ยีน Caretakerเข้ารหัสผลิตภัณฑ์ที่ทำให้จีโนมมีเสถียรภาพ โดยพื้นฐานแล้ว การกลายพันธุ์ในยีน Caretaker นำไปสู่ความไม่เสถียรของจีโนมเซลล์มะเร็ง เกิดขึ้นจากความไม่เสถียรของจีโนมสองประเภทที่แตกต่างกัน ได้แก่ ความไม่เสถียรจากการกลายพันธุ์ที่เกิด จาก การเปลี่ยนแปลงในลำดับนิวคลีโอไทด์ของ DNA และความไม่เสถียรของ โครโมโซมที่เกิดจากการจัดเรียงโครโมโซม ที่ไม่เหมาะสม ^{[ 1 ]}

การเปลี่ยนแปลงในจีโนมที่ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างไม่สามารถควบคุมได้หรือความเป็นอมตะของเซลล์เป็นสาเหตุของโรคมะเร็งเชื่อกันว่าการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในจีโนมที่นำไปสู่โรคมะเร็งเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนยับยั้งเนื้องอก^{[ 2 ]} ในปี 1997 Kinzler และBert Vogelstein ได้จัดกลุ่มยีนที่ทำให้เกิดความเสี่ยง ต่อมะเร็งเหล่านี้ออกเป็นสองประเภท ได้แก่ "ผู้ดูแล" และ "ผู้เฝ้าประตู" ^{[ 3 ]} ในปี 2004 Franziska Michor, Yoh IwasaและMartin Nowak ได้เสนอการจำแนกประเภทที่สามของยีนยับยั้งเนื้องอก คือ ยีน "ผู้จัดภูมิทัศน์" ตรงกันข้ามกับยีนผู้ดูแล ยีนผู้เฝ้าประตูจะเข้ารหัสผลิตภัณฑ์ของยีนที่ทำหน้าที่ป้องกันการเติบโตของเซลล์มะเร็งที่อาจเกิดขึ้นและป้องกันการสะสมของการกลายพันธุ์ที่นำไปสู่การเพิ่มจำนวนเซลล์โดยตรง^{[ 4 ] [ 5 ]}

ยีนประเภทที่สามคือยีนจัดภูมิทัศน์ ซึ่งเข้ารหัสผลิตภัณฑ์ที่เมื่อกลายพันธุ์แล้ว จะส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งโดยการสร้างสภาพแวดล้อมของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่เอื้อต่อการแพร่กระจายของเซลล์อย่างไม่เป็นระเบียบ^{[ 6 ]}

กระบวนการจำลองดีเอ็นเอโดยธรรมชาติทำให้เซลล์มีความเสี่ยงต่อการเกิดการกลายพันธุ์ ดังนั้นยีนดูแลจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อสุขภาพของเซลล์ การจำลองเซลล์หลายรอบทำให้ยีนที่กลายพันธุ์ถูกตรึงไว้ในจีโนม [ ^{5 ] ยีน}ดูแลช่วยรักษาเสถียรภาพของจีโนมโดยป้องกันการสะสมของการกลายพันธุ์เหล่านี้

ปัจจัยที่ส่งเสริมเสถียรภาพของจีโนม ได้แก่จุดตรวจสอบวงจรเซลล์ ที่เหมาะสม เส้นทางการซ่อมแซม DNAและการกระทำอื่นๆ ที่ทำให้เซลล์อยู่รอดได้หลังเกิดความเสียหายต่อ DNA ^{[ 2 ]} การดำเนินการบำรุงรักษา DNA เฉพาะที่เข้ารหัสโดยยีนผู้ดูแล ได้แก่การซ่อมแซมการตัดนิวคลี โอไท ด์ การ ซ่อมแซมการตัด เบส เส้นทางการรวมตัวใหม่ แบบเชื่อมต่อปลาย ที่ไม่เหมือนกัน เส้นทาง การซ่อมแซมความไม่ตรงกันและการเผา ผลาญเทโลเมียร์

การกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานในยีนดูแลช่วยให้การกลายพันธุ์ในยีนอื่น ๆ สามารถอยู่รอดได้ ซึ่งอาจส่งผลให้เซลล์ปกติเปลี่ยนเป็น เซลล์ มะเร็ง มากขึ้น ซึ่งเป็นเซลล์ที่ (1) แบ่งตัวบ่อยกว่าที่ควรจะเป็น หรือ (2) ไม่ตายเมื่อเงื่อนไขบ่งชี้ว่าเซลล์ควรตาย^{[ 2 ]} ดังนั้น ยีนดูแลจึงไม่ได้ควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์โดยตรง แต่จะป้องกันไม่ให้การกลายพันธุ์อื่น ๆ อยู่รอดได้ เช่น โดยการชะลอการแบ่งเซลล์เพื่อให้การซ่อมแซม DNA เสร็จสมบูรณ์ หรือโดยการเริ่มต้นกระบวนการอะพอพโทซิสของเซลล์^{[ 7 ]} ในการทดลองน็อคเอาท์และกู้คืนทางพันธุกรรม การฟื้นฟูยีนดูแลจากรูปแบบที่กลายพันธุ์ไปเป็นเวอร์ชันปกติไม่ได้จำกัดการเกิดเนื้องอก^{[ 8 ]} ทั้งนี้เนื่องจากยีนดูแลมีส่วนช่วยในเส้นทางสู่มะเร็งทางอ้อมเท่านั้น

เซลล์ที่ขาด กระบวนการ ซ่อมแซม DNAมีแนวโน้มที่จะสะสมความเสียหายของ DNA ที่ไม่ได้รับการซ่อมแซม เซลล์ที่บกพร่องในอะพอพโทซิสมีแนวโน้มที่จะอยู่รอดได้แม้จะมีความเสียหายของ DNA มากเกินไป จึงทำให้สามารถจำลอง DNA ที่เสียหายได้ และส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง โปรตีนผู้ดูแลที่สำคัญบางชนิดที่ช่วยให้เซลล์อยู่รอดได้โดยการทำงานในกระบวนการซ่อมแซม DNA เมื่อระดับความเสียหายอยู่ในระดับที่จัดการได้ จะกลายเป็นผู้ประหารชีวิตโดยการชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสเมื่อมีความเสียหายของ DNA มากเกินไป^{[ 9 ]}

การปิดใช้งานยีนผู้ดูแลนั้นเทียบเท่ากับการทำให้เซลล์สัมผัสกับสารก่อกลายพันธุ์อย่างต่อเนื่อง^{[ 10 ]} ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ในยีนผู้ดูแลที่เข้ารหัสเส้นทางการซ่อมแซม DNA ซึ่งนำไปสู่ความไม่สามารถซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ได้อย่างเหมาะสม อาจทำให้เซลล์เติบโตอย่างควบคุมไม่ได้ นี่เป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ของยีนอื่นๆ ที่สะสมโดยไม่ได้รับการตรวจสอบอันเป็นผลมาจากผลิตภัณฑ์ยีนที่ผิดพลาดซึ่งเข้ารหัสโดยยีนผู้ดูแล

นอกจากจะให้ความเสถียรของจีโนมแล้ว ผู้ดูแลยังให้ความเสถียรของโครโมโซมด้วย ความไม่เสถียรของโครโมโซมที่เกิดจากยีนผู้ดูแลที่ทำงานผิดปกติเป็นรูปแบบที่พบได้บ่อยที่สุดของความไม่เสถียรทางพันธุกรรมที่นำไปสู่มะเร็งในมนุษย์^{[ 11 ]} อันที่จริง มีการเสนอว่ายีนผู้ดูแลเหล่านี้เป็นสาเหตุของความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อมะเร็งหลายชนิด^{[ 12 ]}

