Druggabilityเป็นคำที่ใช้ในการค้นพบยาเพื่ออธิบายเป้าหมายทางชีวภาพ (เช่นโปรตีน ) ที่ทราบหรือคาดการณ์ว่าจะจับกับยา ด้วยความสัมพันธ์สูง ที่สำคัญ การจับของยากับเป้าหมายจะต้องส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการทำงานที่ให้ประโยชน์ในการรักษาแก่ผู้ป่วย กล่าวอีกนัยหนึ่ง เป้าหมายจะต้องสามารถปรับเปลี่ยนโรคได้ แนวคิดของ druggability มักนำไปใช้กับความสามารถของเป้าหมายยาในการจับกับโมเลกุลขนาดเล็กซึ่งเป็นสารประกอบอินทรีย์ที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำ^{[ 1 ]}อย่างไรก็ตาม คำนี้ยังขยายไปครอบคลุมถึงผลิตภัณฑ์ทางการแพทย์ทางชีวภาพเช่นแอนติบอดีโมโนโคลนอลเพื่อ การรักษา

คำว่า “จีโนมที่สามารถใช้เป็นยาได้” เดิมทีถูกบัญญัติโดย Hopkins และคณะ เพื่ออธิบายโปรตีนที่มีลำดับทางพันธุกรรมคล้ายกับเป้าหมายยาที่รู้จักและสามารถจับกับโมเลกุลขนาดเล็กที่สอดคล้องกับ“กฎห้าประการ” ได้ ^{[ 2 ]}แนวคิดที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ “ความสามารถในการจับกับลิแกนด์” “ความสามารถในการจับ” และ “ความสามารถในการจัดการทางเคมี” ^{[ 3 ] [ 4 ]}

การค้นพบยาเกี่ยวข้องกับขั้นตอนต่างๆ ที่ดำเนินไปตั้งแต่สมมติฐานทางชีววิทยาไปจนถึงยาที่ได้รับการอนุมัติ โดยทั่วไปกระบวนการจะเริ่มต้นด้วยการระบุเป้าหมาย เป้าหมายที่เป็นไปได้อาจถูกเลือกโดยพิจารณาจากเกณฑ์การทดลองต่างๆ รวมถึงความเชื่อมโยงกับโรค (เช่น การกลายพันธุ์ในโปรตีนเป็นที่ทราบกันว่าทำให้เกิดโรค) เหตุผลเชิงกลไก (เช่น โปรตีนเป็นส่วนหนึ่งของเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับโรค) หรือหลักฐานจากการคัดกรองทางพันธุกรรมใน สิ่งมี ชีวิตต้นแบบ^{[ 5 ]}อย่างไรก็ตาม ความเกี่ยวข้องกับโรคเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอสำหรับโปรตีนที่จะใช้เป็นเป้าหมายของยา เป้าหมายนั้นจะต้องสามารถใช้เป็นยาได้ด้วย

หากมีการระบุยาสำหรับเป้าหมายแล้ว เป้าหมายนั้นก็ถือว่าสามารถใช้ยาได้ หากยังไม่มีตัวยาใดจับกับเป้าหมายได้ การใช้ยาได้นั้นจะถูกบ่งชี้หรือคาดการณ์โดยใช้วิธีการต่างๆ ที่อาศัยความสัมพันธ์เชิงวิวัฒนาการ คุณสมบัติโครงสร้างสามมิติ หรือตัวบ่งชี้อื่นๆ^{[ 6 ]}

โปรตีนจะถูกทำนายว่า "สามารถเป็นยาได้" หากเป็นสมาชิกของตระกูลโปรตีน^{[ 7 ]}ซึ่งสมาชิกอื่นๆ ในตระกูลนั้นเป็นที่ทราบกันว่าเป็นเป้าหมายของยา (กล่าวคือ "ความผิด" โดยการเชื่อมโยง) แม้ว่านี่จะเป็นการประมาณค่าความสามารถในการเป็นยาที่มีประโยชน์ แต่คำจำกัดความนี้มีข้อจำกัดด้วยเหตุผลหลักสองประการ: (1) เน้นเฉพาะโปรตีนที่ประสบความสำเร็จในอดีต โดยไม่สนใจความเป็นไปได้ของตระกูลโปรตีนที่สามารถเป็นยาได้อย่างสมบูรณ์ แต่ยังไม่ได้รับการพัฒนายา และ (2) สมมติว่าสมาชิกในตระกูลโปรตีนทั้งหมดสามารถเป็นยาได้เท่าเทียมกัน

