การเกิดโรคลมชักเป็นกระบวนการค่อยเป็นค่อยไปซึ่งสมอง ที่ไม่เป็นโรคลมชัก จะเกิดการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาจนนำไปสู่การเกิดโรคลมชัก [ ^{1 ] [ 2 ] โรค}ลมชักเป็นภาวะทางระบบประสาทเรื้อรังที่มีลักษณะเฉพาะคือมีแนวโน้มที่จะเกิดอาการชัก [ ^{3 ] ซึ่งเป็นอาการของการยิงของเซลล์ประสาทที่ผิดปกติ และ}ประสานกันมากเกินไป^{[ 4 ] [ 5 ]}

กระบวนการ นี้เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของเครือข่ายประสาทภายหลังการบาดเจ็บครั้งแรก เช่นการบาดเจ็บการติดเชื้อหรือการชักเป็นเวลานานกระบวนการนี้แตกต่างจากการเกิดอาการชัก ซึ่งอธิบายถึงกลไกที่อยู่เบื้องหลังการเริ่มต้นของเหตุการณ์ชัก^{[ 1 ]}

โดยทั่วไปแล้ว การเกิดโรคลมชักมักถูกกระตุ้นโดยความเสียหายเริ่มต้นต่อสมองที่รบกวนเครือข่ายประสาทปกติและเริ่มต้นกระบวนการทางโมเลกุลและเซลล์ที่นำไปสู่โรคลมชัก สภาวะต่างๆ ได้ถูกระบุว่าเป็นเหตุการณ์เริ่มต้น แต่การเกิดขึ้นของเหตุการณ์เหล่านั้นไม่ได้รับประกันว่าจะเกิดโรคลมชักเสมอไป เหตุการณ์เริ่มต้นที่พบบ่อย ได้แก่โรคความ เสื่อมของระบบประสาท การ บาดเจ็บที่สมอง (TBI) โรคหลอดเลือด สมอง ตีบเลือดออกในสมองการติดเชื้อในระบบประสาทส่วนกลาง (เช่นโรคพยาธิซีสติเซอร์โคซิส ในสมอง หรือ โรคไข้สมองอักเสบ ) เนื้องอกในสมองและภาวะชักต่อเนื่อง (การชักเป็นเวลานานหรือการชักหลายครั้งที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว) ^{[ 6 ]} โอกาสที่บุคคลจะเกิดโรคลมชักหลังจากเหตุการณ์เริ่มต้นขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย รวมถึงประเภท ตำแหน่ง และความรุนแรงของความเสียหาย อายุที่เกิดการบาดเจ็บ และความโน้มเอียงทางพันธุกรรม^{[ 7 ]}การบาดเจ็บที่ศีรษะอย่างรุนแรงที่มีเลือดออกในสมองมีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคลมชักในภายหลังสูงกว่าการบาดเจ็บที่ศีรษะแบบเบา และความเสี่ยงต่อการเกิดโรคลมชักหลังจากเกิดโรคหลอดเลือดสมองจะสูงขึ้นในกรณีที่มีการเกี่ยวข้องกับเปลือกสมองหรือมีส่วนประกอบของเลือดออก

โดยทั่วไปแล้ว การเกิดโรคลมชักจะเกี่ยวข้องกับสามขั้นตอน ได้แก่ เหตุการณ์กระตุ้นเริ่มต้น ระยะเวลาแฝงที่ปราศจากอาการชัก และการเกิดอาการชักซ้ำโดยไม่ทราบสาเหตุในที่สุด ขั้นตอนเหล่านี้มักจะทับซ้อนกันและแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับประเภทและความรุนแรงของการบาดเจ็บเริ่มต้น^{[ 8 ]}

การเกิดโรคลมชักเริ่มต้นจากกระบวนการทางพยาธิวิทยาในระยะแรกหลายขั้นตอน เช่น (ก)  การปล่อยกลูตาเมต มากเกินไป ทำให้เกิดการบาดเจ็บของเซลล์ประสาทจากสารพิษ (ข)  การหยุดชะงักของกำแพงเลือด-สมองส่งผลให้โปรตีนในซีรั่มและเซลล์ภูมิคุ้มกันแทรกซึมเข้าไป และ (ค)  การกระตุ้นเส้นทางการอักเสบของระบบประสาท โดยเฉพาะการกระตุ้นไมโครเกลียและการผลิตไซโตไคน์^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

