อ่าน 12 นาที
เออร์บีบี3
1M6B , 2L9U , 3KEX , 3LMG , 3P11 , 4LEO , 4OTW , 4P59 , 4RIW , 4RIX , 4RIY , 5CUS
เออร์บีบี3
| เออร์บีบี3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | ERBB3 , ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3, ตัวรับไทโรซีนไคเนส 3 erb-b2, FERLK, VSCN1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 190151 ; เอ็มจีไอ : 95411 ; โฮโมโลยีน : 20457 ; GeneCards : ERBB3 ; OMA : ERBB3 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ตัวรับไทโรซีนโปรตีนไคเนส erbB-3หรือที่รู้จักกันในชื่อHER3 ( human epidermal growth factor receptor 3 ) เป็นโปรตีน ที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งในมนุษย์ นั้น ถูกเข้ารหัสโดยยีนERBB3
ErbB3 เป็นสมาชิกของกลุ่มตัวรับไทโรซีนไคเนสในตระกูลตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGFR/ERBB) ErbB3 ที่บกพร่องในการทำงานของไคเนสเป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถสร้างเฮเทอโรไดเมอร์ที่ทำงานได้กับสมาชิกอื่นๆ ในตระกูล ErbB โดยเฉพาะอย่างยิ่งErbB2ที่บกพร่องในการจับกับลิแกนด์
ยีนและการแสดงออก
ยีน ERBB3ของมนุษย์ตั้งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซม 12 (12q13) ยีนนี้ถูกเข้ารหัสด้วยเบสคู่ 23,651 คู่และแปลเป็นกรดอะมิโน 1342 ตัว[ 5 ]
ในระหว่างการพัฒนาของมนุษย์ERBB3จะถูกแสดงออกในผิวหนัง กระดูก กล้ามเนื้อ ระบบประสาท หัวใจ ปอด และเยื่อบุลำไส้[ 6 ] ERBB3จะถูกแสดงออกในระบบทางเดินอาหาร ระบบสืบพันธุ์ ผิวหนัง ระบบประสาท ระบบทางเดินปัสสาวะ และระบบต่อมไร้ท่อของมนุษย์ผู้ใหญ่ปกติ[ 7 ]
โครงสร้าง
ErbB3 เช่นเดียวกับสมาชิกอื่นๆ ในตระกูล ErbB receptor tyrosine kinase ประกอบด้วยโดเมนภายนอกเซลล์ โดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ และโดเมนภายในเซลล์ โดเมนภายนอกเซลล์ประกอบด้วยซับโดเมนสี่ซับโดเมน (I-IV) ซับโดเมน I และ III อุดมไปด้วยลิวซีนและเกี่ยวข้องกับการจับกับลิแกนด์เป็นหลัก ซับโดเมน II และ IV อุดมไปด้วยซิสเทอีนและน่าจะมีส่วนช่วยในการสร้างโครงสร้างและความเสถียรของโปรตีนผ่านการสร้างพันธะไดซัลไฟด์ ซับโดเมน II ยังมีลูปการสร้างไดเมอร์ที่จำเป็นสำหรับการสร้างไดเมอร์[ 8 ]โดเมนไซโตพลาสมิกประกอบด้วยส่วนที่อยู่ติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ โดเมนไคเนส และโดเมนปลาย C [ 9 ]
ตัวรับที่ไม่มีลิแกนด์จะอยู่ในโครงสร้างที่ยับยั้งการเกิดไดเมอร์ การจับของนิวเรกูลินกับซับโดเมนการจับลิแกนด์ (I และ III) ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างใน ErbB3 ซึ่งทำให้ลูปไดเมอร์ในซับโดเมน II ยื่นออกมา กระตุ้นโปรตีนให้เกิดไดเมอร์[ 9 ]