ในบุคคลที่มีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งเนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีนผู้ดูแล จะต้องมีการกลายพันธุ์ทางร่างกายต่อเนื่องกันทั้งหมดสามครั้ง จึงจะเกิดลักษณะมะเร็งได้ ^{[ 12 ]} การกลายพันธุ์จะต้องเกิดขึ้นในอัลลีลผู้ดูแลปกติที่เหลืออยู่ นอกเหนือจากอัลลีลทั้งสองของยีนผู้เฝ้าประตูภายในเซลล์นั้น เพื่อให้เซลล์ดังกล่าวกลายเป็นเนื้องอก ดังนั้น ความเสี่ยงของมะเร็งในประชากรที่ได้รับผลกระทบเหล่านี้จึงน้อยกว่ามากเมื่อเทียบกับความเสี่ยงของมะเร็งในครอบครัวที่มีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งผ่านทางเส้นทางผู้เฝ้าประตู^{[ 12 ]}

ในหลายกรณี ยีนเกตคีปเปอร์จะเข้ารหัสระบบตรวจสอบและควบคุมที่คอยตรวจสอบการแบ่งเซลล์และการตายของ เซลล์ ^{[ 4 ]}ตัวอย่างเช่น เมื่อเกิดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อ ผลิตภัณฑ์ของยีนเกตคีปเปอร์จะช่วยให้มั่นใจได้ว่าความสมดุลของการเจริญเติบโตของเซลล์เหนือการตายของเซลล์ยังคงอยู่ในการควบคุม^{[ 13 ]} ในกรณีที่มียีนเกตคีปเปอร์ที่มีประสิทธิภาพ การกลายพันธุ์ของยีนอื่นๆ จะไม่นำไปสู่ความไม่สมดุลของการเจริญเติบโตอย่างต่อเนื่อง

การกลายพันธุ์ที่เปลี่ยนแปลงยีนเหล่านี้ทำให้เกิดการควบคุมการเจริญเติบโตและการแบ่งเซลล์ที่ไม่ปกติ^{[ 11 ]} เซลล์แต่ละชนิดมีเพียงหนึ่งยีนควบคุม หรืออย่างน้อยก็มีเพียงไม่กี่ยีนควบคุม^{[ 12 ]} หากบุคคลใดมีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็ง พวกเขาได้รับมรดกการกลายพันธุ์ในยีนควบคุมหนึ่งในสองสำเนา การกลายพันธุ์ของอัลลีลทางเลือกนำไปสู่การพัฒนาไปสู่เนื้องอก^{[ 12 ]}

ในอดีต คำว่ายีนผู้เฝ้าประตูถูกบัญญัติขึ้นครั้งแรกโดยเกี่ยวข้องกับยีน APCซึ่งเป็นยีนยับยั้งเนื้องอกที่พบว่ามีการกลายพันธุ์อย่างสม่ำเสมอในเนื้องอกลำไส้ใหญ่^{[ 14 ]} ยีนผู้เฝ้าประตูมีความเฉพาะเจาะจงกับเนื้อเยื่อที่มันอาศัยอยู่^{[ 3 ]}

ความน่าจะเป็นที่การกลายพันธุ์จะเกิดขึ้นในยีนอื่นจะเพิ่มขึ้นเมื่อกลไกเส้นทางการซ่อมแซม DNA เสียหายอันเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ในยีนผู้ดูแล ดังนั้น ความน่าจะเป็นที่การกลายพันธุ์จะเกิดขึ้นในยีนผู้เฝ้าประตูจะเพิ่มขึ้นเมื่อยีนผู้ดูแลเกิดการกลายพันธุ์^{[ 15 ]}

อะพอพโทซิสหรือการฆ่าตัวตายของเซลล์ที่ถูกกระตุ้น มักทำหน้าที่เป็นกลไกในการป้องกันการเจริญเติบโตของเซลล์ที่มากเกินไป ยีนเกตคีปเปอร์ควบคุมอะพอพโทซิส อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่จำเป็นต้องมีการเจริญเติบโตหรือการสร้างใหม่ของเนื้อเยื่อ สัญญาณเหล่านี้จะต้องถูกปิดใช้งาน มิฉะนั้นการสร้างเนื้อเยื่อใหม่สุทธิจะเป็นไปไม่ได้ ดังนั้น การกลายพันธุ์ในยีนควบคุมการเจริญเติบโตจะนำไปสู่ลักษณะของการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้เนื้องอกในขณะที่ในเซลล์คู่ขนานที่ไม่มีการกลายพันธุ์ในหน้าที่ของเกตคีปเปอร์ การตายของเซลล์ธรรมดาจะเกิดขึ้น^{[ 13 ]}