สิ่งนี้ขึ้นอยู่กับความพร้อมของโครงสร้าง 3 มิติที่กำหนดโดยการทดลองหรือแบบจำลองโฮโมโลยีคุณภาพสูง มีวิธีการประเมินความสามารถในการเป็นยาหลายวิธี แต่ทุกวิธีล้วนประกอบด้วยองค์ประกอบหลัก 3 ประการ: ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

1. การระบุโพรงหรือช่องว่างบนโครงสร้าง
2. การคำนวณคุณสมบัติทางกายภาพเคมีและทางเรขาคณิตของช่องว่าง
3. การประเมินว่าคุณสมบัติเหล่านี้เหมาะสมกับชุดข้อมูลฝึกฝนของเป้าหมายที่สามารถใช้เป็นยาได้หรือไม่ โดยทั่วไปจะใช้อัลกอริธึมการเรียนรู้ของเครื่อง

งานในช่วงแรกเกี่ยวกับการนำเสนอพารามิเตอร์บางอย่างของความสามารถในการออกฤทธิ์ของยาโดยอิงตามโครงสร้างมาจาก Abagyan และเพื่อนร่วมงาน^{[ 12 ]}และต่อมาโดย Fesik และเพื่อนร่วมงาน^{[ 13 ]}โดยกลุ่มหลังประเมินความสัมพันธ์ของพารามิเตอร์ทางกายภาพและเคมีบางอย่างกับผลลัพธ์จากการคัดกรองชิ้นส่วนโดยใช้ NMR ตั้งแต่นั้นมาก็มีการตีพิมพ์รายงานวิธีการที่เกี่ยวข้องจำนวนมาก^{[ 8 ] [ 14 ] [ 15 ]}

มีเครื่องมือและฐานข้อมูลเชิงพาณิชย์หลายแห่งสำหรับการประเมินความสามารถในการเป็นยาโดยอิงตามโครงสร้าง ฐานข้อมูลที่เปิดเผยต่อสาธารณะของการประเมินความสามารถในการเป็นยาที่คำนวณไว้ล่วงหน้าสำหรับโดเมนโครงสร้างทั้งหมดภายในProtein Data Bank (PDB) มีให้บริการผ่านทางพอร์ทัล DrugEBIlity ของChEMBL ^{[ 16 ]}

โดยทั่วไปแล้ว ความสามารถในการเป็นยาโดยอาศัยโครงสร้างจะถูกนำมาใช้เพื่อระบุช่องการจับที่เหมาะสมสำหรับโมเลกุลขนาดเล็ก อย่างไรก็ตาม บางการศึกษาได้ประเมินโครงสร้าง 3 มิติเพื่อตรวจสอบความพร้อมของร่องที่เหมาะสมสำหรับการจับกับสารเลียนแบบเกลียว^{[ 17 ]}นี่เป็นแนวทางที่ได้รับความนิยมมากขึ้นเรื่อยๆ ในการจัดการกับความสามารถในการเป็นยาของ ปฏิกิริยา ระหว่างโปรตีนกับโปรตีน^{[ 18 ]}

นอกจากการใช้โครงสร้าง 3 มิติและลำดับความสำคัญของตระกูลแล้ว ยังสามารถประเมินความสามารถในการเป็นยาได้โดยใช้คุณสมบัติอื่นๆ ของโปรตีน เช่น คุณลักษณะที่ได้มาจากลำดับกรดอะมิโน (ความสามารถในการเป็นยาตามคุณลักษณะ) ^{[ 6 ]}ซึ่งสามารถนำไปใช้ในการประเมินความสามารถในการเป็นยาตามโมเลกุลขนาดเล็กหรือความสามารถในการเป็นยาตามชีวบำบัด หรือคุณสมบัติของลิแกนด์หรือสารประกอบที่ทราบว่าจับกับโปรตีน (ความสามารถในการเป็นยาตามลิแกนด์) ^{[ 19 ] [ 20 ]}

