ฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล-4,5-บิสฟอสเฟต 3-ไคเนส
สารยับยั้ง PIK-93 (สีเหลือง) จับกับซับยูนิตแกมมา PI3K 110 [ 1 ]
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	พีไอ3เค
พีแฟม	PF00454
อินเตอร์โปร	IPR000403
ปราดเปรื่อง	SM00146
โปรไซต์	PDOC00710
สโคป2	3 กรัม / SCOPe / SUPFAM
ซูเปอร์แฟมิลี OPM	265
โปรตีน OPM	3 มล.9
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR000403 PF00454 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR000403 PF00454

ฟอสโฟอิโนซิไทด์ 3-ไคเนส ( PI3K ) หรือที่เรียกว่าฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 3-ไคเนสเป็นกลุ่มเอนไซม์ที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับหน้าที่ต่างๆ ของเซลล์ เช่น การเจริญเติบโต การเพิ่มจำนวน การเปลี่ยนแปลงรูปร่าง การเคลื่อนที่ การอยู่รอด และการขนส่งภายในเซลล์ ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคมะเร็ง

PI3K เป็นกลุ่มของ เอนไซม์ ตัวส่งสัญญาณ ภายในเซลล์ที่เกี่ยวข้อง ซึ่งสามารถฟอสโฟรีเลต หมู่ ไฮดรอกซิล ตำแหน่งที่ 3 ของ วงแหวน อิโนซิทอลของฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล (PtdIns) ได้ ^{[ 2 ]}เส้นทางนี้ร่วมกับ ยีน ก่อมะเร็งPIK3CAและยีนยับยั้งเนื้องอกPTENมีส่วนเกี่ยวข้องกับความไวของเนื้องอกมะเร็งต่ออินซูลินและIGF1รวมถึงการจำกัดแคลอรี่^{[ 3 ] [ 4 ]}

การค้นพบ PI3K โดยLewis Cantleyและเพื่อนร่วมงานเริ่มต้นจากการที่พวกเขาระบุฟอสโฟอิโนซิไทด์ไคเนสที่ไม่เคยรู้จักมาก่อนซึ่งเกี่ยวข้องกับ โปรตีน โพลีโอมามิดเดิล T ^{[ 5 ]}พวกเขาสังเกตเห็นความจำเพาะของสารตั้งต้นและคุณสมบัติทางโครมาโทกราฟีที่เป็นเอกลักษณ์ของผลิตภัณฑ์ของลิพิดไคเนส ซึ่งนำไปสู่การค้นพบว่าฟอสโฟอิโนซิไทด์ไคเนสนี้มีความสามารถที่ไม่เคยมีมาก่อนในการฟอสโฟริเลตฟอสโฟอิโนซิไทด์ที่ตำแหน่ง 3' ของวงแหวนอิโนซิทอล^{[ 6 ]}ต่อมา Cantley และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าในร่างกาย เอนไซม์นี้ชอบ PtdIns(4,5)P2 เป็นสารตั้งต้น โดยผลิตฟอสโฟอิโนซิไทด์ชนิดใหม่PtdIns(3,4,5)P3 ^{[ 7 ]}ซึ่งเคยระบุไว้ในนิวโทรฟิลมาก่อน^{[ 8 ]}

ตระกูล PI3K แบ่งออกเป็นสี่คลาสที่แตกต่างกัน ได้แก่คลาส IคลาสIIคลาสIIIและคลาส IV การแบ่งประเภทนี้ขึ้นอยู่กับโครงสร้างหลัก การควบคุม และความจำเพาะของสารตั้งต้นไขมันในหลอดทดลอง^{[ 9 ]}

PI3K คลาส I เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล (4,5)- บิสฟอสเฟต (PI(4,5)P ₂ ) เป็นฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล (3,4,5) -ไตร ฟอสเฟต ( PI(3,4,5)P ₃ ) ในร่างกาย ในขณะที่ในหลอดทดลอง พบว่าพวกมันสามารถเปลี่ยนฟอสฟา ติดิลอิโนซิทอล (PI) เป็นฟอส ฟาติดิลอิโนซิทอล 3-ฟอสเฟต (PI3P) และฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล 4-ฟอสเฟต (PI4P) เป็นฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล (3,4)-บิสฟอสเฟต (PI(3,4)P ₂ ) ได้เช่นกัน แต่ปฏิกิริยาเหล่านี้ไม่เป็นที่นิยมอย่างมากในร่างกาย^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} PI3K ถูกกระตุ้นโดยตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน Gและตัวรับไทโรซีนไคเนส^{[ 9 ]}