กลุ่มยีนที่สามซึ่งการกลายพันธุ์นำไปสู่ความเสี่ยงต่อมะเร็งอย่างมีนัยสำคัญคือกลุ่มยีนจัดภูมิทัศน์ ผลิตภัณฑ์ที่เข้ารหัสโดยยีนจัดภูมิทัศน์ไม่ได้ส่งผลโดยตรงต่อการเจริญเติบโตของเซลล์ แต่เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ จะมีส่วนช่วยในการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งโดยการส่งเสริม สภาพแวดล้อม ของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่เอื้อต่อการแพร่กระจายของเซลล์ อย่าง ไม่ เป็นระเบียบ ^{[ 6 ]}

ยีน Landscaper เข้ารหัสผลิตภัณฑ์ยีนที่ควบคุมสภาพแวดล้อมขนาดเล็กที่เซลล์เจริญเติบโต การเจริญเติบโตของเซลล์ขึ้นอยู่กับทั้งปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ต่อเซลล์และปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์กับเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) กลไกการควบคุมผ่านการควบคุมโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์เครื่องหมายพื้นผิวเซลล์ โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์และปัจจัยการเจริญเติบโตได้รับการเสนอ^{[ 14 ]}

เซลล์สื่อสารกันผ่าน ECM ทั้งโดยการสัมผัสโดยตรงและผ่านโมเลกุลส่งสัญญาณ^{[ 16 ]} ความผิดปกติของเซลล์สโตรมาที่เกิดจากผลิตภัณฑ์ยีนที่เข้ารหัสโดยยีน landscaper ที่ผิดพลาดอาจกระตุ้นให้เกิดการเจริญเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติบนเยื่อบุผิวซึ่งนำไปสู่มะเร็งของเนื้อเยื่อดังกล่าว^{[ 17 ]}

กระบวนการชีวเคมีที่ประกอบด้วยโปรตีนส่งสัญญาณเกิดขึ้นใน ECM และมีบทบาทสำคัญในการควบคุมหลายแง่มุมของชีวิตเซลล์^{[ 5 ]} ยีน Landscaper เข้ารหัสผลิตภัณฑ์ที่กำหนดองค์ประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์ที่เซลล์อาศัยอยู่ ตัวอย่างเช่น พบว่าไกลโคโปรตีนและโปรตีโอไกลแคนที่มี น้ำหนักโมเลกุลสูง มีความเกี่ยวข้องกับบทบาทในการส่งสัญญาณและโครงสร้าง^{[ 5 ]} มีโมเลกุลโปรตีโอไลติกอยู่ใน ECM ซึ่งจำเป็นสำหรับการกำจัดโมเลกุลที่ไม่ต้องการ เช่น ปัจจัยการเจริญเติบโต โมเลกุล การยึดเกาะของเซลล์และอื่นๆ จากพื้นที่รอบๆ เซลล์^{[ 5 ]} มีการเสนอว่ายีน Landscaper ควบคุมกลไกที่ปัจจัยเหล่านี้ถูกกำจัดอย่างเหมาะสม ลักษณะที่แตกต่างกันของเยื่อหุ้มเซลล์เหล่านี้ส่งผลให้เกิดผลกระทบต่อเซลล์ที่แตกต่างกัน เช่น อัตราการเพิ่มจำนวนหรือการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ที่แตกต่างกัน^{[ 16 ]} ตัวอย่างเช่น หาก ECM ถูกรบกวน เซลล์ที่เข้ามา เช่น เซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน สามารถทำให้พื้นที่นั้นมีภาระมากเกินไปและปล่อยสัญญาณเคมีที่กระตุ้นให้เกิด การเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ ผิดปกติ^{[ 16 ]} เงื่อนไขเหล่านี้ส่งผลให้เกิดสภาพแวดล้อมที่เอื้อต่อ การเจริญเติบโต ของเนื้องอกและลักษณะทางมะเร็ง

