โนส3
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 1M9J , 1M9K , 1M9M , 1M9Q , 1M9R , 1NIW , 2LL7 , 3EAH , 3NOS , 2MG5 , 4D1O , 4D1P
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	NOS3 , ECNOS, eNOS, ไนตริกออกไซด์ซินเทส 3
รหัสภายนอก	โอมิม : 163729 ; เอ็มจีไอ : 97362 ; โฮโมโลยีน : 504 ; การ์ดยีน : NOS3 ; OMA : NOS3 - ออโธโลจี
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 7 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 7q36.1 เริ่ม 150,991,017 bp [ 1 ] จบ 151,014,588 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 5 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 5 A3|5 11.32 ซม. เริ่ม 24,569,808 bp [ 2 ] จบ 24,589,472 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน ม้าม ยอดหัวใจ ห้องหัวใจด้านขวา กลีบปอดบนด้านซ้าย ท่อนำไข่ซ้าย โพรงหัวใจด้านซ้าย ตัวมดลูก ต่อมไทรอยด์กลีบขวา หลอดเลือดแดงโคโรนารีซ้าย หลอดเลือดแดงโคโรนารีด้านขวา สูงสุดที่แสดงใน ห้องหัวใจด้านขวา เนื้อเยื่อไขมันใต้ผิวหนัง เยื่อหุ้มชั้นนอกของหลอดเลือดแดงใหญ่ ชั้นทูนิกา มีเดียของบริเวณเอออร์ตา เนื้อเยื่อไขมันสีขาว เบาะรองหัวใจ เนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาล กล้ามเนื้อไดแกสทริก ผนังกั้นระหว่างโพรงหัวใจ แกสตรูลา ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอจีพีเอส ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับตัวของ FMN การจับโมโนเมอร์ของแอคติน การจับตัวของฟลาวินอะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ การจับโปรตีนโครงสร้าง การจับอาร์จินีน การจับกับเตตระไฮโดรไบโอเทอริน การจับไอออนโลหะ การจับกับแคลโมดูลิน การจับโปรตีน การจับฮีม การจับกับ NADP กิจกรรมออกซิโดรีดักเทส การจับไอออนแคดเมียม กิจกรรมของเอนไซม์ไนตริกออกไซด์ซินเทส กิจกรรม NADPH-hemoprotein reductase ส่วนประกอบของเซลล์ ไซโตพลาซึม เยื่อหุ้มเวสิเคิลเอนโดไซติก ไซโตซอล เครื่องมือของกอลจิ เมมเบรน เยื่อกอลจิ เยื่อหุ้มพลาสมา คาเวโอลา โครงสร้างเซลล์ นิวเคลียส เยื่อหุ้มเวสิเคิล กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมเชิงลบของการเพิ่มจำนวนเซลล์กล้ามเนื้อ การตกไข่จากฟอลลิเคิลรังไข่ การควบคุมเชิงบวกของกิจกรรมกัวนิเลตไซเคลส กระบวนการสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ การควบคุมความดันโลหิตแดงทั่วร่างกายโดยเอนโดเทลิน การควบคุมการขนส่งไอออนโซเดียม การพัฒนาปอด การควบคุมความดันโลหิตในเชิงลบ การกำจัดอนุมูลซูเปอร์ออกไซด์ การควบคุมกิจกรรมของเอนไซม์ไนตริกออกไซด์ซินเทส การจัดระเบียบของไมโตคอนเดรีย การตอบสนองต่อความร้อน การพัฒนาตัวอ่อนในครรภ์ การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมไฮโดรเลส การรักษาสมดุลรีดอกซ์ของเซลล์ กระบวนการสลายอาร์จินีน การตอบสนองต่อแรงเฉือนของของเหลว การควบคุมความดันโลหิต การควบคุมเชิงลบของการกระตุ้นเกล็ดเลือด การปรับโครงสร้างหลอดเลือด การควบคุมเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณอะพอพโทซิสภายนอกผ่านตัวรับโดเมนการตาย