PI3K คลาส I เป็น โมเลกุล เฮเทอโรไดเมอร์ที่ประกอบด้วยซับยูนิตควบคุมและซับยูนิตเร่งปฏิกิริยา โดยแบ่งออกเป็นกลุ่มย่อย IA และ IB ตามความคล้ายคลึงของลำดับPI3K คลาส IAประกอบด้วยเฮเทอโรไดเมอร์ระหว่างซับยูนิตเร่งปฏิกิริยา p110 และซับยูนิตควบคุมที่สั้นกว่า (มักจะเป็น p85) ^{[ 14 ]}มีซับยูนิตควบคุมห้าแบบ ได้แก่สไปลซ์แวริแอนต์สามแบบคือ p85α, p55α และ p50α , p85βและp55γนอกจากนี้ยังมีซับยูนิตเร่งปฏิกิริยา p110 สามแบบคือ p110α, β หรือ δ ซับยูนิตควบคุมสามแบบแรกล้วนเป็นสไปลซ์แวริแอนต์ของยีนเดียวกัน ( Pik3r1 ) ส่วนอีกสองแบบแสดงออกโดยยีนอื่น (Pik3r2 และ Pik3r3, p85β และ p55γ ตามลำดับ) หน่วยย่อยควบคุมที่มีการแสดงออกมากที่สุดคือ p85α ส่วนหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยาทั้งสามนั้นถูกแสดงออกโดยยีนที่แยกกัน ( Pik3ca , Pik3cbและPik3cdสำหรับp110α , p110βและp110δตามลำดับ) ไอโซฟอร์ม p110 สองแบบแรก (α และ β) ถูกแสดงออกในเซลล์ทุกเซลล์ แต่ p110δ ถูกแสดงออกเป็นหลักในเม็ดเลือดขาวและมีการเสนอแนะว่ามันวิวัฒนาการควบคู่ไปกับระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว หน่วยย่อยควบคุม p101 และหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยาp110γประกอบกันเป็นPI3K คลาส IBและถูกเข้ารหัสโดยยีนเดี่ยวแต่ละตัว ( Pik3cgสำหรับp110γและPik3r5สำหรับ p101)

หน่วยย่อย p85 ประกอบด้วย โดเมน SH2และSH3 ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 171833 ) โดเมน SH2 จับกับหมู่ไทโรซีนที่ถูกฟอสโฟรีเลตในลำดับกรดอะมิโน YXXM เป็นหลัก^{[ 15 ] [ 16 ]}

PI3K คลาส IIและIIIแตกต่างจากคลาส I ทั้งในด้านโครงสร้างและหน้าที่ คุณลักษณะเด่นของ PI3K คลาส II คือโดเมน C2 ที่ปลาย C-terminus โดเมนนี้ขาด กรดแอสปา ร์ติก (Asp) ที่สำคัญ ในการประสานการจับกับ Ca2 ⁺ซึ่งบ่งชี้ว่า PI3K คลาส II จับกับลิปิดในลักษณะที่ไม่ขึ้นอยู่กับ Ca2 ⁺

คลาส II ประกอบด้วยไอโซฟอร์มเร่งปฏิกิริยา 3 ชนิด (C2α, C2β และ C2γ) แต่ต่างจากคลาส I และ III ตรงที่ไม่มีโปรตีนควบคุม คลาส II เร่งปฏิกิริยาการผลิต PI(3)P จาก PI และ PI(3,4)P ₂จาก PI(4)P อย่างไรก็ตาม ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดเกี่ยวกับบทบาทของพวกมันในเซลล์ภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตาม PI(3,4)P ₂ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีบทบาทในระยะการเว้าเข้าของเอนโดไซโทซิสที่อาศัยคลัทริน^{[ 17 ]} C2α และ C2β ถูกแสดงออกทั่วร่างกาย แต่การแสดงออกของ C2γ นั้นจำกัดเฉพาะในเซลล์ ตับ

