การละลายโดยปริยาย (บางครั้งเรียกว่าการละลายแบบต่อเนื่อง ) เป็นวิธีการแสดงตัวทำละลายเป็นตัวกลางต่อเนื่องแทนที่จะเป็นโมเลกุลตัวทำละลายแบบ "ชัดเจน" ซึ่งมักใช้ใน การจำลอง พลศาสตร์โมเลกุลและในการประยุกต์ใช้กลศาสตร์โมเลกุล อื่นๆ วิธีนี้มักใช้ในการประมาณพลังงานอิสระของ การปฏิสัมพันธ์ระหว่าง ตัวถูกละลายกับตัวทำละลายในกระบวนการทางโครงสร้างและเคมี เช่น การพับหรือการเปลี่ยนรูปของโปรตีนดีเอ็นเออาร์เอ็นเอและพอลิแซ็กคาไรด์การรวมตัวของโมเลกุลชีวภาพขนาดใหญ่กับลิแกนด์หรือการขนส่งยา ผ่านเยื่อหุ้มชีวภาพ

แบบจำลองการละลายโดยปริยายมีความเหมาะสมในของเหลว ซึ่งสามารถใช้ศักยภาพของแรงเฉลี่ย เพื่อประมาณพฤติกรรมเฉลี่ยของโมเลกุลตัวทำละลายที่มีพลวัตสูงจำนวนมาก อย่างไรก็ตาม อินเทอร์เฟซและภายในของ เยื่อชีวภาพหรือโปรตีนยังสามารถพิจารณาได้ว่าเป็นสื่อที่มี คุณสมบัติ การละลายหรือไดอิเล็กตริก เฉพาะ สื่อเหล่านี้ไม่จำเป็นต้องสม่ำเสมอ เนื่องจากคุณสมบัติของสื่อเหล่านี้สามารถ ^{อธิบาย}ได้ด้วยฟังก์ชันวิเคราะห์ที่แตกต่างกัน เช่น "โปรไฟล์ขั้ว" ของเยื่อไขมันสองชั้น [ ^{1 ]}

วิธีการตัวทำละลายแบบไม่ชัดเจนมีสองประเภทพื้นฐาน ได้แก่ แบบจำลองที่อิงตามพื้นที่ผิวที่เข้าถึงได้ (ASA) ซึ่งเป็นแบบจำลองแรกในอดีต และแบบจำลองไฟฟ้าสถิตแบบต่อเนื่องที่ใหม่กว่า แม้ว่าจะมีการดัดแปลงและการผสมผสานวิธีการต่างๆ ได้หลายวิธีก็ตาม วิธีการพื้นที่ผิวที่เข้าถึงได้ (ASA) อิงตามความสัมพันธ์เชิงเส้นเชิงทดลองระหว่างพลังงานอิสระของกิบส์ในการถ่ายโอนและพื้นที่ผิวของโมเลกุลตัวถูกละลาย^{[ 2 ]}วิธีนี้ทำงานโดยตรงกับพลังงานอิสระของการละลายซึ่งแตกต่างจากกลศาสตร์โมเลกุลหรือ วิธี การไฟฟ้าสถิตที่รวมเฉพาะ ส่วนประกอบ เอนทัลปีของพลังงานอิสระเท่านั้น การแสดงตัวทำละลายแบบต่อเนื่องยังช่วยปรับปรุงความเร็วในการคำนวณและลดข้อผิดพลาดในการหาค่าเฉลี่ยทางสถิติที่เกิดจากการสุ่มตัวอย่างโครงสร้างของตัวทำละลายที่ไม่สมบูรณ์^{[ 3 ]}ดังนั้นภูมิทัศน์พลังงานที่ได้จากตัวทำละลายแบบไม่ชัดเจนและแบบชัดเจนจึงแตกต่างกัน^{[ 4 ]}แม้ว่าแบบจำลองตัวทำละลายแบบไม่ชัดเจนจะมีประโยชน์สำหรับการจำลองโมเลกุลชีวภาพ แต่นี่เป็นวิธีการโดยประมาณที่มีข้อจำกัดและปัญหาบางประการที่เกี่ยวข้องกับการกำหนดพารามิเตอร์และการจัดการผลกระทบ ของ การแตกตัวเป็นไอออน