การสร้างหลอดเลือดใหม่ การควบคุมเชิงลบของการขนส่งไอออนโพแทสเซียม การส่งสัญญาณผ่านไนตริกออกไซด์ การควบคุมเชิงลบของการขนส่งไอออนแคลเซียม การเพิ่มจำนวนของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ การควบคุมแรงบีบตัวของหัวใจด้วยสัญญาณทางเคมี การเคลื่อนที่ของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด เส้นทางการส่งสัญญาณที่อาศัยลิโปโพลีแซคคาไรด์เป็นตัวกลาง การควบคุมเชิงลบของการเพิ่มจำนวนประชากรเซลล์ การขยายหลอดเลือด การควบคุมเชิงบวกของการเคลื่อนที่ของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด การควบคุมการสร้างหลอดเลือดใหม่ในเชิงบวก การสร้างรูปร่างของลิ้นหัวใจเอออร์ตา การสร้างรูปร่างของลิ้นปอด การสร้างรูปร่างของหมอนรองหัวใจ การควบคุมการแสดงออกของยีนในเชิงบวก การรักษาสมดุลของจำนวนเซลล์ภายในเนื้อเยื่อ การสร้างรูปร่างของผนังกั้นหัวใจห้องล่าง การควบคุมเชิงลบของการพัฒนาเนื้อเยื่อแร่ชีวภาพ การตอบสนองต่อฮอร์โมน การตอบสนองต่อลิโปโพลีแซคคาไรด์ การควบคุมกระบวนการของระบบประสาท การควบคุมเชิงบวกของเส้นทางการส่งสัญญาณ Notch แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 4846 18127 วงดนตรี ENSG00000164867 ENSMUSG00000028978 ยูนิโปรท พี29474 พี70313 RefSeq (mRNA) NM_000603 NM_001160109 NM_001160110 NM_001160111 NM_008713 RefSeq (โปรตีน) NP_000594 NP_001153581 NP_001153582 NP_001153583 NP_032739 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 7: 150.99 – 151.01 Mb Chr 5: 24.57 – 24.59 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

เอนโดทีเลียล NOS ( eNOS ) หรือที่รู้จักกันในชื่อไนตริกออกไซด์ซินเทส 3 ( NOS3 ) หรือคอนสติทิวทีฟ NOS ( cNOS ) เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนNOS3 ซึ่งตั้งอยู่ในบริเวณ 7q35-7q36 ของโครโมโซม 7 ^{[ 5 ]} เอนไซม์นี้เป็นหนึ่งในสามไอโซฟอร์มที่สังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ (NO) ซึ่งเป็นโมเลกุลก๊าซขนาดเล็กและลิโปฟิลิกที่มีส่วนร่วมในกระบวนการทางชีวภาพหลายอย่าง^{[ 6 ] [ 7 ]}ไอโซฟอร์มอื่นๆ ได้แก่นิวรอนอลไนตริกออกไซด์ซินเทส (nNOS) ซึ่งแสดงออกอย่างต่อเนื่องในเซลล์ประสาทเฉพาะของสมอง^{[ 8 ]}และอินดิวซิเบิลไนตริกออกไซด์ซินเทส (iNOS) ซึ่งการแสดงออกมักถูกเหนี่ยวนำในโรคอักเสบ^{[ 9 ]} eNOS มีหน้าที่หลักในการสร้าง NO ในเยื่อบุหลอดเลือด [ ^{10 ] ซึ่ง}เป็นชั้นเซลล์แบนชั้นเดียวที่เรียงตัวอยู่บนพื้นผิวด้านในของหลอดเลือด ที่ส่วนต่อประสานระหว่างเลือดที่ไหลเวียนอยู่ในลูเมนและส่วนที่เหลือของผนังหลอดเลือด^{[ 11 ]} NO ที่ผลิตโดย eNOS ในเยื่อบุหลอดเลือดมีบทบาทสำคัญในการควบคุมโทนของหลอดเลือด การเพิ่มจำนวนเซลล์ การยึดเกาะ ของเม็ดเลือดขาวและ การรวม ตัวของเกล็ดเลือด^{[ 12 ]}ดังนั้น eNOS ที่ทำงานได้อย่างสมบูรณ์จึงจำเป็นต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดที่แข็งแรง