การทำงาน
มีการแสดงให้เห็นว่า ErbB3 จับกับลิแกนด์heregulin [ 10 ]และNRG-2 [ 11 ] การจับลิแกนด์ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ช่วยให้เกิดการไดเมอไรเซชัน การฟอสโฟรีเลชัน และการกระตุ้นการส่งสัญญาณ ErbB3 สามารถสร้างเฮเทอโรไดเมอร์กับสมาชิกในตระกูล ErbB อีก 3 ตัวได้ โฮโมไดเมอร์ของ ErbB3 ตามทฤษฎีจะไม่สามารถทำงานได้เนื่องจากโปรตีนที่บกพร่องของไคเนสต้องการการถ่ายโอนฟอสโฟรีเลชันโดยคู่พันธะเพื่อให้ทำงานได้[ 9 ]
แตกต่างจากสมาชิกตระกูล ErbB receptor tyrosine kinase อื่นๆ ที่ถูกกระตุ้นผ่านการฟอสโฟรีเลชันตัวเองเมื่อมีการจับกับลิแกนด์ พบว่า ErbB3 มีการทำงานของไคเนสบกพร่อง โดยมีกิจกรรมการฟอสโฟรีเลชันตัวเองเพียง 1/1000 ของ EGFR และไม่มีความสามารถในการฟอสโฟรีเลตโปรตีนอื่นๆ[ 12 ]ดังนั้น ErbB3 จึงต้องทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้น แบบอัลโลสเตอริก
ปฏิสัมพันธ์กับ ErbB2
ไดเมอร์ ErbB2-ErbB3 ถือเป็นไดเมอร์ ErbB ที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด ส่วนหนึ่งเป็นเพราะ ErbB2 เป็นคู่หูการสร้างไดเมอร์ที่ต้องการของสมาชิกในตระกูล ErbB ทั้งหมด และ ErbB3 เป็นคู่หูที่ต้องการของ ErbB2 [ 13 ]โครงสร้างเฮเทอโรไดเมอร์นี้ช่วยให้คอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณสามารถกระตุ้นเส้นทางต่างๆ ได้หลายเส้นทาง รวมถึง MAPK, PI3K/Akt และ PLCγ [ 14 ]นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าเฮเทอโรไดเมอร์ ErbB2-ErbB3 สามารถจับและถูกกระตุ้นโดยลิแกนด์ที่คล้าย EGF ได้[ 15 ] [ 16 ]
การกระตุ้นวิถี PI3K/Akt
โดเมนภายในเซลล์ของ ErbB3 มีไซต์การรับรู้ 6 ไซต์สำหรับโดเมน SH2 ของซับยูนิต p85 ของPI3K [ 17 ] การจับของ ErbB3 ทำให้เกิดการกระตุ้นแบบอัลโลสเตอริกของp110αซึ่งเป็นซับยูนิตไคเนสไขมันของ PI3K [ 14 ]ซึ่งเป็นฟังก์ชันที่ไม่พบในEGFRหรือ ErbB2
บทบาทในโรคมะเร็ง
แม้ว่าจะไม่พบหลักฐานว่าการแสดงออกมากเกินไป การกระตุ้นอย่างต่อเนื่อง หรือการกลายพันธุ์ของ ErbB3 เพียงอย่างเดียวก่อให้เกิดมะเร็ง[ 18 ] แต่โปรตีนนี้ในฐานะคู่หูเฮเทอโรไดเมอไรเซชัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับ ErbB2 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโต การแพร่กระจาย ความต้านทานต่อเคมีบำบัด และการส่งเสริมการรุกรานและการแพร่กระจาย[ 19 ] [ 20 ]
ErbB3 เกี่ยวข้องกับภาวะดื้อต่อการรักษาแบบจำเพาะในมะเร็งหลายชนิด รวมถึงการดื้อต่อ:
- สารยับยั้ง HER2 ในมะเร็งเต้านม HER2+ [ 21 ]