ระยะแฝงของการเกิดโรคลมชักหมายถึงช่วงเวลาที่ไม่มีอาการทางคลินิกหลังจากการบาดเจ็บของสมองครั้งแรก ซึ่งในช่วงนี้จะไม่เกิดอาการชักเอง แต่จะมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างระดับโมเลกุล เซลล์ และเครือข่ายอย่างกว้างขวาง^{[ 12 ] [ 13 ]}ในช่วงระยะนี้ การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยา ได้แก่ การจัดระเบียบไซแนปส์ใหม่ การสูญเสียเซลล์ประสาทที่ยับยั้ง การเกิดกลิโอซิส การสร้างเซลล์ประสาทใหม่ และการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนและการดัดแปลงเอพิเจเนติกส์^{[ 12 ]}

ระยะเรื้อรังของการเกิดโรคลมชักมีลักษณะเด่นคือการเริ่มมีอาการทางคลินิกของโรคลมชัก [ ^{11 ] ใน}ระยะนี้ สมองได้รับการจัดระเบียบทางพยาธิวิทยาเพียงพอที่จะทำให้เกิดอาการชักได้โดยไม่ต้องมีสิ่งกระตุ้นภายนอก การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาอาจดำเนินต่อไปในระยะเรื้อรัง^{[ 12 ]}

กลไกสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคลมชัก ได้แก่ การอักเสบของ ระบบประสาท การหยุดชะงักของ อุปสรรคเลือด-สมองการจัดระเบียบไซแนปส์ที่ผิดปกติ เช่น การงอกของเส้นใยมอสซี การตายของเซลล์ประสาท ปฏิกิริยาไกลโอ ซิ สและการสร้างเซลล์ประสาทที่เปลี่ยนแปลงไป[ ^{6 ] บริเวณ}สมองที่ไวต่อการบาดเจ็บและสามารถทำให้เกิดโรคลมชักได้ ได้แก่ โครงสร้าง ของกลีบขมับเช่นฮิปโปแคมปัสอะมิกดาลาและคอร์เทกซ์พิริฟอร์ม^{[ 13 ]}ลำดับและปฏิสัมพันธ์ที่แม่นยำของเหตุการณ์ทางพยาธิวิทยายังคงไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สามารถทำนายการเกิดโรคลมชักหลังจากการบาดเจ็บกำลังอยู่ระหว่างการวิจัย และยังไม่มีการบำบัดใดที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถป้องกันการลุกลามของโรคลมชักในการปฏิบัติทางคลินิกได้^{[ 9 ]}

การกระตุ้นตัวรับกลูตาเมต ซึ่งรวมถึงตัวรับกลูตาเมตแบบไอโอโนโทรปิก (เช่น ตัวรับ NMDA และ AMPA) และตัวรับกลูตาเมตแบบเมตาโบโทรปิกเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดกระบวนการชักในระยะเริ่มต้น^{[ 3 ]}การปล่อยกลูตาเมต มากเกินไปที่เกิดจากการบาดเจ็บ ส่งผลให้ตัวรับเหล่านี้ถูกกระตุ้นมากเกินไป นำไปสู่ความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาท ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการเกิดภาวะโพลาไรเซชันของเซลล์ประสาทอย่างต่อเนื่องและการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วของความเข้มข้นของแคลเซียม (Ca²⁺) ภายในเซลล์^{[ 13 ]}

ระดับ Ca²⁺ ภายในเซลล์ที่สูงขึ้นจะกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับไคเนส เช่นSrcและFynซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับการปรับเปลี่ยนความตื่นตัวของเซลล์ประสาทและโครงสร้างเครือข่ายในระยะยาว^{[ 3 ]}ความเป็นพิษจากการกระตุ้นด้วยกลูตาเมตอย่างต่อเนื่องสามารถทำให้เกิดการบาดเจ็บของเซลล์ประสาท การตายของเซลล์ และมีส่วนทำให้สมดุลของไซแนปส์ปกติเสียไป ในขณะที่กิจกรรมกลูตาเมตที่มากเกินไปนั้นเด่นชัดในช่วงระยะเฉียบพลันหลังจากการบาดเจ็บของสมอง บทบาทของมันดูเหมือนจะลดลงในช่วงระยะแฝงของการเกิดโรคลมชัก โดยกลไกอื่นๆ เช่น การอักเสบและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง จะมีบทบาทเด่นมากขึ้น^{[ 13 ]}