eNOS เป็นไดเมอร์ที่ประกอบด้วยโมโนเมอร์ที่เหมือนกันสองตัวขนาด 140 kD ซึ่งประกอบด้วยโดเมนรีดักเทสที่มีตำแหน่งการจับสำหรับนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟต ( NADPH ) ฟลาวินโมโนนิวคลีโอไทด์ (FMN) และฟลาวินอะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (FAD) และโดเมนออกซิเดสที่มีตำแหน่งการจับสำหรับกลุ่มฮีม สังกะสี โคแฟคเตอร์เตตระไฮโดรไบโอเทอริน ( BH4 ) และสารตั้งต้นL-อาร์จินีน^{[ 13 ]}โดเมนรีดักเทสเชื่อมต่อกับโดเมนออกซิเดสโดยลำดับการจับแคลโมดูลิ น ^{[ 14 ]} ในเยื่อบุหลอดเลือด NO ถูกสังเคราะห์โดย eNOS จาก L-อาร์จินีนและออกซิเจนโมเลกุล ซึ่งจับกับกลุ่มฮีมของ eNOS จะถูกรีดิวซ์และสุดท้ายรวมเข้ากับ L-อาร์จินีนเพื่อสร้าง NO และL-ซิทรูลีน^{[ 15 ] [ 16 ]}การจับตัวของโคแฟคเตอร์ BH4 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ eNOS ในการสร้าง NO อย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 17 ]}ในกรณีที่ไม่มีโคแฟคเตอร์นี้ eNOS จะเปลี่ยนจากรูปแบบไดเมอร์ไปเป็นรูปแบบโมโนเมอร์ ทำให้เกิดการแยกตัว^{[ 18 ]}ในโครงสร้างนี้ แทนที่จะสังเคราะห์ NO eNOS จะผลิตซูเปอร์ออกไซด์แอนไอออน ซึ่งเป็น อนุมูลอิสระที่มีปฏิกิริยาสูงและมีผลเสียต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด^{[ 19 ] [ 20 ]}

eNOS มีหน้าที่ปกป้องระบบหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งเกิดจากการผลิต NO การควบคุมโทนของหลอดเลือดเป็นหนึ่งในบทบาทที่รู้จักกันดีที่สุดของ NO ในระบบหัวใจและหลอดเลือด เมื่อผลิตในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดแล้ว NO จะแพร่กระจายผ่านเยื่อหุ้มเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกระตุ้นเอนไซม์ soluble guanylate cyclase (sGC) ซึ่งเร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนguanosine triphosphateเป็นcyclic guanosine monophosphate (cGMP) ^{[ 21 ]} cGMP จะกระตุ้นโปรตีนไคเนส G (PKG) ซึ่งส่งเสริมการฟอสโฟรีเลชันของเป้าหมายในเซลล์หลายจุด ลด ความเข้มข้นของ Ca ²⁺ ในเซลล์ และส่งเสริมการผ่อนคลายของหลอดเลือด^{[ 22 ]} NO ออกฤทธิ์ต้านการแพร่กระจายโดยการยับยั้งการไหลเข้าของ Ca ²⁺ ที่ขึ้นอยู่กับ cGMP หรือโดยการยับยั้งกิจกรรมของ arginase และ ornithine decarboxylase โดยตรง ลดการสร้างโพลีอะไมด์ที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ DNA ^{[ 23 ] [ 24 ]} NO ยังมีฤทธิ์ต้านการแข็งตัวของเลือดอันเป็นผลมาจากการแพร่กระจายผ่านเยื่อหุ้มเกล็ดเลือดและการกระตุ้น sGC ส่งผลให้ยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือด^{[ 25 ]}ยิ่งไปกว่านั้น NO ยังมีผลต่อการยึดเกาะของเม็ดเลือดขาวกับเยื่อบุหลอดเลือดโดยการยับยั้งปัจจัยนิวเคลียร์แคปปาบี ( NF-κB ) ซึ่งกระตุ้นการแสดงออกของเคโมไคน์และโมเลกุลการยึดเกาะ ของเยื่อบุหลอดเลือด ^{[ 26 ]} นอกเหนือจากหน้าที่เหล่านี้แล้ว NO ที่ผลิตโดย eNOS ยังมีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระเนื่องจากช่วยลดการก่อตัวของซูเปอร์ออกไซด์แอนไอออนอันเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิ วเทสที่เกิดจาก NO ซึ่งเป็นเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนซูเปอร์ออกไซด์แอนไอออนเป็นไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ [ ^{27 ] นอกจาก}นี้ คุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระบางส่วนของ NO ยังเกิดจากการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของฮีมออกซิเจเนส-I และเฟอร์ริติน ซึ่งช่วยลดความเข้มข้นของซูเปอร์ออกไซด์แอนไอออนในหลอดเลือด^{[ 28 ]}