เนื่องจากกลไกที่ควบคุมการสะสมความเสียหายตลอดช่วงชีวิตของเซลล์มีความสำคัญต่ออายุยืนยาว จึงเป็นเรื่องที่สมเหตุสมผลที่ยีนผู้ดูแลและยีนผู้เฝ้าประตูจะมีบทบาทสำคัญในการแก่ชราของเซลล์ การทำงานที่เพิ่มขึ้นของยีนผู้ดูแลจะชะลอการแก่ชราและเพิ่มอายุขัย^{[ 18 ]} ทั้งนี้เนื่องจากหน้าที่ควบคุมที่เกี่ยวข้องกับยีนผู้ดูแลในการรักษาเสถียรภาพของจีโนม การกระทำของยีนผู้ดูแลมีส่วนช่วยเพิ่มอายุขัยของเซลล์

วัตถุประสงค์เฉพาะของยีนผู้ดูแลได้รับการระบุไว้ในการจำลองโครโมโซม ผู้ดูแลได้รับการระบุว่ามีความสำคัญต่อการเข้ารหัสผลิตภัณฑ์ที่รักษาเทโลเมียร์^{[ 19 ]}เชื่อกันว่าการเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์ ซึ่งเป็นปลายของโครโมโซม ผ่านการแบ่งเซลล์ซ้ำๆ เป็นองค์ประกอบหลักของการแก่ชราและการตายของเซลล์

มีการเสนอแนะว่ายีนควบคุมมีผลต่อต้านมะเร็งที่เป็นประโยชน์ แต่ก็อาจมีผลเสียที่ทำให้เกิดการแก่ชราเร็วขึ้น^{[ 5 ]}ทั้งนี้เนื่องจากสิ่งมีชีวิตอายุน้อยที่กำลังเติบโตอย่างรวดเร็วจำเป็นต้องมีกลไกต่อต้านมะเร็งที่สำคัญ แต่เมื่อสิ่งมีชีวิตอายุมากขึ้น เส้นทางที่เคยเป็นประโยชน์เหล่านี้กลับกลายเป็นอันตรายโดยการชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์ของเนื้อเยื่อที่สามารถสร้างใหม่ได้ ทำให้โครงสร้างเสื่อมโทรมลง^{[ 5 ]} การศึกษาต่างๆ แสดงให้เห็นว่ามีการแสดงออกของยีนที่ส่งเสริมอะพอพโทซิสเพิ่มขึ้นในพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุ^{[ 18 ]} ทั้งนี้เนื่องจากผลิตภัณฑ์ของยีนควบคุมมีส่วนเกี่ยวข้องโดยตรงในการเข้ารหัสสำหรับการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเซลล์

อย่างไรก็ตาม ยีนดูแลที่ทำงานผิดปกติไม่ได้นำไปสู่ลักษณะมะเร็งเสมอไป^{[ 18 ]} ตัวอย่างเช่น ข้อบกพร่องในเส้นทางการซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์มีความเกี่ยวข้องกับลักษณะการแก่ก่อนวัยในโรคต่างๆ เช่นXeroderma pigmentosumและTrichothiodystrophyผู้ป่วยเหล่านี้มีผมเปราะ เล็บเปราะ ผิวหนังเป็นเกล็ด และสูญเสียการได้ยิน ซึ่งเป็นลักษณะที่เกี่ยวข้องกับการแก่ตามธรรมชาติของมนุษย์ นี่เป็นสิ่งสำคัญเพราะเส้นทางการซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์เป็นกลไกที่เชื่อว่าถูกเข้ารหัสโดยยีนดูแล นักพันธุศาสตร์ที่ศึกษาโรคแก่ก่อนวัยเหล่านี้เสนอว่ายีนดูแลที่กำหนดชะตากรรมของเซลล์ยังมีบทบาทสำคัญในการแก่ชราด้วย^{[ 18 ]} การสะสมของความเสียหายของ DNA ตามอายุอาจพบได้มากเป็นพิเศษในระบบประสาทส่วนกลางเนื่องจากความสามารถในการซ่อมแซม DNA ต่ำในเนื้อเยื่อสมอง หลังการแบ่งเซลล์ ^{[ 20 ]}