พลังงานอิสระของการละลายของ โมเลกุล ตัวถูก ละลาย ในวิธีการที่ง่ายที่สุดโดยใช้ ASA นั้นกำหนดโดย:

${\displaystyle \Delta G_{\mathrm {solv} }=\sum _{i}\sigma _{i}\ ASA_{i}}$

โดยที่คือพื้นที่ผิวที่เข้าถึงได้ของอะตอมiและ คือพารามิเตอร์การละลายของอะตอมiกล่าวคือ ส่วนประกอบของพลังงานอิสระของการละลายของอะตอม i ต่อหน่วยพื้นที่ผิว พารามิเตอร์การละลายที่จำเป็นสำหรับอะตอมประเภทต่างๆ ( คาร์บอน (C), ไนโตรเจน (N), ออกซิเจน (O), ซัลเฟอร์ (S) เป็นต้น) มักจะถูกกำหนดโดย การปรับค่ากำลัง สองน้อยที่สุดของพลังงานอิสระการถ่ายโอนที่คำนวณได้และจากการทดลองสำหรับสารประกอบอินทรีย์ หลายชนิด พลังงานจากการทดลองถูกกำหนดจากสัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนของสารประกอบเหล่านี้ระหว่างสารละลายหรือตัวกลางต่างๆ โดยใช้ความเข้มข้นโมลมาตรฐานของตัวถูกละลาย^{[ 5 ] [ 6 ]}${\displaystyle ASA_{i}}$${\displaystyle \sigma _{i}}$

ที่น่าสังเกตคือพลังงานการละลายคือพลังงานอิสระที่จำเป็นในการถ่ายโอนโมเลกุลของตัวถูกละลายจากตัวทำละลายไปยังสุญญากาศ (เฟสแก๊ส) พลังงานนี้สามารถเสริมพลังงานภายในโมเลกุลในสุญญากาศที่คำนวณในกลศาสตร์โมเลกุลได้ ดังนั้น พารามิเตอร์การละลายอะตอมที่จำเป็นจึงได้มาจากข้อมูลการแบ่งส่วนน้ำ-แก๊สในตอนแรก^{[ 7 ]}อย่างไรก็ตาม คุณสมบัติไดอิเล็กทริกของโปรตีนและชั้นไขมันสองชั้นนั้นคล้ายคลึงกับตัวทำละลายที่ไม่มีขั้วมากกว่าสุญญากาศ ดังนั้นจึงมีการกำหนดพารามิเตอร์ใหม่ขึ้นจากค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งส่วนออกทานอล-น้ำ^{[ 8 ]}หรือข้อมูลอื่นที่คล้ายคลึงกัน พารามิเตอร์ดังกล่าวอธิบายถึง พลังงาน การถ่ายโอนระหว่างสื่อควบแน่นสองชนิดหรือความแตกต่างของพลังงานการละลายสองชนิด

สมการ ปัวซง-โบลต์ซมันน์ (PB) อธิบายสภาพแวดล้อมทางไฟฟ้าสถิตของตัวถูกละลายในตัวทำละลายที่มีไอออนสามารถเขียนในหน่วย cgs ได้ดังนี้:

${\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-4\pi \rho ^{f}({\vec {r}})-4\pi \sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}}$

หรือ (ในหน่วย mks ):

${\displaystyle {\vec {\nabla }}\cdot \left[\epsilon ({\vec {r}}){\vec {\nabla }}\Psi ({\vec {r}})\right]=-\rho ^{f}({\vec {r}})-\sum _{i}c_{i}^{\infty }z_{i}q\lambda ({\vec {r}})e^{\frac {-z_{i}q\Psi ({\vec {r}})}{kT}}}$