การแสดงออกและกิจกรรมของ eNOS ถูกควบคุมอย่างระมัดระวังโดยกลไกการควบคุมที่เชื่อมโยงกันหลายอย่างซึ่งมีอยู่ในระดับการถอดรหัส การถอดรหัสหลังการถอดรหัส และการแปลหลังการถอดรหัส การจับตัวของปัจจัยการถอดรหัส เช่นSp1 , Sp3 , Ets-1 , Elf-1และYY1 กับ โปรโมเตอร์ NOS3 และการเมทิลเลชันของ DNAถือเป็นกลไกสำคัญของการควบคุมการถอดรหัส^{[ 29 ]}หลังการถอดรหัส eNOS ถูกควบคุมโดยการดัดแปลงของทรานสคริปต์หลัก ความเสถียรของ mRNA ตำแหน่งย่อยของเซลล์ และการขนส่งนิวเคลียส-ไซโตพลาสมิก^{[ 30 ]}การดัดแปลงหลังการแปลของ eNOS รวมถึงการอะซิเลชันของกรดไขมัน ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนกับโปรตีน ความพร้อมของสารตั้งต้นและโคแฟคเตอร์ และระดับของการฟอสโฟรีเลชัน ที่สำคัญ eNOS จะยึดติดกับคาเวโอ เล โดย การไมริสโตอิเลชันและ พาลมิโต อิเลชันซึ่งเป็นการ เว้า เข้าไปคล้ายกระเป๋าบนเยื่อหุ้มเซลล์ที่อุดมไปด้วยคอเลสเตอรอลและสฟิงโกลิปิด^{[ 31 ]}เมื่อ eNOS จับกับคาเวโอเล เอนไซม์จะถูกทำให้ไม่ทำงานเนื่องจากการโต้ตอบที่แข็งแรงและโดยตรงระหว่าง eNOS กับ คาเวโอลิ น-1 ^{[ 32 ]}การจับของแคลโมดูลินที่ถูกกระตุ้นด้วยแคลเซียมกับ eNOS จะทำให้คาเวโอลิน-1 หลุดออกไปและกระตุ้น eNOS อย่างไรก็ตาม การศึกษาล่าสุดได้ตั้งคำถามถึงสมมติฐานที่ว่าคาเวโอลิน-1 จับกับ eNOS โดยตรง เนื่องจากบริเวณของโปรตีนคาเวโอลิน-1 ที่คาดว่าจะจับกับ eNOS อาจเข้าถึงได้ยากเนื่องจากตำแหน่งของมันในเยื่อหุ้มพลาสมา ส่งผลให้รายละเอียดเฉพาะของวิธีที่คาเวโอลิน-1 โต้ตอบกับ eNOS เพื่อควบคุมกิจกรรมของ eNOS ยังไม่ชัดเจน^{[ 33 ]}นอกจากนี้ การกระตุ้น eNOS ยังถูกควบคุมแบบไดนามิกโดยตำแหน่งการฟอสโฟรีเลชันหลายตำแหน่งที่ไทโรซีนเซรีนและทรีโอนีน^{[ 13 ]}

การผลิตไนตริกออกไซด์ (NO) ที่บกพร่องมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคหลายชนิด เช่น ความดันโลหิตสูงภาวะครรภ์เป็นพิษ เบาหวาน โรคอ้วนภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศและไมเกรน ในเรื่องนี้ งานวิจัยจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าความแปรผันทางพันธุกรรมในยีน NOS3 ส่งผลต่อความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเหล่านี้ แม้ว่า NOS3 จะเป็นยีนที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมสูง แต่ความหลากหลายทางพันธุกรรมสามแบบในยีนนี้ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง ได้แก่ ความหลากหลายทางพันธุกรรมแบบนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNPs) g.-786T>C (โดยที่ "g." หมายถึงการเปลี่ยนแปลงทางจีโนมซึ่งส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลง Glu298Asp ในโปรตีนที่เข้ารหัส) ซึ่งตั้งอยู่ในโปรโมเตอร์ของ NOS3 และในเอ็กซอน 7 ตามลำดับ และจำนวนตัวแปรของลำดับซ้ำแบบเรียงต่อกัน ( VNTR ) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการทำซ้ำ 27 bp ในอินตรอน 4 ^{[ 34 ]}อัลลีล C สำหรับความหลากหลายทางพันธุกรรม g.