PI3K คลาส III ผลิต PI(3)P จาก PI เท่านั้น^{[ 9 ]}แต่มีโครงสร้างที่คล้ายกับคลาส I มากกว่า เนื่องจากมีอยู่เป็นเฮเทอโรไดเมอร์ของซับยูนิตเร่งปฏิกิริยา ( Vps34 ) และซับยูนิตควบคุม (Vps15/p150) คลาส III ดูเหมือนจะมีส่วนเกี่ยวข้องหลักในการลำเลียงโปรตีนและเวสิเคิล อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าพวกมันสามารถมีส่วนช่วยในประสิทธิภาพของกระบวนการต่างๆ ที่สำคัญต่อเซลล์ภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกลืนกิน

กลุ่มเอนไซม์ที่มีความสัมพันธ์กันค่อนข้างห่างๆ บางครั้งเรียกว่า PI3K คลาส IV ซึ่งประกอบด้วยataxia telangiectasia mutated (ATM), ataxia telangiectasia and Rad3 related (ATR), DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) และmammalian target of rapamycin (mTOR) เอนไซม์เหล่านี้เป็นโปรตีนเซริน/ทรีโอนีนไคเนส

ฟอสโฟอิโนซิไทด์ ที่มีหมู่ฟอสเฟต 3 หมู่ชนิดต่างๆที่ผลิตโดย PI3K ( PtdIns3P , PtdIns(3,4)P2 , PtdIns(3,5)P2และPtdIns(3,4,5)P3 ) ทำหน้าที่ในกลไกที่กลุ่มโปรตีนส่งสัญญาณต่างๆ ซึ่งประกอบด้วยโดเมน PX , โดเมนที่มีความคล้ายคลึงกับเพล็กสตริน (โดเมน PH), โดเมน FYVEหรือโดเมนที่จับกับฟอสโฟอิโนซิไทด์อื่นๆ ถูกดึงดูดไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ต่างๆ

PI3K มีความเชื่อมโยงกับหน้าที่ของเซลล์ที่หลากหลายอย่างยิ่ง รวมถึงการเจริญเติบโตของเซลล์ การเพิ่มจำนวน การเปลี่ยนแปลงรูปร่าง การเคลื่อนที่ การอยู่รอด และการขนส่งภายในเซลล์ หน้าที่เหล่านี้หลายอย่างเกี่ยวข้องกับความสามารถของ PI3K คลาส I ในการกระตุ้นโปรตีนไคเนส B (PKB หรือที่รู้จักกันในชื่อ Akt) ดังเช่นในเส้นทาง PI3K/AKT/mTOR ไอโซฟอร์ม p110δ และp110γควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในด้านต่างๆ PI3K ยังเป็นองค์ประกอบสำคัญของเส้นทางการส่งสัญญาณอินซูลินดังนั้นจึงมีความสนใจอย่างมากในบทบาทของการส่งสัญญาณ PI3K ในโรคเบาหวาน PI3K ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณอินเตอร์ลิวคิน (IL4)

โดเมนpleckstrin homologyของAKTจับกับPtdIns(3,4,5)P3และPtdIns(3,4)P2 โดยตรง ซึ่งผลิตโดย PI3K ที่ถูกกระตุ้น^{[ 18 ]}เนื่องจาก PtdIns(3,4,5)P3 และ PtdIns(3,4)P2 ถูกจำกัดอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ ดังนั้นจึงส่งผลให้ AKT เคลื่อนย้ายไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ ในทำนองเดียวกันphosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK1 หรือบางครั้งเรียกว่า PDPK1) ก็มีโดเมน pleckstrin homology ที่จับกับ PtdIns(3,4,5)P3 และ PtdIns(3,4)P2 โดยตรง ทำให้มันเคลื่อนย้ายไปยังเยื่อหุ้มเซลล์เมื่อ PI3K ถูกกระตุ้นเช่นกัน การทำงานร่วมกันระหว่าง PDK1 ที่ถูกกระตุ้นและ AKT ทำให้ AKT ถูกฟอสฟอริเลตโดย PDK1 ที่ทรีโอนีน 308 ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้น AKT เพียงบางส่วน การกระตุ้น AKT อย่างสมบูรณ์เกิดขึ้นเมื่อฟอสฟอริเลตซีรีน 473 โดยคอมเพล็กซ์ TORC2 ของโปรตีนไคเน ส mTOR