โดยที่แทนค่าไดอิเล็กทริกที่ขึ้นอยู่กับตำแหน่ง แทนค่าศักย์ไฟฟ้าสถิตแทนความหนาแน่นประจุของตัวถูกละลายแทนความเข้มข้นของไอออนiที่ระยะอนันต์จากตัวถูกละลายคือค่าวาเลนซ์ของไอออนqคือประจุของโปรตอนkคือค่าคงที่ของโบลต์ซมันน์ T คืออุณหภูมิและคือปัจจัยสำหรับการเข้าถึงตำแหน่งr ที่ขึ้นอยู่ กับตำแหน่งของไอออนในสารละลาย (มักตั้งค่าเป็น 1 อย่างสม่ำเสมอ) หากศักย์ไม่มาก สมการสามารถทำให้เป็นเชิงเส้นเพื่อแก้ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น^{[ 9 ]}${\displaystyle \epsilon ({\vec {r}})}$${\displaystyle \Psi ({\vec {r}})}$${\displaystyle \rho ^{f}({\vec {r}})}$${\displaystyle c_{i}^{\infty }}$${\displaystyle z_{i}}$${\displaystyle \lambda ({\vec {r}})}$

แม้ว่าสมการนี้จะมีเหตุผลทางทฤษฎีที่แข็งแกร่ง แต่การคำนวณโดยไม่ใช้การประมาณค่ามีค่าใช้จ่ายสูงในการคำนวณ มีการพัฒนาตัวแก้สมการ Poisson-Boltzmann เชิงตัวเลขหลายตัวที่มีความทั่วไปและประสิทธิภาพแตกต่างกัน^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}รวมถึงแอปพลิเคชันหนึ่งที่ใช้แพลตฟอร์มฮาร์ดแวร์คอมพิวเตอร์เฉพาะทาง^{[ 13 ]}อย่างไรก็ตาม ประสิทธิภาพของตัวแก้ PB ยังไม่เท่ากับการประมาณค่า Bornทั่วไป ที่ใช้กันทั่วไป ^{[ 14 ]}

แบบ จำลอง บอร์นทั่วไป (GB) เป็นการประมาณค่าสมการปัวซง-โบลต์ซมันน์ที่แม่นยำ (เชิงเส้น) โดยอาศัยการจำลองตัวถูกละลายเป็นชุดของทรงกลมที่มีค่าคงที่ไดอิเล็กตริกภายในแตกต่างจากตัวทำละลายภายนอก แบบจำลองนี้มีรูปแบบฟังก์ชันดังต่อไปนี้:

${\displaystyle G_{s}=-{\frac {1}{8\pi \epsilon _{0}}}\left(1-{\frac {1}{\epsilon }}\right)\sum _{i,j}^{N}{\frac {q_{i}q_{j}}{f_{GB}}}}$

ที่ไหน

${\displaystyle f_{GB}={\sqrt {r_{ij}^{2}+a_{ij}^{2}e^{-D}}}}$

และ ${\displaystyle D=\left({\frac {r_{ij}}{2a_{ij}}}\right)^{2},a_{ij}={\sqrt {a_{i}a_{j}}}}$

โดยที่ ε คือค่าสภาพยอมของสุญญากาศ σคือค่าคงที่ไดอิเล็กตริกของตัวทำละลายที่กำลังจำลอง σ คือประจุไฟฟ้าสถิตบนอนุภาคi σ คือระยะห่างระหว่างอนุภาคiและjและ σ คือปริมาณ (ที่มีมิติเป็นความยาว) ที่เรียกว่ารัศมีบอร์นที่มีประสิทธิภาพ^{[ 15 ]}รัศมีบอร์นที่มีประสิทธิภาพของอะตอมบ่งบอกถึงระดับการฝังตัวของอะตอมภายในตัวถูกละลาย ในเชิงคุณภาพสามารถคิดได้ว่าเป็นระยะทางจากอะตอมไปยังพื้นผิวโมเลกุล การประมาณค่ารัศมีบอร์นที่มีประสิทธิภาพอย่างแม่นยำมีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับแบบจำลอง GB ^{[ 16 ]}${\displaystyle \epsilon _{0}}$${\displaystyle \epsilon }$${\displaystyle q_{i}}$${\displaystyle r_{ij}}$${\displaystyle a_{i}}$