- การบำบัดด้วยยาต้านเอสโตรเจนใน มะเร็งเต้านมER + [ 22 ] [ 23 ]
- สารยับยั้ง EGFR ในมะเร็งปอดและมะเร็งศีรษะและลำคอ[ 24 ] [ 25 ]
- ฮอร์โมนในมะเร็งต่อมลูกหมาก[ 26 ]
- สารยับยั้ง IGF1R ในมะเร็งตับ[ 27 ]
- สารยับยั้งBRAFในมะเร็งผิวหนัง[ 28 ]
การแสดงออกมากเกินไปของ ErbB2 อาจส่งเสริมการก่อตัวของเฮเทอโรไดเมอร์ที่ใช้งานได้กับ ErbB3 และสมาชิกตระกูล ErbB อื่นๆ โดยไม่จำเป็นต้องมีการจับกับลิแกนด์ ส่งผลให้มีกิจกรรมการส่งสัญญาณที่อ่อนแอแต่คงที่[ 14 ]
บทบาทในการพัฒนาตามปกติ
ERBB3แสดงออกในเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของเยื่อบุหัวใจ ซึ่งต่อมาจะพัฒนาเป็นลิ้นหัวใจ ตัวอ่อนหนูที่ขาด ErbB3 แสดงให้เห็นลิ้นหัวใจเอทริโอเวนทริคูลาร์ที่พัฒนาไม่เต็มที่อย่างรุนแรง ส่งผลให้เสียชีวิตในวันที่ 13.5 ของการพัฒนาตัวอ่อน แม้ว่าหน้าที่ของ ErbB3 นี้จะขึ้นอยู่กับนิวเรกูลิน แต่ดูเหมือนว่าจะไม่จำเป็นต้องใช้ ErbB2 ซึ่งไม่ได้แสดงออกในเนื้อเยื่อ[ 29 ]
นอกจากนี้ ErbB3 ยังดูเหมือนจะจำเป็นสำหรับการแยกตัวของเซลล์ประสาทและการพัฒนาของระบบประสาทซิมพาเทติก[ 30 ]และอนุพันธ์ของเซลล์ประสาท เช่นเซลล์ชวานน์[ 31 ]
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- Corfas G, Roy K, Buxbaum JD (มิถุนายน 2547). "การส่งสัญญาณ Neuregulin 1-erbB และพื้นฐานระดับโมเลกุล/เซลล์ของโรคจิตเภท" Nature Neuroscience . 7 (6): 575– 580. doi : 10.1038/nn1258 . PMID 15162166 . S2CID 10692780 .
- Plowman GD, Whitney GS, Neubauer MG, Green JM, McDonald VL, Todaro GJ และคณะ (กรกฎาคม 1990). "การโคลนโมเลกุลและการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังเพิ่มเติม" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 87 (13): 4905– 4909. Bibcode : 1990PNAS...87.4905P . doi : 10.1073 / pnas.87.13.4905 . PMC 54229. PMID 2164210 .
- Kraus MH, Issing W, Miki T, Popescu NC, Aaronson SA (ธันวาคม 1989). "การแยกและลักษณะเฉพาะของ ERBB3 สมาชิกตัวที่สามของตระกูลตัวรับ ERBB/epidermal growth factor: หลักฐานการแสดงออกเกินในกลุ่มย่อยของเนื้องอกเต้านมมนุษย์" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 86 (23): 9193– 9197. Bibcode : 1989PNAS...86.9193K . doi : 10.1073/pnas.86.23.9193 . PMC 298460 . PMID 2687875 .
- Alimandi M, Romano A, Curia MC, Muraro R, Fedi P, Aaronson SA และคณะ (พฤษภาคม 1995). "การส่งสัญญาณร่วมกันของ ErbB3 และ ErbB2 ในการเปลี่ยนแปลงเนื้องอกและมะเร็งเต้านมในมนุษย์" Oncogene . 10 (9): 1813– 1821. PMID 7538656 .