ในทำนองเดียวกัน ยีนเกตคีปเปอร์ได้รับการระบุว่ามีบทบาทในความผิดปกติของการแก่ชราที่แสดงการกลายพันธุ์ในยีนดังกล่าวโดยไม่มีความเสี่ยงต่อมะเร็งเพิ่มขึ้น การทดลองกับหนูที่มีการทำงานของเกตคีปเปอร์ใน ยีน p53 เพิ่มขึ้น แสดงให้เห็นว่าอุบัติการณ์ของมะเร็งลดลง (เนื่องจากกิจกรรมการป้องกันของผลิตภัณฑ์ที่เข้ารหัสโดยp53 ) แต่มีอัตราการแก่ชราที่เร็วขึ้น^{[ 18 ]}

การเสื่อมสภาพของเซลล์ซึ่งถูกเข้ารหัสโดยยีนควบคุม คือการหยุดชะงักของวงจรเซลล์ในระยะ G1 พบความแตกต่างเชิงคุณภาพระหว่างเซลล์ที่เสื่อมสภาพและเซลล์ปกติ รวมถึงการแสดงออกที่แตกต่างกันของไซโตไคน์และปัจจัยอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ^{[ 18 ]} เชื่อกันว่าสิ่งนี้อาจมีส่วนทำให้เกิดการแก่ชราของเซลล์ได้บางส่วน

โดยสรุป แม้ว่ากลไกที่เข้ารหัสโดยยีนผู้เฝ้ารักษาและผู้ดูแลจะปกป้องบุคคลจากโรคมะเร็งในช่วงต้นของชีวิต เช่น การเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสหรือเซโนเซส แต่ในภายหลัง ฟังก์ชันเหล่านี้อาจส่งเสริมลักษณะการแก่ชราได้^{[ 18 ]}

มีการเสนอว่าการกลายพันธุ์ในยีนเกตคีปเปอร์อาจให้ประโยชน์เชิงคัดเลือกแก่บุคคลที่เกิดการเปลี่ยนแปลงในระดับหนึ่ง เนื่องจากเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์เหล่านี้สามารถจำลองตัวเองได้เร็วกว่าเซลล์ใกล้เคียง^{[ 4 ]} ซึ่งเรียกว่า "ความเหมาะสมทางร่างกายที่เพิ่มขึ้น" ^{[ 11 ]} ในทางกลับกัน ยีนแคร์เทกเกอร์จะให้ผลเสียเชิงคัดเลือก เนื่องจากผลลัพธ์คือความสำเร็จของเซลล์ลดลงโดยธรรมชาติ^{[ 4 ]} อย่างไรก็ตาม ความเหมาะสมทางร่างกายที่เพิ่มขึ้นอาจเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ในยีนแคร์เทกเกอร์ได้เช่นกัน หากการกลายพันธุ์ในยีนยับยั้งเนื้องอกเพิ่มอัตราการสืบพันธุ์สุทธิของเซลล์^{[ 11 ]}

แม้ว่าการกลายพันธุ์ในยีนควบคุมอาจนำไปสู่ผลลัพธ์เดียวกันกับการกลายพันธุ์ในยีนดูแลรักษา กล่าวคือ โรคมะเร็ง แต่สารถอดรหัสที่ยีนควบคุมสร้างขึ้นนั้นแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากสารถอดรหัสที่ยีนดูแลรักษาสร้างขึ้น