-786T>C ซึ่งส่งผลให้การแสดงออกของ eNOS และการผลิต NO ลดลง^{[ 35 ] เกี่ยวข้อง}กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของความดันโลหิตสูง^{[ 36 ]}ภาวะครรภ์เป็นพิษ[ ^{37 ] โรค}ไตจากเบาหวาน [ ^{38 ]}และโรคจอประสาทตา^{[ 39 ]}ไมเกรน^{[ 40 ]}และภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ^{[ 41 ]}การมีอัลลีล 'Asp' สำหรับพอลิมอร์ฟิซึม Glu298Asp ลดกิจกรรมของ eNOS ^{[ 42 ]}และมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อความดันโลหิตสูง^{[ 43 ] [ 44 ]}ภาวะครรภ์เป็นพิษ^{[ 45 ]}โรคเบาหวาน^{[ 46 ]}ไมเกรน^{[ 40 ]}และภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ^{[ 47 ] [ 48 ]} VNTR ในอินทรอน 4 ส่งผลต่อการแสดงออกของ eNOS ^{[ 49 ]}และความเสี่ยงต่อความดันโลหิต สูง ^{[ 36 ]}ภาวะครรภ์เป็นพิษ^{[ 37 ]}โรคอ้วน^{[ 50 ]}และโรคเบาหวาน^{[ 46 ]}หลักฐานที่เพิ่มขึ้นสนับสนุนความสัมพันธ์ของโรคกับแฮพลอไทป์ NOS3 (การรวมกันของอัลลีลที่อยู่ใกล้กันภายในบล็อก DNA) วิธีการนี้อาจให้ข้อมูลมากกว่าการวิเคราะห์พอลิมอร์ฟิซึมทางพันธุกรรมทีละตัว^{[ 51 ]}แฮพลโลไทป์ที่รวมถึง SNP g.-786T>C และ Glu298Asp และ VNTR ในอินทรอน 4 ส่งผลต่อความไวต่อความดันโลหิตสูง^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}ภาวะครรภ์เป็นพิษ^{[ 56 ]}และความดันโลหิตสูงในผู้ป่วยเบาหวาน^{[ 57 ]} ตัวแปร NOS3 อาจส่งผลต่อการตอบสนองต่อยาที่ส่งผลต่อการส่งสัญญาณ NO เช่น สแตติน สารยับยั้งเอนไซม์แองจิโอเทนซินคอนเวอร์ติง ( ACEi ) และสารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเตอเรสชนิดที่ 5 (PDE-5) ( PDE5i ) การรักษา ด้วยสแตตินมีประสิทธิภาพมากกว่าในการเพิ่มความพร้อมใช้งานของ NO ในผู้ที่มียีนotype CC สำหรับโพลีมอร์ฟิซึม g.-786T>C มากกว่าในผู้ที่มียีนotype TT ^{[ 58 ] [ 59 ]}ผู้ป่วยความดันโลหิตสูงที่มีจีโนไทป์ TC/CC และอัลลีล C สำหรับพอลิมอร์ฟิซึม g.-786T>C แสดงการตอบสนองต่อยา ACEi enalapril ที่ดีกว่าในการลดความดัน โลหิต^{[ 60 ]}ในทำนองเดียวกัน ผู้ป่วยที่มีภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศที่มีอัลลีล C สำหรับพอลิมอร์ฟิซึม g.-786T>C แสดงการตอบสนองที่ดีกว่าต่อยาsildenafil ซึ่งเป็นสารยับยั้ง PDE - 5 ^{[ 61 ] [ 62 ]}โดยรวมแล้ว การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าสแตติน ACEi และสารยับยั้ง PDE-5 อาจช่วยฟื้นฟูการผลิต NO ที่บกพร่องในผู้ที่มีอัลลีล/จีโนไทป์ที่แตกต่างกันสำหรับพอลิมอร์ฟิซึม g.-786T>C NOS3 ซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด นอกเหนือจากการวิเคราะห์โพลีมอร์ฟิซึมทางพันธุกรรมแต่ละรายการแล้ว แฮพลอไทป์ที่รวมถึง SNP g.-786T>C และ Glu298Asp และ VNTR ในอินทรอน 4 ยังแสดงให้เห็นว่ามีผลต่อการตอบสนองต่อซิลเดนาฟิลในผู้ป่วยที่มีภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ^{[ 61 ]}