- วัลลาช ซี, ไวส์ ฟู่, นีเดอร์เฟลล์เนอร์ จี, ฆัลลาล บี, อิสซิง ดับเบิลยู, อุลล์ริช เอ (กันยายน 1995) "กฎระเบียบที่ขึ้นกับเฮเรกูลินของการส่งสัญญาณ HER2/neu โดยการเกิดเฮเทอโรไดเมอไรเซชันด้วย HER3 " วารสารEMBO 14 (17): 4267– 4275. ดอย : 10.1002/ j.1460-2075.1995.tb00101.x PMC 394510 . PMID 7556068 .
- Horan T, Wen J, Arakawa T, Liu N, Brankow D, Hu S และคณะ (ตุลาคม 1995). "การจับกันของปัจจัยการแยกความแตกต่างของ Neu กับโดเมนภายนอกเซลล์ของ Her2 และ Her3"วารสารเคมีชีวภาพ 270 ( 41): 24604– 24608. doi : 10.1074/jbc.270.41.24604 . PMID 7592681 . S2CID 23576318 .
- Shintani S, Funayama T, Yoshihama Y, Alcalde RE, Matsumura T (สิงหาคม 1995). "ความสำคัญในการพยากรณ์โรคของการแสดงออกเกินของ ERBB3 ในมะเร็งเซลล์สความัสในช่องปาก" Cancer Letters . 95 ( 1– 2): 79– 83. doi : 10.1016/0304-3835(95)03866-U . PMID 7656248 .
- Katoh M, Yazaki Y, Sugimura T, Terada M (พฤษภาคม 1993). "ยีน c-erbB3 เข้ารหัสไทโรซีนไคเนสตัวรับที่หลั่งออกมาและที่เยื่อหุ้มเซลล์" Biochemical and Biophysical Research Communications . 192 (3): 1189– 1197. Bibcode : 1993BBRC..192.1189K . doi : 10.1006/bbrc.1993.1542 . PMID 7685162 .
- Culouscou JM, Plowman GD, Carlton GW, Green JM, Shoyab M (กันยายน 1993). "การจำแนกลักษณะของปัจจัยการแยกเซลล์มะเร็งเต้านมที่กระตุ้นตัวรับ HER4/p180erbB4 โดยเฉพาะ"วารสารเคมีชีวภาพ268 (25): 18407– 18410. doi : 10.1016 /S0021-9258(17)46636-1 . PMID 7689552 .
- Zelada-Hedman M, Werer G, Collins P, Bäckdahl M, Perez I, Franco S และคณะ (1995). "การแสดงออกของ EGFR ในระดับสูงในเนื้องอกไฟบรอยด์เมื่อเทียบกับมะเร็งเต้านม" Anticancer Research . 14 (5A): 1679– 1688. PMID 7847801 .
- Shintani S, Funayama T, Yoshihama Y, Alcalde RE, Ootsuki K, Terakado N และคณะ (1996). "การแสดงออกของผลิตภัณฑ์ยีนตระกูล c-erbB ในมะเร็งต่อมน้ำลายชนิดอะดีนอยด์ซิสติก: การศึกษาทางอิมมูโนฮิสโตเคมี" Anticancer Research . 15 (6B): 2623– 2626. PMID 8669836 .
- Chang H, Riese DJ, Gilbert W, Stern DF, McMahan UJ (พฤษภาคม 1997). "ลิแกนด์สำหรับตัวรับตระกูล ErbB ที่เข้ารหัสโดยยีนคล้ายนิวเรกูลิน" Nature . 387 (6632): 509– 512. Bibcode : 1997Natur.387R.509C . doi : 10.1038/387509a0 . PMID 9168114 . S2CID 4359654 .
- Fiddes RJ, Campbell DH, Janes PW, Sivertsen SP, Sasaki H, Wallasch C และคณะ (มีนาคม 1998) "การวิเคราะห์การคัดเลือก Grb7 โดยตัวรับ erbB ที่กระตุ้นด้วยเฮเรกูลินเผยให้เห็นการเลือกเป้าหมายใหม่สำหรับ erbB3" วารสารชีวเคมี 273 ( 13 ) : 7717– 7724. doi : 10.1074/jbc.273.13.7717 . PMID 9516479 . S2CID 22017882 .
