รหัสฮิสโตน

Q: การแก้ไข

การดัดแปลงฮิสโตนที่มีลักษณะเฉพาะ ได้แก่: [ 3 ]

รหัสฮิสโตนเป็นสมมติฐานที่ว่าการถอดรหัสข้อมูลทางพันธุกรรมที่เข้ารหัสในDNAนั้นถูกควบคุมบางส่วนโดยการดัดแปลงทางเคมี (ที่รู้จักกันในชื่อเครื่องหมายฮิสโตน ) ต่อ โปรตีน ฮิสโตน โดยส่วนใหญ่จะ เกิดขึ้นที่ปลายที่ไม่มีโครงสร้าง ร่วมกับการดัดแปลงที่คล้ายกัน เช่นการเมทิลเลชันของ DNAมันเป็นส่วนหนึ่งของรหัสเอพิเจเนติก^{[ 1 ]}ฮิสโตนจะเชื่อมโยงกับDNAเพื่อสร้างนิวคลีโอโซมซึ่งรวมตัวกันเป็น เส้นใย โครมาตินซึ่งในที่สุดก็ประกอบเป็นโครโมโซม ที่เราคุ้นเคยกัน ดี ฮิสโตนเป็นโปรตีนทรงกลมที่มีปลาย N ที่ยืดหยุ่นได้ (ถือว่าเป็นหาง) ที่ยื่นออกมาจากนิวคลีโอโซม การดัดแปลงหางของฮิสโตนหลายอย่างมีความสัมพันธ์ที่ดีกับโครงสร้างของโครมาติน และทั้งสถานะการดัดแปลงฮิสโตนและโครงสร้างของโครมาตินมีความสัมพันธ์ที่ดีกับระดับการแสดงออกของยีน แนวคิดสำคัญของสมมติฐานรหัสฮิสโตนคือ การดัดแปลงฮิสโตนทำหน้าที่ดึงดูดโปรตีนอื่นๆ โดยการจดจำฮิสโตนที่ถูกดัดแปลงอย่างจำเพาะเจาะจงผ่านโดเมนโปรตีนที่เชี่ยวชาญเพื่อจุดประสงค์ดังกล่าว แทนที่จะเป็นการทำให้ปฏิสัมพันธ์ระหว่างฮิสโตนและดีเอ็นเอที่อยู่เบื้องล่างมีความเสถียรหรือไม่มีเสถียรภาพ โปรตีนที่ถูกดึงดูดเหล่านี้จะทำหน้าที่เปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโครมาตินอย่างแข็งขันหรือส่งเสริมการถอดรหัส สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับการควบคุมการแสดงออกของยีนโดยการดัดแปลงฮิสโตน โปรดดูตารางด้านล่าง

สมมติฐาน

สมมติฐานคือ ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง โครมาตินและ DNA นั้นถูกชี้นำโดยการรวมกันของการดัดแปลงฮิสโตน แม้ว่าจะยอมรับกันว่าการดัดแปลง (เช่นเมทิลเลชันอะเซทิเลชัน ADP- ไรโบซิเลชัน ยูบิควิ ติ เน ชัน ซิ ทรูลลิเนชัน SUMO- ylation [ ^{2 ] และ}ฟอสโฟรีเลชัน ) ที่ หาง ฮิสโตนจะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโครมาติน แต่ความเข้าใจอย่างสมบูรณ์เกี่ยวกับกลไกที่แม่นยำซึ่งการเปลี่ยนแปลงที่หางฮิสโตนเหล่านี้มีอิทธิพลต่อปฏิสัมพันธ์ระหว่าง DNA และฮิสโตนยังคงคลุมเครือ อย่างไรก็ตาม ตัวอย่างเฉพาะบางอย่างได้รับการศึกษาอย่างละเอียดแล้ว ตัวอย่างเช่น ฟอสโฟรีเลชันของกรดอะมิโนซีรีนตำแหน่งที่ 10 และ 28 บนฮิสโตน H3เป็นเครื่องหมายของการควบแน่นของโครโมโซม ในทำนองเดียวกัน การรวมกันของฟอสโฟรีเลชันของกรดอะมิโนซีรีนตำแหน่งที่ 10 และอะเซทิเลชันของกรด อะมิโน ไลซีนตำแหน่งที่ 14 บนฮิสโตน H3 เป็นสัญญาณบ่งบอกถึงการถอดรหัส ที่ทำงาน อยู่