แบบจำลอง Generalized Born (GB) ที่เสริมด้วยเทอมพื้นที่ผิวที่เข้าถึงได้ของตัวทำละลายที่ไม่ชอบน้ำ (SA) คือ GBSA ซึ่งเป็นหนึ่งในแบบจำลองตัวทำละลายโดยปริยายที่ใช้กันทั่วไปมากที่สุด การใช้แบบจำลองนี้ในบริบทของกลศาสตร์โมเลกุลเรียกว่า MM/GBSA แม้ว่าสูตรนี้จะแสดงให้เห็นว่าสามารถระบุสถานะดั้งเดิม ของเปปไทด์สั้นที่มี โครงสร้างตติยภูมิที่กำหนดไว้อย่างดี ได้สำเร็จ ^{[ 17 ]}แต่กลุ่มโครงสร้างที่สร้างขึ้นโดยแบบจำลอง GBSA ในการศึกษาอื่นๆ นั้นแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากที่สร้างขึ้นโดยตัวทำละลายแบบชัดเจนและไม่สามารถระบุสถานะดั้งเดิมของโปรตีนได้^{[ 4 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่งสะพานเกลือ มีความเสถียรมากเกินไป อาจเนื่องมาจากการคัดกรองไฟฟ้าสถิตไม่เพียงพอ และพบประชากร อัลฟาเฮลิกซ์ที่สูงกว่าสถานะดั้งเดิมตัวแปรของแบบจำลอง GB ยังได้รับการพัฒนาเพื่อประมาณสภาพแวดล้อมไฟฟ้าสถิตของเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งประสบความสำเร็จบ้างในการพับเฮลิกซ์ทรานส์เมมเบรนของโปรตีนเยื่อหุ้มเซลล์ แบบบูรณาการ ^{[ 18 ]}

อีกความเป็นไปได้หนึ่งคือการใช้กลยุทธ์ที่รวดเร็วเฉพาะกิจเพื่อประมาณพลังงานอิสระของการละลาย ตัวทำละลายแบบอิมพลิซิตที่รวดเร็วรุ่นแรกนั้นขึ้นอยู่กับการคำนวณพื้นที่ผิวที่เข้าถึงได้ของตัวทำละลายต่ออะตอม สำหรับแต่ละกลุ่มของประเภทอะตอม พารามิเตอร์ที่แตกต่างกันจะปรับขนาดการมีส่วนร่วมในการละลาย ("แบบจำลองตาม ASA" ที่อธิบายไว้ข้างต้น) ^{[ 19 ]}

กลยุทธ์อื่นถูกนำมาใช้สำหรับ ฟิลด์แรง CHARMM 19 และเรียกว่า EEF1 ^{[ 20 ]} EEF1 ขึ้นอยู่กับการกีดกันตัวทำละลายรูปทรงเกาส์เซียน พลังงานอิสระของการละลายคือ

${\displaystyle \Delta G_{i}^{solv}=\Delta G_{i}^{ref}-\sum _{j}\int _{Vj}f_{i}(r)dr}$

พลังงานอิสระของการละลายอ้างอิงของiสอดคล้องกับโมเลกุลขนาดเล็กที่เลือกอย่างเหมาะสมซึ่งกลุ่ม i นั้นสัมผัสกับตัวทำละลายอย่างสมบูรณ์ อินทิกรัลครอบคลุมปริมาตรV _jของกลุ่มjและผลรวมครอบคลุมทุกกลุ่มjรอบๆiนอกจากนี้ EEF1 ยังใช้ไดอิเล็กทริกที่ขึ้นอยู่กับระยะทาง (ไม่คงที่) และโซ่ข้างไอออนิกของโปรตีนจะถูกทำให้เป็นกลาง มันช้ากว่าการจำลองสุญญากาศเพียง 50% แบบจำลองนี้ได้รับการปรับปรุงในภายหลังด้วยผลกระทบแบบไม่ชอบน้ำและเรียกว่า Charmm19/SASA ^{[ 21 ]}