- Jones JT, Ballinger MD, Pisacane PI, Lofgren JA, Fitzpatrick VD, Fairbrother WJ และคณะ (พฤษภาคม 1998). "ปฏิสัมพันธ์การจับกันของโดเมน heregulinbeta egf กับตัวรับ ErbB3 และ ErbB4 ที่ประเมินโดยการกลายพันธุ์แบบสแกนอะลานีน" วารสารชีวเคมี 273 ( 19 ) : 11667– 11674. doi : 10.1074/jbc.273.19.11667 . PMID 9565587 . S2CID 42404398 .
- Lee H, Maihle NJ (มิถุนายน 1998). "การแยกและลักษณะเฉพาะของทรานสคริปต์ c-erbB3 ทางเลือกสี่แบบที่แสดงออกในสายเซลล์มะเร็งรังไข่และเนื้อเยื่อมนุษย์ปกติ" Oncogene . 16 ( 25): 3243– 3252. doi : 10.1038/sj.onc.1201866 . PMID 9681822 . S2CID 9785761 .
- Vijapurkar U, Cheng K, Koland JG (สิงหาคม 1998). "การกลายพันธุ์ของสารตกค้างไทโรซีนในตำแหน่งการจับ Shc ใน ErbB3/HER3 ขัดขวางการกระตุ้นโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วยไมโทเจนที่ขึ้นอยู่กับเฮเรกูลิน"วารสารชีวเคมี273 ( 33): 20996– 21002. doi : 10.1074/jbc.273.33.20996 . PMID 9694850 . S2CID 9469356 .
- Yoo JY, Hamburger AW (มีนาคม 1999). "ปฏิสัมพันธ์ของโปรตีน p23/p198 กับ ErbB-3" Gene . 229 ( 1– 2): 215– 221. doi : 10.1016/S0378-1119(98)00604-0 . PMID 10095121 .
- Lin J, Adam RM, Santiestevan E, Freeman MR (มิถุนายน 1999). "เส้นทางฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 3'-ไคเนสเป็นเส้นทางการอยู่รอดของเซลล์ที่ถูกกระตุ้นโดยปัจจัยการเจริญเติบโตที่เด่นชัดในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากมนุษย์ LNCaP" Cancer Research . 59 (12): 2891– 2897. PMID 10383151 .
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ เออร์บีบี3
1M6B , 2L9U , 3KEX , 3LMG , 3P11 , 4LEO , 4OTW , 4P59 , 4RIW , 4RIX , 4RIY , 5CUS
ยีนและการแสดงออก
ยีน ERBB3 ของมนุษย์ตั้งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซม 12 (12q13) ยีนนี้ถูกเข้ารหัสด้วยเบสคู่ 23,651 คู่และแปลเป็นกรดอะมิโน 1342 ตัว [ 5 ]
โครงสร้าง
ErbB3 เช่นเดียวกับสมาชิกอื่นๆ ในตระกูล ErbB receptor tyrosine kinase ประกอบด้วยโดเมนภายนอกเซลล์ โดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ และโดเมนภายในเซลล์ โดเมนภายนอกเซลล์ประกอบด้วยซับโดเมนสี่ซับโดเมน (I-IV) ซับโดเมน I และ III...
การทำงาน
มีการแสดงให้เห็นว่า ErbB3 จับกับลิแกนด์ heregulin [ 10 ] และ NRG-2 [ 11 ] การ จับลิแกนด์ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ช่วยให้เกิดการไดเมอไรเซชัน การฟอสโฟรีเลชัน และการกระตุ้นการส่งสัญญาณ ErbB3 สามารถสร้างเฮเทอโรไดเมอร์กับสมาชิกในตระกูล ErbB อีก 3 ตัวได้...