การบาดเจ็บที่ทำให้เกิดโรคลมชักทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ยั่งยืนในการแสดงออกและการทำงานของตัวรับสารสื่อประสาทและช่องไอออนซึ่งส่งผลให้เครือข่ายไวต่อการกระตุ้นมากเกินไป^{[ 14 ]}การเปลี่ยนแปลงในการส่งสัญญาณยับยั้งเป็นเรื่องปกติ รวมถึงการลดลงหรือการจัดเรียงหน่วยย่อยใหม่ของตัวรับ GABA Aซึ่งทำให้การยับยั้งไซแนปส์อ่อนลง ในขณะเดียวกัน เส้นทางการกระตุ้นมักจะเพิ่มขึ้น โดยมีการเพิ่มขึ้นและการกระตุ้นตัวรับกลูตาเมตมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งตัวรับ NMDAซึ่งส่งเสริมความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทและการลดขั้วของเซลล์ประสาทมากขึ้น นอกจากการเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบของหน่วยย่อยของตัวรับแล้ว ยังพบการลดลงของระดับ GABA โดยรวมและความไวของตัวรับ GABA Aต่อสารสื่อประสาทลดลง ซึ่งทำให้การควบคุมการยับยั้งอ่อนลง ความไวต่อการกระตุ้นมากเกินไปยังสะท้อนถึงความไม่สมดุลระหว่างการกระตุ้นกลูตาเมตที่เพิ่มขึ้นและการยับยั้ง GABA ที่ลดลง ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของวงจรโรคลมชัก^{[ 5 ]}

การอักเสบ ของระบบประสาท ได้รับการยอมรับว่าเป็นปัจจัยสำคัญที่ก่อให้เกิดพยาธิสภาพของการเกิดโรคลมชัก หลังจากสมองได้รับความเสียหายหลายประเภท กลไก ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจะถูกกระตุ้นภายในระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งเกี่ยวข้องกับไมโครเกลียแอสโทรไซต์เซลล์ประสาทและเซลล์หลอดเลือด^{[ 9 ] [ 10 ]}

ในบรรดาสารสื่อกลางระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการนี้ ได้แก่อินเตอร์ลิวคิน-1β (IL-1β), ปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส (TNF), โปรตีนกลุ่มที่มีการเคลื่อนที่สูง 1 (HMGB1), ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง β (TGF-β) และโปรสตาแกลนดิน [ ^{9 ] [ 15 ] ปัจจัย}เหล่านี้เปลี่ยนแปลงความตื่นตัวของเซลล์ประสาท การทำงานของเซลล์เกลีย และความสมบูรณ์ของอุปสรรคเลือด-สมอง ผ่านกลไกการถอดรหัสและการเปลี่ยนแปลงหลังการแปลที่ซับซ้อน เส้นทางที่สำคัญคือการกระตุ้นแกนตัวรับอินเตอร์ลิวคิน-1 (IL-1R) และ ตัวรับ Toll-like receptor 4 (TLR4) IL-1β จับกับ IL-1R ในขณะที่ HMGB1 จับกับ TLR4 ซึ่งทั้งสองอย่างกระตุ้นให้เกิดการอักเสบที่ปรับเปลี่ยนการทำงานของไซแนปส์และลดเกณฑ์การชัก^{[ 9 ] [ 10 ]}

หากไม่ได้รับการแก้ไข การอักเสบของระบบประสาทจะส่งเสริมการกระตุ้นมากเกินไปของเซลล์ประสาท การแพร่กระจายของอาการชัก การตายของเซลล์ประสาท และความยืดหยุ่นของไซแนปส์ที่ไม่เหมาะสม ซึ่งส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงจากสมองที่ได้รับบาดเจ็บในระยะเริ่มต้นไปสู่ภาวะโรคลมชักเรื้อรัง^{[ 9 ] [ 10 ]}สารสื่อกลางการอักเสบที่วัดได้ในเลือดหรือตรวจพบโดยการถ่ายภาพระดับโมเลกุลกำลังได้รับการตรวจสอบในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่อาจใช้ในการวินิจฉัย พยากรณ์ และทำนายการเกิดโรคลมชักและโรคลมชักที่ดื้อต่อยา^{[ 9 ] [ 10 ]}