เป็นไปได้ที่จะรวมชั้นหรือทรงกลมของโมเลกุลน้ำไว้รอบตัวถูกละลาย และจำลองมวลรวมด้วยตัวทำละลายโดยปริยาย วิธีการดังกล่าวได้รับการเสนอโดย MJ Frisch และเพื่อนร่วมงาน^{[ 22 ]}และโดยผู้เขียนคนอื่นๆ^{[ 23 ] [ 24 ]}ตัวอย่างเช่น ในเอกสารอ้างอิง^{[ 23 ]}ตัวทำละลายมวลรวมได้รับการจำลองด้วยวิธีการ Generalized Born และวิธีการมัลติกริดที่ใช้สำหรับการปฏิสัมพันธ์ของอนุภาคแบบคู่คูลอมบ์ มีรายงานว่าเร็วกว่าการจำลองตัวทำละลายแบบชัดเจนเต็มรูปแบบด้วยวิธีการคำนวณไฟฟ้าสถิตแบบ Particle Mesh Ewald Summation (PME) มีวิธีการไฮบริดหลายวิธีที่สามารถเข้าถึงและรับข้อมูลเกี่ยวกับการละลายได้^{[ 25 ]}

แบบจำลองเช่น PB และ GB ช่วยให้สามารถประมาณค่าพลังงานอิสระไฟฟ้าสถิตเฉลี่ยได้ แต่ไม่ได้คำนึงถึงผลกระทบ (ส่วนใหญ่) เอนโทรปีที่เกิดขึ้นจากข้อจำกัดที่กำหนดโดยตัวถูกละลายต่อการจัดระเบียบของโมเลกุลน้ำหรือตัวทำละลาย สิ่งนี้เรียกว่าผลกระทบไฮโดรโฟบิกและเป็นปัจจัยสำคัญใน กระบวนการ พับของโปรตีนทรงกลมที่มีแกนไฮโดรโฟบิกแบบจำลองการละลายโดยปริยายอาจได้รับการเสริมด้วยเทอมที่คำนึงถึงผลกระทบไฮโดรโฟบิก วิธีที่ได้รับความนิยมมากที่สุดในการทำเช่นนี้คือการใช้พื้นที่ผิวที่เข้าถึงตัวทำละลาย (SASA) เป็นตัวแทนของขอบเขตของผลกระทบไฮโดรโฟบิก ผู้เขียนส่วนใหญ่กำหนดขอบเขตของผลกระทบนี้ไว้ระหว่าง 5 ถึง 45 แคล/(Ų ^โมล) ^{[ 26 ]}โปรดทราบว่าพื้นที่ผิวนี้เกี่ยวข้องกับตัวถูกละลาย ในขณะที่ผลกระทบไฮโดรโฟบิกส่วนใหญ่มีลักษณะเป็นเอนโทรปีที่อุณหภูมิทางสรีรวิทยาและเกิดขึ้นที่ด้านของตัวทำละลาย

แบบจำลองตัวทำละลายโดยปริยาย เช่น PB, GB และ SASA ขาดความหนืดที่โมเลกุลของน้ำสร้างขึ้นโดยการชนกันแบบสุ่มและขัดขวางการเคลื่อนที่ของสารละลายผ่านแรงผลักของแวนเดอร์วาลส์ ในหลายกรณี นี่เป็นสิ่งที่พึงปรารถนาเพราะทำให้การสุ่มตัวอย่างโครงสร้างและพื้นที่เฟสเร็วขึ้นมาก การเร่งความเร็วนี้หมายความว่ามีการเยี่ยมชมโครงสร้างมากขึ้นต่อหน่วยเวลาจำลอง นอกเหนือจากการเร่งความเร็วของ CPU ที่ทำได้เมื่อเทียบกับตัวทำละลายโดยชัดแจ้ง อย่างไรก็ตาม อาจนำไปสู่ผลลัพธ์ที่ผิดพลาดเมื่อสนใจจลนศาสตร์

