอสโตรเจนจะถูกปรับตามความสามารถของผู้หญิงในการมีเลือดออกหลังหยุดยาและรักษาระดับความหนาแน่นของกระดูกให้เหมาะสม[ 12 ]การกระตุ้นการเจริญพันธุ์จะต้องทำผ่าน GnRH แบบเป็นจังหวะด้วย[ 12 ]
คนอื่น
ฮอร์โมนการเจริญเติบโตเป็นอีกทางเลือกหนึ่งที่ได้รับการอธิบายไว้ อย่างไรก็ตาม ควรใช้เฉพาะในกรณีที่พิสูจน์ได้ว่าขาดฮอร์โมนการเจริญเติบโต[ 48 ] [ 49 ]เช่นภาวะเตี้ยโดยไม่ทราบสาเหตุ [ 12 ] เด็กที่มีภาวะพัฒนาการล่าช้าตามธรรมชาติไม่ได้รับประโยชน์จากการบำบัดด้วยฮอร์โมนการเจริญเติบโต[ 12 ]แม้ว่าระดับฮอร์โมนการเจริญเติบโตในซีรั่มจะต่ำในภาวะพัฒนาการล่าช้าตามธรรมชาติ แต่จะเพิ่มขึ้นหลังจากได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนเพศ และในกรณีเหล่านั้น ไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนการเจริญเติบโตเพื่อเร่งการเจริญเติบโต[ 9 ]
การได้รับ วิตามินเอในปริมาณต่ำกว่าปกติเป็นหนึ่งในปัจจัยที่ทำให้เกิดการเจริญเติบโตทางเพศที่ล่าช้า การเสริมวิตามินเอและธาตุเหล็กให้กับเด็กที่มีพัฒนาการทางเพศล่าช้าตามปกติแต่ได้รับวิตามินเอในปริมาณต่ำกว่าปกติมีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับการบำบัดด้วยฮอร์โมนในการกระตุ้นการเจริญเติบโตและเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์[ 50 ]
กำลังมีการพัฒนาการบำบัดเพิ่มเติมเพื่อกำหนดเป้าหมายไปยังตัวปรับการทำงานของแกน HPG ที่มีความละเอียดอ่อนมากขึ้น รวมถึงคิสเปปตินและนิวโรคินินบี[ 51 ] [ 52 ]
ในกรณีที่ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าอย่างรุนแรงอันเนื่องมาจากภาวะฮอร์โมนเพศต่ำการประเมินโดยนักจิตวิทยาหรือจิตแพทย์ รวมถึงการให้คำปรึกษาและสภาพแวดล้อมที่เอื้ออำนวย ถือเป็นการบำบัดเสริมที่สำคัญสำหรับเด็ก[ 4 ] [ 53 ]การเปลี่ยนผ่านจากการดูแลเด็กไปสู่การดูแลผู้ใหญ่ก็มีความสำคัญเช่นกัน เนื่องจากเด็กจำนวนมากหลงทางในระหว่างการเปลี่ยนผ่านการดูแล[ 33 ]
ลุค
การเจริญเติบโตและวัยแรกรุ่นล่าช้าตามรัฐธรรมนูญถือเป็นรูปแบบหนึ่งของการพัฒนาตามปกติที่ไม่มีผลกระทบต่อสุขภาพในระยะยาว อย่างไรก็ตาม อาจส่งผลกระทบทางจิตใจในระยะยาวได้[ 45 ] [ 54 ]เด็กชายวัยรุ่นที่มีวัยแรกรุ่นล่าช้าจะมีระดับความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้าสูงกว่าเพื่อนร่วมวัย[ 55 ]เด็กที่มีวัยแรกรุ่นล่าช้ายังแสดงให้เห็นถึงผลการเรียนที่ลดลงในช่วงวัยรุ่น แต่ยังไม่สามารถระบุการเปลี่ยนแปลงของผลสัมฤทธิ์ทางการเรียนในวัยผู้ใหญ่ได้[ 45 ]
มีหลักฐานที่ขัดแย้งกันว่าเด็กที่มีการเจริญเติบโตตามธรรมชาติและภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าจะเติบโตถึงความสูงสูงสุดตามศักยภาพหรือไม่[ 45 ]การสอนแบบดั้งเดิมคือเด็กเหล่านี้จะตามทันการเจริญเติบโตในช่วงวัยเจริญพันธุ์และจะเตี้ยลงก่อนที่ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าจะเริ่มต้นขึ้น[ 56 ]อย่างไรก็ตาม บางการศึกษาแสดงให้เห็นว่าเด็กเหล่านี้มีความสูงต่ำกว่าเป้าหมายประมาณ 4 ถึง 11 เซนติเมตร[ 45 ]ปัจจัยที่อาจส่งผลต่อความสูงสุดท้าย ได้แก่ ความเตี้ยทางพันธุกรรมและการพัฒนาการเจริญเติบโตก่อนวัยเจริญพันธุ์[ 45 ]
ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้าอาจส่งผลต่อมวลกระดูกและการพัฒนาของโรคกระดูกพรุนในภายหลังได้[ 57 ] ผู้ชายที่มีภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้ามักมี ความหนาแน่นของแร่ธาตุในกระดูกต่ำถึงปกติซึ่งไม่ได้รับผลกระทบจากการบำบัดด้วยแอนโดรเจน[ 45 ]ผู้หญิงมีแนวโน้มที่จะมีความหนาแน่นของแร่ธาตุในกระดูกต่ำกว่า และด้วยเหตุนี้จึงมีความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักเพิ่มขึ้นตั้งแต่ก่อนเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์เสียอีก[ 45 ]
นอกจากนี้ ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ล่าช้ายังมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของโรคหัวใจและหลอดเลือดและโรคเมตาบอลิซึมในผู้หญิงเท่านั้น แต่ยังดูเหมือนว่าจะช่วยป้องกันมะเร็งเต้านมและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้หญิง และมะเร็งอัณฑะในผู้ชายได้อีกด้วย[ 45 ]