การหยุดชะงักของอุปสรรคเลือด-สมอง (BBB) ​​เป็นผลที่เกิดขึ้นบ่อยครั้งจากการบาดเจ็บที่สมอง เช่นโรคหลอดเลือดสมอง การบาดเจ็บที่ สมอง ภาวะชักต่อเนื่อง^{เนื้องอกในสมอง และการติดเชื้อในระบบประสาทส่วนกลาง และเป็นเหตุการณ์สำคัญในการเกิดโรคลมชัก [ 9} ] [ 10 ]แบบจำลองการ^{ทดลองหลายแบบแสดงให้}เห็นว่าการหยุดชะงักของ BBB เป็นสาเหตุของการเกิดโรคลม ชัก ^{[ 16 ] [ 17 ]}การแตกของ BBB เกี่ยวข้องกับการรั่วไหลของโปรตีนในซีรั่ม เซลล์ภูมิคุ้มกัน และสารสื่อกลางการอักเสบเข้าไปในเนื้อเยื่อสมอง ซึ่งส่งผลให้เกิดการอักเสบของระบบประสาทความเครียดออกซิเดชันและความไม่สมดุลของไอออน^{[ 16 ] [ 17 ]}

ในบรรดาส่วนประกอบของซีรั่มอัลบูมินมีความเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคลมชัก^{[ 18 ] [ 19 ]}เมื่อเข้าสู่สมอง อัลบูมินจะกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณของทรานส์ฟอร์มิงโกรทแฟคเตอร์-β (TGF-β) ในแอสโทรไซต์ ทำให้เกิดการรบกวนสมดุลของโพแทสเซียมและกลูตาเมต และส่งเสริมภาวะตื่นตัวมากเกินไปของเซลล์ประสาท^{[ 20 ]}การศึกษาเพิ่มเติมยืนยันว่าการกระตุ้นการส่งสัญญาณ TGF-β หลังจากการรั่วไหลของ BBB ส่งเสริมการสร้างไซแนปส์กระตุ้นและการปรับโครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคลมชัก^{[ 21 ]}ปัจจัยอื่นๆ ที่ได้จากเลือด เช่นธาตุเหล็กที่ปล่อยออกมาจากฮีโมโกลบินหลังจากการตกเลือด อาจทำให้การบาดเจ็บจากออกซิเดชันรุนแรงขึ้นและมีส่วนทำให้เกิดกระบวนการเกิดโรคลมชัก^{[ 22 ]}

การตายของเซลล์ประสาทเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาในระยะเริ่มต้นของการเกิดโรคลมชัก ซึ่งส่งผลกระทบต่อเซลล์ประสาทอินเตอร์นิวรอนชนิดยับยั้งGABAergic ^{[ 9 ] [ 15 ]}การสูญเสียเซลล์ประสาทพีระมิด ชนิดกระตุ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในฮิปโปแคมปัสและนีโอคอร์เทกซ์ ได้รับการบันทึกไว้ทั้งในแบบจำลองของมนุษย์และแบบจำลองทดลอง^{[ 5 ]}ความเปราะบางและการสูญเสียเซลล์ประสาทอินเตอร์นิวรอนอย่างเลือกสรรจะขัดขวางการควบคุมการยับยั้งภายในวงจรประสาท ทำให้สมดุลระหว่างการกระตุ้นและการยับยั้งเอนเอียงไปสู่ภาวะตื่นตัวมากเกินไป ในแบบจำลองของโรคลมชักกลีบขมับ การสูญเสียเซลล์ประสาทมีความเด่นชัดเป็นพิเศษในฮิปโปแคมปัสรวมถึงบริเวณ CA1 และฮิลัสของเดนเตตไจรัสซึ่งทั้งสองส่วนมีความสำคัญต่อการรักษาเสถียรภาพของเครือข่ายตามปกติ^{[ 10 ]}