ในหลายกรณี ยีนเกตคีปเปอร์จะเข้ารหัสระบบตรวจสอบและควบคุมที่คอยตรวจสอบการแบ่งเซลล์และการตายของเซลล์^{[ 4 ]} ตัวอย่างเช่น ในกรณีที่เนื้อเยื่อเสียหาย ยีนเกตคีปเปอร์จะช่วยให้มั่นใจได้ว่าความสมดุลของการเจริญเติบโตของเซลล์เหนือการตายของเซลล์ยังคงอยู่ในการควบคุม^{[ 13 ]} ในกรณีที่มียีนเกตคีปเปอร์ที่มีประสิทธิภาพ การกลายพันธุ์ของยีนอื่นๆ จะไม่นำไปสู่ความไม่สมดุลของการเจริญเติบโตอย่างต่อเนื่อง

ไม่ว่าการกลายพันธุ์ในยีนเหล่านี้จะส่งผลดีหรือผลเสียต่อสัตว์นั้น ขึ้นอยู่กับบริบททางสิ่งแวดล้อมที่การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกิดขึ้น ซึ่งเป็นบริบทที่เข้ารหัสโดยยีนควบคุมสภาพแวดล้อม ตัวอย่างเช่น เนื้อเยื่อของผิวหนังและลำไส้ใหญ่อยู่ในกลุ่มเซลล์ที่แทบจะไม่ผสมกันเลย^{[ 4 ​​]} เนื้อเยื่อเหล่านี้ได้รับการเติมเต็มโดยเซลล์ต้นกำเนิดการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นภายในสายเซลล์เหล่านี้จะยังคงจำกัดอยู่ในกลุ่มเซลล์ที่พวกมันอาศัยอยู่ ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งในอนาคต^{[ 4 ]} อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้ก็เป็นการป้องกันเช่นกัน เพราะมะเร็งจะยังคงจำกัดอยู่ในบริเวณนั้นโดยเฉพาะ แทนที่จะลุกลามไปยังส่วนอื่นๆ ของร่างกาย ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่าการแพร่กระจาย

ในบริเวณของร่างกายที่แบ่งเป็นกลุ่มย่อยของเซลล์ การกลายพันธุ์ที่นำไปสู่มะเร็งส่วนใหญ่มักเริ่มต้นด้วยยีนดูแล^{[ 4 ]} ในทางกลับกัน ความก้าวหน้าของมะเร็งในประชากรเซลล์ที่ไม่แบ่งเป็นกลุ่มย่อยหรือกลุ่มเซลล์ขนาดใหญ่อาจเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์เริ่มต้นในยีนควบคุม^{[ 4 ]}

การแบ่งแยกเหล่านี้เสนอแนะว่าเหตุใดเนื้อเยื่อประเภทต่างๆ ภายในร่างกายจึงพัฒนาไปเป็นมะเร็งด้วยกลไกที่แตกต่างกัน^{[ 4 ]}

แม้ว่าการจำแนกยีนยับยั้งเนื้องอกออกเป็นหมวดหมู่เหล่านี้จะเป็นประโยชน์ต่อชุมชนวิทยาศาสตร์ แต่บทบาทที่เป็นไปได้ของยีนจำนวนมากไม่สามารถระบุได้อย่างน่าเชื่อถือ เนื่องจากหน้าที่ของยีนจำนวนมากยังไม่ชัดเจนนัก^{[ 3 ]} ในบางบริบท ยีนแสดงหน้าที่ในการดูแลที่ชัดเจน ในขณะที่ในสถานการณ์อื่นๆ ลักษณะของผู้รักษาประตูได้รับการยอมรับ ตัวอย่างหนึ่งของยีนดังกล่าวคือp53ผู้ป่วยที่เป็นโรค Li-Fraumeni syndromeเช่น มีการกลายพันธุ์ในยีน p53 ซึ่งบ่งชี้ถึงหน้าที่ในการดูแล อย่างไรก็ตาม p53 ยังมีบทบาทในการควบคุมวงจรเซลล์ ซึ่งเป็นหน้าที่สำคัญของผู้รักษาประตูด้วย^{[ 3 ]}