การแก้ไข

การดัดแปลงฮิสโตนที่มีลักษณะเฉพาะ ได้แก่: ^{[ 3 ]}

การเติมหมู่เมทิล : เป็นที่ทราบกันดีว่าทั้งไลซีนและอาร์จินีนสามารถถูกเติมหมู่เมทิลได้ ไลซีนที่ถูกเติมหมู่เมทิลถือเป็นเครื่องหมายที่เข้าใจได้ดีที่สุดของรหัสฮิสโตน เนื่องจากไลซีนที่ถูกเติมหมู่เมทิลเฉพาะเจาะจงจะสอดคล้องกับสถานะการแสดงออกของยีน การเติมหมู่เมทิลของไลซีน H3K4 และ H3K36 สัมพันธ์กับการกระตุ้นการถอดรหัส ในขณะที่การเติมหมู่เมทิลของ H3K4 สัมพันธ์กับการปิดกั้นบริเวณจีโนม การเติมหมู่เมทิลของไลซีน H3K9 และ H3K27 สัมพันธ์กับการยับยั้งการถอดรหัส^{[ 4 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่งH3K9me3สัมพันธ์อย่างมากกับเฮเทอโรโครมาตินแบบคงที่^{[ 5 ]} การเติมหมู่เมทิลของไลซีนในฮิสโตนยังมีบทบาทในการซ่อมแซม DNAด้วย^{[ 6 ]} ตัวอย่างเช่นH3K36me 3 จำเป็นสำหรับการซ่อมแซมการแตกของสายคู่ DNA แบบโฮโมโลกัสและ H4K20me2 ช่วยอำนวยความสะดวกในการซ่อมแซมการแตกดังกล่าวโดยการเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน^[⁶^]
การเติมหมู่แอเซทิล (Acetylation ) เกิดขึ้นโดยHAT (histone acetyl transferase); การเติมหมู่ดีแอเซทิล (Deacetylation) เกิดขึ้นโดยHDAC (histone deacetylase): การเติมหมู่แอเซทิลมีแนวโน้มที่จะกำหนด 'ความโปร่ง' ของโครมาตินเนื่องจากฮิสโตนที่ถูกเติมหมู่แอเซทิลไม่สามารถเรียงตัวกันได้ดีเท่ากับฮิสโตนที่ไม่ถูกเติมหมู่แอเซทิล
การฟอสฟอริเลชัน
ยูบิควิตินเนชัน
ซูโมอิเลชัน^{[ 2 ]}

อย่างไรก็ตาม มีการดัดแปลงฮิสโตนอีกมากมาย และ วิธีการ สเปกโทรเมตรีมวล ที่มีความไวสูง ได้ขยายแคตตาล็อกนี้อย่างมากเมื่อเร็ว ๆ นี้^{[ 7 ]}

ต่อไปนี้คือบทสรุปพื้นฐานเกี่ยวกับรหัสฮิสโตนสำหรับสถานะการแสดงออกของยีน (คำอธิบายเกี่ยวกับระบบการตั้งชื่อฮิสโตนอยู่ที่นี่ ):

ประเภทของการแก้ไข	ฮิสโตน
ประเภทของการแก้ไข	เอช3เค4	เอช3เค9	เอช3เค14	เอช3เค27	เอช3เค79	เอช3เค122	H4K20	เอช2บีเค5
โมโนเมทิลเลชัน	การเปิดใช้งาน^{[ 8 ]}	การเปิดใช้งาน^{[ 9 ]}		การเปิดใช้งาน^{[ 9 ]}	การเปิดใช้งาน^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}		การเปิดใช้งาน^{[ 9 ]}	การเปิดใช้งาน^{[ 9 ]}
ไดเมทิลเลชัน		การปราบปราม^{[ 4 ]}		การปราบปราม^{[ 4 ]}	การเปิดใช้งาน^{[ 10 ]}
ไตรเมทิลเลชัน	การเปิดใช้งาน^{[ 11 ]}	การปราบปราม^{[ 9 ]}		การปราบปราม^{[ 9 ]}	การกระตุ้น^{[ 10 ]}การยับยั้ง^{[ 9 ]}			การปราบปราม^{[ 4 ]}
อะเซทิเลชัน		การเปิดใช้งาน^{[ 11 ]}	การเปิดใช้งาน^{[ 11 ]}	การเปิดใช้งาน^{[ 12 ]}		การเปิดใช้งาน^{[ 13 ]}

ฮิสโตน เอช2บี

เอช2บีเค5เอค

ฮิสโตน H3

H3K4me1 - ตัวเร่งปฏิกิริยาที่พร้อมใช้งาน
H3K4me3มีความเข้มข้นในโปรโมเตอร์ที่ทำงานด้านการถอดรหัส^{[ 14 ]}
H3K9me2 -การปราบปราม
H3K9me3พบได้ในยีนที่ถูกยับยั้งการแสดงออกอย่างต่อเนื่อง
H3K27me3พบในยีนที่ถูกยับยั้งแบบไม่บังคับ^{[ 9 ]}
เอช3เค36มี
H3K36me2
H3K36me3พบได้ในบริเวณยีนที่กำลังมีการถอดรหัสอย่างแข็งขัน
H3K79me2
H3K9acพบได้ในโปรโมเตอร์ที่มีการถอดรหัสอย่างแข็งขัน
H3K14acพบได้ในโปรโมเตอร์ที่มีการถอดรหัสอย่างแข็งขัน
H3K23ac
H3K27acสามารถแยกแยะเอนแฮนเซอร์ที่ทำงานอยู่แล้วออกจากเอนแฮนเซอร์ที่พร้อมใช้งานได้
เอช3เค36เอค
H3K56acเป็นตัวแทนสำหรับการประกอบฮิสโตนแบบ de novo ^{[ 15 ]}
H3K122acมีความเข้มข้นสูงในโปรโมเตอร์ที่พร้อมใช้งาน และยังพบในตัวเร่งปฏิกิริยาที่คาดว่าจะเป็นอีกประเภทหนึ่งซึ่งไม่มี H3K27ac
เอช3อาร์42มี