ปฏิกิริยาไกลโอซิสเกิดขึ้นโดยมีลักษณะเฉพาะคือการเพิ่มจำนวนและการกระตุ้นของแอสโทรไซต์และไมโครเกลีย^{[ 9 ]}แอสโทรไซต์ที่เกิดปฏิกิริยาจะมีการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาและหน้าที่การทำงานที่ทำให้การบัฟเฟอร์โพแทสเซียมและกลูตาเมตบกพร่อง เปลี่ยนแปลงภาวะสมดุล ของสารสื่อประสาท และปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ^{[ 15 ] [ 10 ]}ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นจะยิ่งส่งเสริมสภาพแวดล้อมที่ก่อให้เกิดการอักเสบโดยการปล่อยสารสื่อกลางการอักเสบเพิ่มเติมและส่งเสริมการบาดเจ็บของเซลล์ประสาท^{[ 10 ]}แอสโทรไกลโอซิสและไมโครไกลโอซิสมีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในการปรับโครงสร้างวงจรและการคงอยู่ของสภาวะที่ตื่นตัวมากเกินไป^{[ 9 ]}

หลังจากการสูญเสียเซลล์ประสาทและการเกิดกลิโอซิส เซลล์ประสาทที่รอดชีวิตอาจมีการจัดระเบียบไซแนปส์ใหม่เพื่อพยายามฟื้นฟูการเชื่อมต่อเครือข่าย ตัวอย่างของการจัดระเบียบใหม่ดังกล่าวในโรคลมชักกลีบขมับคือการงอกของเส้นใยมอสซี (MFS) ซึ่งแอกซอนของเซลล์แกรนูลเดนเตตจะยื่นเข้าไปในชั้นโมเลกุลด้านในของเดนเตตไจรัสอย่างผิดปกติ^{[ 23 ]}การเจริญเติบโตที่ผิดปกตินี้ก่อให้เกิดวงจรการกระตุ้นแบบวนซ้ำในหมู่เซลล์แกรนูล ซึ่งอาจมีส่วนทำให้เครือข่ายไวต่อการกระตุ้นมากเกินไปและทำให้เกิดอาการชักขึ้นเอง^{[ 23 ]}ปัจจัยที่ส่งเสริมการงอกของเส้นใยมอสซี ได้แก่ การสูญเสียเซลล์ประสาทเป้าหมายในฮิลัสและ CA3 การปล่อยปัจจัยการเจริญเติบโตที่ขึ้นอยู่กับกิจกรรม เช่น ปัจจัยนิวโรโทรฟิกที่ได้จากสมอง (BDNF) และการลดระดับโมเลกุลนำทางแอกซอนเช่นSema3A ^{[ 23 ] [ 24 ]}

แม้ว่า MFS จะเป็นสิ่งที่พบได้บ่อยในพยาธิวิทยาของเนื้อเยื่อในโรคลมชักบริเวณกลีบขมับส่วนกลางและแบบจำลองการทดลองต่างๆ แต่บทบาทที่แท้จริงของมันยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ บางการศึกษาแสดงให้เห็นการงอกของเส้นใยมอสซีที่แข็งแรงโดยไม่มีอาการชักเกิดขึ้นเอง ในขณะที่การศึกษาอื่นๆ แสดงให้เห็นกิจกรรมการชักโดยไม่มี MFS ที่ชัดเจน^{[ 23 ]} MFS ไม่ถือว่าจำเป็นหรือเพียงพออย่างเคร่งครัดสำหรับการเกิดโรคลมชัก มีการเสนอว่าการงอกของเส้นใยมอสซีอาจแสดงถึงการตอบสนองชดเชยหรือปรับตัวต่อการบาดเจ็บในระยะเริ่มต้น โดยมีเป้าหมายเพื่อฟื้นฟูการเชื่อมต่อไซแนปส์ที่สูญเสียไป แต่ในที่สุดอาจมีส่วนทำให้เกิดเครือข่ายกระตุ้นที่ผิดปกติ MFS ยังคงเป็นพื้นที่การวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่เพื่อศักยภาพในการเป็นเป้าหมายการรักษาในการป้องกันโรคลมชักและการปรับเปลี่ยนโรค^{[ 23 ]}

การสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในผู้ใหญ่ โดยเฉพาะในบริเวณซับแกรนูลาร์โซนของเดนเตตไจรัส มีบทบาทสำคัญในการรักษาการทำงานของฮิปโปแคมปัส การบาดเจ็บของสมองสามารถเปลี่ยนแปลงอัตรา รูปแบบ และการรวมตัวของเซลล์ประสาทที่เกิดใหม่ได้^{[ 10 ] [ 15 ]}หลังจากการบาดเจ็บที่ทำให้เกิดโรคลมชัก เช่น ภาวะชักต่อเนื่อง โรคหลอดเลือดสมอง หรือการบาดเจ็บ มักจะมีการเพิ่มขึ้นของการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในระยะเริ่มต้น เซลล์แกรนูลที่เกิดใหม่เหล่านี้จำนวนมากจะเคลื่อนที่อย่างผิดปกติและสร้างการเชื่อมต่อไซแนปส์ที่ผิดปกติ รวมถึงการฉายภาพไปยังบริเวณเป้าหมายที่ไม่เหมาะสม^{[ 10 ]} การเชื่อมต่อ ที่ผิดพลาดนี้สามารถนำไปสู่การสร้างวงจรที่ไวต่อการกระตุ้นมากเกินไปและส่งเสริมการพัฒนาของการชักโดยธรรมชาติ แม้ว่าการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ที่เกิดจากการบาดเจ็บอาจแสดงถึงความพยายามในการซ่อมแซมเครือข่ายประสาทที่เสียหายในระยะเริ่มต้น แต่ความผิดปกติของโครงสร้างและพลาสติซิตี้ที่ไม่เหมาะสมที่เกิดขึ้นในที่สุดอาจอำนวยความสะดวกให้เกิดโรคลมชักได้^{[ 9 ]}

การบาดเจ็บของสมองที่ทำให้เกิดโรคลมชักเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนอย่างกว้างขวาง ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมการถอดรหัสและการดัดแปลงเอพิเจเนติกส์^{[ 25 ]}กลไกต่างๆ เช่นการเมทิลเลชันของ DNA การอะเซทิเลชันของฮิสโตนและการเปลี่ยนแปลงในโปรไฟล์ RNA ที่ไม่เข้ารหัส มีส่วนเกี่ยวข้องในการปรับเปลี่ยนความตื่นตัวของเซลล์ประสาท ความยืดหยุ่นของไซแนปส์ และการตอบสนองต่อการอักเสบ การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลเหล่านี้อาจมีส่วนทำให้เกิดการจัดระเบียบโครงสร้างและการทำงานใหม่ในระยะยาวซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของการเกิดโรคลมชัก^{[ 26 ]}

การเกิดโรคลมชักที่เกิดขึ้นในสมองของมนุษย์ได้รับการจำลองในแบบจำลองสัตว์และแบบจำลองการเพาะเลี้ยงเซลล์ หลายแบบ ^{[ 3 ]}การเกิดโรคลมชักยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้^{[ 13 ]}และความเข้าใจที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับกระบวนการนี้อาจช่วยให้นักวิจัยสามารถป้องกันอาการชัก วินิจฉัยโรคลมชัก^{[ 27 ]}และพัฒนาวิธีการรักษาเพื่อป้องกันโรคลมชักได้^{[ 3 ]}

เป้าหมายหลักของการวิจัยโรคลมชักคือการระบุวิธีการรักษาเพื่อขัดขวางหรือย้อนกลับกระบวนการเกิดโรคลมชัก การศึกษาส่วนใหญ่ในแบบจำลองสัตว์ได้แนะนำกลยุทธ์ต้านการเกิดโรคลมชักที่เป็นไปได้หลากหลายวิธี แม้ว่าจนถึงปัจจุบันยังไม่มีการพิสูจน์ว่าการรักษาใดสามารถต้านการเกิดโรคลมชักได้ในการทดลองทางคลินิก^{[ 28 ]} ยาต้านอาการ ชักบางชนิดรวมถึงเลเวติราเซแทมและอีโทซูซิไมด์ได้แสดงให้เห็นถึงกิจกรรมที่น่าสนใจในแบบจำลองสัตว์ กลยุทธ์ที่น่าสนใจอื่นๆ ได้แก่ การยับยั้งการส่งสัญญาณของอินเตอร์ลิวคิน 1β โดยยาเช่นVX-765การปรับเปลี่ยนการส่งสัญญาณของสฟิงโกซีน 1-ฟอสเฟตโดยยาเช่นฟิงโกไลมอดการกระตุ้นเป้าหมายของแรปาไมซินในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ( mTOR ) โดยยาเช่นแรปาไมซินฮอร์โมนอิริโทรโปเอ ติ น และในทางตรงกันข้าม ยาเช่นatipamezole ซึ่งเป็นตัวต้านตัวรับ α2 adrenergic และ SR141716A ( rimonabant ) ซึ่งเป็นตัวต้านตัวรับ CB1 cannabinoid มีฤทธิ์กระตุ้น การค้นพบบทบาทของการกระตุ้น TGF-beta ในการเกิดโรคลมชักทำให้เกิดสมมติฐานว่าการปิดกั้นสัญญาณนี้อาจป้องกันการเกิดโรคลมชักได้Losartanซึ่งเป็นยาที่ใช้กันทั่วไปในการรักษาความดันโลหิตสูง แสดงให้เห็นว่าสามารถป้องกันโรคลมชักและช่วยให้ BBB ฟื้นตัวในแบบจำลองสัตว์ การทดสอบศักยภาพของสารต้านโรคลมชัก (เช่น losartan) หรือยาที่ช่วยฟื้นฟู BBB จำเป็นต้องมีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการคัดเลือกผู้ป่วยและการติดตามการรักษา^{[ 29 ]}การถ่ายภาพการหยุดชะงักของ BBB แสดงให้เห็นถึงความสามารถในแบบจำลองสัตว์ในการทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการเกิดโรคลมชัก^{[ 30 ]}และรูปแบบ EEG เฉพาะยังแสดงให้เห็นว่าสามารถทำนายโรคลมชักในแบบจำลองหลายแบบได้^{[ 31 ]}