วิธีการทั้งหมดสำหรับการประเมินความสามารถในการเป็นยาขึ้นอยู่กับชุดข้อมูลฝึกฝนที่ใช้ในการพัฒนาเป็นอย่างมาก นี่เป็นการเน้นย้ำถึงข้อควรระวังที่สำคัญในวิธีการทั้งหมดที่กล่าวถึงข้างต้น นั่นคือ วิธีการเหล่านั้นได้เรียนรู้จากความสำเร็จที่ผ่านมา โดยทั่วไปแล้ว ชุดข้อมูลฝึกฝนจะเป็นฐานข้อมูลเป้าหมายยาที่คัดสรรแล้ว^{[ 21 ] [ 22 ]}ฐานข้อมูลเป้าหมายที่คัดกรองแล้ว ( ChEMBL , BindingDB , PubChemเป็นต้น) หรือชุดโครงสร้าง 3 มิติที่รวบรวมด้วยตนเองซึ่งนักพัฒนาทราบว่าสามารถใช้เป็นยาได้ เมื่อชุดข้อมูลฝึกฝนดีขึ้นและขยายตัว ขอบเขตของความสามารถในการเป็นยาก็อาจขยายออกไปได้เช่นกัน

ประมาณ 3% ของโปรตีนในมนุษย์เป็นที่ทราบกันว่าเป็นเป้าหมายของยาในแง่ของ "กลไกการออกฤทธิ์ " กล่าวคือ โปรตีนที่ยาที่ได้รับการอนุมัติออกฤทธิ์ผ่านทางนั้น^{[ 23 ]}อีก 7% ของโปรตีนในมนุษย์มีปฏิสัมพันธ์กับสารเคมีโมเลกุลขนาดเล็ก^{[ 23 ]}จากข้อมูลของ DrugCentral พบว่ามีโปรตีนในมนุษย์ 1795 ชนิดที่มีคำอธิบายประกอบว่ามีปฏิสัมพันธ์กับยาที่ได้รับการอนุมัติ 2455 ชนิด^{[ 24 ]}

นอกจากนี้ ยังมีการประมาณว่าโปรตีนของมนุษย์เพียง 10-15% เท่านั้นที่สามารถปรับเปลี่ยนโรคได้ ในขณะที่โปรตีนที่สามารถใช้เป็นยาได้มีเพียง 10-15% เท่านั้น (ไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างทั้งสอง) ซึ่งหมายความว่าโปรตีนที่ปรับเปลี่ยนโรคได้เพียง 1 ถึง 2.25% เท่านั้นที่มีแนวโน้มที่จะสามารถใช้เป็นยาได้ ดังนั้นจึงดูเหมือนว่าจำนวนเป้าหมายยาใหม่ที่ยังไม่ถูกค้นพบนั้นมีจำกัดมาก^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

โปรตีนจำนวนมากอาจสามารถใช้เป็นเป้าหมายของยาได้ หาก สามารถขัดขวาง ปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีนด้วยโมเลกุลขนาดเล็ก อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยาส่วนใหญ่เหล่านี้เกิดขึ้นระหว่างพื้นผิวที่ค่อนข้างเรียบของโปรตีนคู่ที่ทำปฏิกิริยากัน และเป็นเรื่องยากมากที่โมเลกุลขนาดเล็กจะจับกับพื้นผิวเหล่านี้ด้วยความสัมพันธ์สูง^{[ 28 ] [ 29 ]}ดังนั้นโดยทั่วไปแล้วจึงคิดว่าบริเวณการจับประเภทนี้บนโปรตีนไม่สามารถใช้เป็นเป้าหมายของยาได้ แต่ก็มีความคืบหน้าบ้างแล้ว (ภายในปี 2009) ในการกำหนดเป้าหมายบริเวณเหล่านี้^{[ 30 ] [ 31 ]}

เทคนิคเคมี โปรตีโอมิกส์ได้ขยายขอบเขตของสิ่งที่ถือว่าเป็นเป้าหมายที่สามารถใช้ยาได้เมื่อไม่นานมานี้ โดยการระบุตำแหน่งที่สามารถปรับเปลี่ยนโคเวเลนต์ได้ทั่วทั้ง โปร ตีโอม^{[ 32 ]}

• ความคล้ายยาเสพติด
• กฎห้าข้อของลิปินสกี้

• ความสามารถในการเสพยา

• "ความสามารถในการใช้ยา" . ChEMBL.
• "ฐานข้อมูลปฏิสัมพันธ์ระหว่างยาและยีน (DGIdb)"คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยวอชิงตัน
• "ฐานข้อมูลเป้าหมาย TDR"เครือข่ายเป้าหมายยา TDR