เส้นทางPI3K/AKTได้รับการพิสูจน์แล้วว่าจำเป็นสำหรับกิจกรรมของเซลล์ที่หลากหลายอย่างยิ่ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดของเซลล์ ตัวอย่างเช่น ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีส่วนเกี่ยวข้องในการปกป้องแอสโทรไซต์จากการเกิดอะพอพโทซิสที่เกิดจากเซราไมด์^{[ 19 ]}

มีการระบุโปรตีนอื่นๆ อีกหลายชนิดที่ถูกควบคุมโดย PtdIns(3,4,5)P3 รวมถึงBruton's tyrosine kinase (BTK), General Receptor for Phosphoinositides-1 (GRP1) และO-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase

PtdIns(3,4,5)P3 ยังกระตุ้นปัจจัยแลกเปลี่ยนกัวนีนนิวคลีโอไทด์ (GEFs) ที่กระตุ้น GTPase Rac1 ^{[ 20 ]} ซึ่ง นำไปสู่ การพอลิเมอไรเซชัน ของแอคตินและการจัดเรียงโครงสร้างไซโตสเกเลตัน ใหม่ ^{[ 21 ]}

PI3K p110αคลาส IA เกิดการกลายพันธุ์ในมะเร็งหลายชนิด การกลายพันธุ์เหล่านี้จำนวนมากทำให้ไคเนสทำงานมากขึ้น เป็นไคเนสที่มีการกลายพันธุ์มากที่สุดในกลิโอบลาสโตมาซึ่งเป็นเนื้องอกในสมองชนิดร้ายแรงที่สุด^{[ 22 ]} ฟ อสฟาเตสPTENของ PtdIns(3,4,5) P ₃ที่ต่อต้านการส่งสัญญาณของ PI3K หายไปจากเนื้องอกหลายชนิด นอกจากนี้ ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังEGFRที่ทำงานอยู่เหนือ PI3K ยังถูกกระตุ้นด้วยการกลายพันธุ์หรือแสดงออกมากเกินไปในมะเร็ง^{[ 22 ] [ 23 ]}ดังนั้น กิจกรรมของ PI3K จึงมีส่วนสำคัญต่อการเปลี่ยนแปลงของเซลล์และการพัฒนาของมะเร็งมีการแสดงให้เห็นว่าเซลล์ B ที่เป็นมะเร็งรักษาการทำงานแบบ "โทนิก" ของแกน PI3K/Akt ผ่านการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนอะแดปเตอร์ GAB1 และสิ่งนี้ยังช่วยให้เซลล์ B รอดชีวิตจากการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายด้วยสารยับยั้ง BCR

PI3K ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเสริมศักยภาพระยะยาว (LTP) ด้วย ยังคงมีการถกเถียงกันอยู่ว่าจำเป็นต่อการแสดงออกหรือการเหนี่ยวนำ LTP หรือไม่ ใน เซลล์ ประสาท CA1 ของฮิปโปแคมปัส ของหนู PI3K บางชนิดจะรวมตัวกับตัวรับ AMPAและถูกแบ่งส่วนที่ความหนาแน่นของโพสต์ไซแนปส์ของไซแนปส์กลูตา เมอร์จิก ^{[ 24 ]} PI3K จะถูกฟอสโฟรีเลตเมื่อเกิดกิจกรรมCaMKIIที่ขึ้นอยู่ กับ ตัวรับ NMDA ^{[ 25 ]}จากนั้นจึงอำนวยความสะดวกในการแทรก หน่วยย่อย GluR1 ของ AMPA-Rเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า PI3K จำเป็นต่อการแสดงออกของ LTP ยิ่งไปกว่านั้น สารยับยั้ง PI3K ทำให้การแสดงออกของ LTP ใน CA1 ของฮิปโปแคมปัสของหนูหายไป แต่ไม่มีผลต่อการเหนี่ยวนำ^{[ 26 ]}ที่น่าสังเกตคือ การพึ่งพาการแสดงออกของ LTP ในระยะหลังต่อ PI3K ดูเหมือนจะลดลงเมื่อเวลาผ่านไป^{[ 27 ]}

อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยอีกชิ้นหนึ่งพบว่าสารยับยั้ง PI3K ยับยั้งการเหนี่ยวนำ แต่ไม่ยับยั้งการแสดงออกของ LTP ใน CA1 ของฮิปโปแคมปัสของหนู^{[ 28 ]}เส้นทางPI3Kยังดึงดูดโปรตีนอื่นๆ อีกมากมายที่อยู่ปลายน้ำ รวมถึงmTOR [ ^{29 ]} GSK3β [ ^{30 ]}และPSD-95 [ ^{29 ] เส้นทาง} PI3K -mTORนำไปสู่การฟอสโฟรีเลชันของ^p70S6Kซึ่ง เป็นไคเนสที่ ^ช่วยอำนวยความสะดวกในกิจกรรมการแปล^{[ 31 ] [ 32 ]}ซึ่งชี้ให้เห็นเพิ่มเติมว่า PI3K จำเป็นสำหรับระยะการสังเคราะห์โปรตีนของการเหนี่ยวนำ LTP แทน

PI3K ทำปฏิกิริยากับสารตั้งต้นของตัวรับอินซูลิน (IRS) เพื่อควบคุมการดูดซึมกลูโคสผ่านกระบวนการฟอสโฟรีเลชันหลายขั้นตอน

PI3K หลายชนิดดูเหมือนจะมีฤทธิ์เป็นเอนไซม์ไคเนสชนิดเซริน/ทรีโอนีนในหลอดทดลองอย่างไรก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่าฤทธิ์ดังกล่าวมีบทบาทใดในร่างกาย หรือ ไม่

PI3K ทั้งหมดถูกยับยั้งโดยยาเวิร์ทแมนนินและLY294002แม้ว่าสมาชิกบางส่วนของตระกูล PI3K คลาส II จะแสดงความไวที่ลดลง ก็ตาม เวิร์ทแมนนินแสดงประสิทธิภาพที่ดีกว่าLY294002ในตำแหน่งการกลายพันธุ์ฮอตสปอต (GLU542, GLU545 และ HIS1047) ^{[ 33 ] [ 34 ]}

เนื่องจากเวิร์ทแมนนินและLY294002 เป็น สารยับยั้ง PI3Kในวงกว้างและยับยั้งโปรตีนที่ไม่เกี่ยวข้องอีกหลายชนิดในความเข้มข้นสูง จึงมีพิษมากเกินไปที่จะใช้เป็นยารักษาโรค ดังนั้น บริษัทเภสัชกรรมหลายแห่งจึงได้พัฒนาสารยับยั้ง PI3K ที่จำเพาะต่อไอโซฟอร์มต่างๆ ณ เดือนมกราคม 2019 สารยับยั้ง PI3K สามชนิดได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับการใช้ในทางคลินิกในมนุษย์ ได้แก่ ไอเดลาลิซิบบ์ ( idelalisib ) ซึ่งเป็นสารยับยั้ง PIK3CD (กรกฎาคม 2014, NDA 206545 ), โคแพนลิซิบบ์(copanlisib ) ซึ่งเป็นสารยับยั้ง PIK3CA และ PIK3CD (กันยายน 2017, NDA 209936 ) และ ดูเวลิซิบบ์ (duvelisib) ซึ่งเป็นสารยับยั้ง PIK3CD และ PIK3CG (กันยายน 2018, NDA 211155 ) การยับยั้งแบบกำหนดเป้าหมายร่วมกันของเส้นทางร่วมกับเส้นทางอื่นๆ เช่น MAPK หรือ PIM ได้รับการเน้นย้ำว่าเป็นกลยุทธ์การรักษาโรคมะเร็งที่มีแนวโน้มที่ดี ซึ่งอาจให้ประโยชน์มากกว่าวิธีการรักษาแบบเดี่ยวๆ โดยการหลีกเลี่ยงการส่งสัญญาณชดเชย ชะลอการพัฒนาความต้านทาน และอาจช่วยลดขนาดยาได้^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

• เส้นทาง PI3K/AKT/mTOR

• คลาสแม่ลายทรัพยากร Eukaryotic Linear Motif MOD_PIKK_1
• Proteopedia Phosphoinositide_3-Kinasesเพื่อสำรวจโครงสร้างในรูปแบบ 3 มิติแบบโต้ตอบ
• PI-3+Kinase ในฐานข้อมูล Medical Subject Headings (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• วิถีการส่งสัญญาณ PI3K/Akt