ในอดีต การวิจัยเกี่ยวกับโรคลมชักมุ่งเน้นไปที่กลไกที่ทำให้เกิดอาการชัก (ictogenesis) มากกว่ากระบวนการที่สมองกลายเป็นโรคลมชัก (epileptogenesis) ^{[ 1 ]}

แม้ว่านักวิจัยยุคแรกบางคนจะคาดเดาเกี่ยวกับการ "สุกงอม" ของเนื้อเยื่อสมองหลังจากได้รับบาดเจ็บ แต่การศึกษาทดลองในยุคแรกส่วนใหญ่กระตุ้นให้เกิดอาการชักอย่างเฉียบพลันในสมองปกติและไม่ได้ตรวจสอบว่าโรคลมชักพัฒนาไปอย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป^{[ 1 ]}การรับรู้ว่าการเกิดโรคลมชักเป็นกระบวนการทางชีววิทยาที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องนั้นมาจากการศึกษาการเกิดโรคลมชักแบบทุติยภูมิ เช่น ปรากฏการณ์โฟกัสแบบกระจก และได้รับการพัฒนาอย่างมากจากการนำแบบจำลองการกระตุ้นซ้ำๆ มาใช้ ซึ่งการกระตุ้นที่ต่ำกว่าเกณฑ์ซ้ำๆ จะนำไปสู่การพัฒนาอาการชักอย่างต่อเนื่อง^{[ 1 ]}

ต่อมาได้มีการสร้างแบบจำลองโรคลมชักเรื้อรังขึ้นอย่างแท้จริง โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดยการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะชักต่อเนื่องด้วยสารเคมีที่ทำให้เกิดอาการชัก เช่นไพโลคาร์พีนหรือกรดไคนิกทำให้นักวิจัยสามารถศึกษาการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและหน้าที่ทีละน้อยที่อยู่เบื้องหลังการเกิดโรคลมชักได้^{[ 1 ]}การค้นพบเหล่านี้ได้ตอกย้ำมุมมองสมัยใหม่เกี่ยวกับการเกิดโรคลมชักว่าเป็นกระบวนการที่ก้าวหน้าและเปลี่ยนแปลงตลอดเวลา ซึ่งเกี่ยวข้องกับการอักเสบของระบบประสาท การจัดระเบียบไซแนปส์ใหม่ การตายของเซลล์ประสาท และการปรับโครงสร้างเครือข่าย ปัจจุบัน การเกิดโรคลมชักได้รับการยอมรับว่าเป็นเป้าหมายสำคัญสำหรับการรักษา โดยมีการวิจัยอย่างต่อเนื่องที่มุ่งเน้นการระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและการพัฒนาการรักษาเชิงป้องกัน^{[ 1 ]}

• แบบจำลองการจุดไฟ
• โรคลมชักหลังได้รับบาดเจ็บ
• อาการชักหลังได้รับบาดเจ็บ