ฮิสโตน H4

ความซับซ้อน

แตกต่างจากแบบจำลองที่เรียบง่ายนี้ รหัสฮิสโตนที่แท้จริงมีศักยภาพที่จะซับซ้อนอย่างมาก ฮิสโตนมาตรฐานทั้งสี่ชนิดสามารถถูกดัดแปลงพร้อมกันได้ในหลายตำแหน่งที่แตกต่างกันด้วยการดัดแปลงหลายแบบ เพื่อให้เห็นภาพความซับซ้อนนี้ฮิสโตน H3มีไลซีน 19 ตัวที่ทราบว่ามีการเติมหมู่เมทิล ซึ่งแต่ละตัวสามารถถูกเติมหมู่เมทิลได้ 1, 2 หรือ 3 หมู่ หากการดัดแปลงเป็นอิสระต่อกัน จะทำให้เกิด รูปแบบการเติมหมู่เมทิลของไลซีนที่แตกต่างกันได้ถึง ^4¹⁹หรือ 280 พันล้านแบบ ซึ่งมากกว่าจำนวนฮิสโตนสูงสุดในจีโนมมนุษย์ (6.4 Gb / ~150 bp = ~44 ล้านฮิสโตนหากเรียงตัวกันอย่างหนาแน่น) และนี่ไม่รวมถึงการเติมหมู่แอเซทิลของไลซีน (ที่ทราบสำหรับ H3 ที่ 9 ตำแหน่ง) การเติมหมู่เมทิลของอาร์จินีน (ที่ทราบสำหรับ H3 ที่ 3 ตำแหน่ง) หรือการเติมหมู่ฟอสเฟตของทรีโอนีน/เซริน/ไทโรซีน (ที่ทราบสำหรับ H3 ที่ 8 ตำแหน่ง) ยังไม่รวมถึงการดัดแปลงฮิสโตนอื่นๆ อีกด้วย

ดังนั้น นิวคลีโอโซมทุกตัวในเซลล์จึงสามารถมีการดัดแปลงที่แตกต่างกันได้ ทำให้เกิดคำถามว่ามีรูปแบบการดัดแปลงฮิสโตนที่พบได้ทั่วไปหรือไม่ การศึกษาการดัดแปลงฮิสโตนประมาณ 40 ชนิดในโปรโมเตอร์ยีนของมนุษย์พบว่ามีการใช้ชุดค่าผสมที่แตกต่างกันมากกว่า 4,000 ชุด โดยมากกว่า 3,000 ชุดเกิดขึ้นที่โปรโมเตอร์เพียงตัวเดียว อย่างไรก็ตาม มีการค้นพบรูปแบบต่างๆ รวมถึงชุดการดัดแปลงฮิสโตน 17 ชนิดที่ปรากฏร่วมกันในยีนมากกว่า 3,000 ยีน^{[ 16 ]}โปรตีโอมิกส์แบบท็อปดาวน์ที่ใช้แมสสเปกโทรเม ตรี ได้ให้ข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับรูปแบบเหล่านี้โดยสามารถแยกแยะการเกิดขึ้นร่วมกันของโมเลกุลเดี่ยวจากการอยู่ร่วมกันในจีโนมหรือบนนิวคลีโอโซมเดียวกันได้^[¹⁷^]มีการใช้แนวทางที่หลากหลายเพื่อเจาะลึกกลไกทางชีวเคมีโดยละเอียดที่แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการทำงานร่วมกันระหว่างการดัดแปลงฮิสโตน ดังนั้น รูปแบบเฉพาะของการดัดแปลงฮิสโตนจึงพบได้บ่อยกว่ารูปแบบอื่นๆ รูปแบบเหล่านี้มีความสำคัญในเชิงหน้าที่ แต่มีความซับซ้อนและยากต่อการศึกษา ปัจจุบันเรามีความเข้าใจทางชีวเคมีที่ดีที่สุดเกี่ยวกับความสำคัญของการเปลี่ยนแปลงที่แยกจากกันจำนวนไม่มากนัก และการผสมผสานกันเพียงไม่กี่แบบ

ปัจจัยเชิงโครงสร้างของการจดจำฮิสโตนโดยผู้อ่าน ผู้เขียน และผู้ลบรหัสฮิสโตนได้รับการเปิดเผยจากข้อมูลการทดลองที่เพิ่มมากขึ้น^{[ 18 ]}

ดูเพิ่มเติม

ลิงก์ภายนอก

Cellsignal.com การดัดแปลงฮิสโตนพร้อมฟังก์ชันและเอกสารอ้างอิงที่แนบมาด้วย
เอกสารภาพรวมรหัสฮิสโตน
คู่มือการดัดแปลงฮิสโตน

[ 1 ]

2 ] และ

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[

[ 18 ]