ความหนืดอาจถูกเพิ่มกลับเข้าไปโดยใช้พลศาสตร์ของ Langevinแทนกลศาสตร์ของ Hamiltonianและเลือกค่าคงที่การหน่วงที่เหมาะสมสำหรับตัวทำละลายเฉพาะ^{[ 27 ]}ในการจำลองโมเลกุลคู่ในทางปฏิบัติ มักจะสามารถเร่งความเร็วการค้นหาโครงสร้างได้อย่างมีนัยสำคัญ (มากถึง 100 เท่าในบางกรณี) โดยใช้ความถี่การชนที่ต่ำกว่ามาก^{[ 28 ]} งานวิจัยล่าสุดยังได้พัฒนาเทอร์โมสตั ทโดยอิงจากอุทกพลศาสตร์ที่ผันผวนเพื่ออธิบายการถ่ายโอนโมเมนตัมผ่านตัวทำละลายและความผันผวนทางความร้อนที่เกี่ยวข้อง^{[ 29 ]} อย่างไรก็ตาม ควรจำไว้ว่าอัตราการพับของโปรตีนไม่ได้ขึ้นอยู่กับความหนืดแบบเชิงเส้นในทุกระบอบ^{[ 30 ]}${\displaystyle \gamma }$

พันธะไฮโดรเจนระหว่างตัวถูกละลายและตัวทำ ละลาย ในเปลือกการละลาย ชั้นแรก มีความสำคัญต่อความสามารถในการละลายของโมเลกุลอินทรีย์และโดยเฉพาะอย่างยิ่งไอออนการมีส่วนร่วมทางพลังงานโดยเฉลี่ยสามารถจำลองได้ด้วยแบบจำลองตัวทำละลายโดยปริยาย^{[ 31 ] [ 32 ]}

แบบจำลองการละลายโดยปริยายทั้งหมดตั้งอยู่บนแนวคิดง่ายๆ ที่ว่าอะตอมที่ไม่เป็นขั้วของตัว ถูกละลาย มีแนวโน้มที่จะรวมกลุ่มกันหรือครอบครองตัวกลางที่ไม่เป็นขั้ว ในขณะที่กลุ่มที่เป็นขั้วและมีประจุของตัวถูกละลายมีแนวโน้มที่จะคงอยู่ในน้ำ อย่างไรก็ตาม การปรับสมดุลพลังงานที่ตรงกันข้ามจากอะตอมประเภทต่างๆ อย่างเหมาะสมนั้นมีความสำคัญ มีการอภิปรายและศึกษาประเด็นสำคัญหลายประเด็นในช่วงหลายปีที่ผ่านมา

เป็นที่ทราบกันดีว่า สารละลาย 1-octanol ที่เปียก นั้นเป็นตัวแทนที่ไม่ดีของโปรตีนหรือเยื่อชีวภาพ เนื่องจากมีน้ำอยู่ประมาณ 2M และcyclohexaneจะเป็นตัวแทนที่ดีกว่ามาก^{[ 33 ]} การตรวจสอบสิ่งกีดขวางการซึมผ่านแบบพาสซีฟสำหรับสารประกอบต่างๆ ผ่านเยื่อไขมันสองชั้นนำไปสู่ข้อสรุปว่า 1,9-decadiene สามารถใช้เป็นตัวแทนที่ดีของส่วนภายในของเยื่อไขมันสองชั้นได้^{[ 34 ]}ในขณะที่1-octanolเป็นตัวแทนที่ไม่ดีมาก^{[ 35 ]} ชุดพารามิเตอร์การละลายที่ได้มาจาก ข้อมูล วิศวกรรมโปรตีน สำหรับส่วนภายในของโปรตีน ก็แตกต่างจากมาตราส่วนของ octanol เช่นกัน โดยจะใกล้เคียงกับ มาตราส่วนของ cyclohexaneสำหรับอะตอมที่ไม่มีขั้ว แต่อยู่ระหว่างมาตราส่วนของ cyclohexane และ octanol สำหรับอะตอมที่มีขั้ว^{[ 36 ]} ดังนั้น ควรใช้พารามิเตอร์การละลายของอะตอมที่แตกต่างกันสำหรับการสร้างแบบจำลองการพับของโปรตีนและการจับกันระหว่างโปรตีนกับเยื่อ ปัญหานี้ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ แนวคิดดั้งเดิมของวิธีการนี้คือการหาค่าพารามิเตอร์การละลายทั้งหมดโดยตรงจากค่าสัมประสิทธิ์การแบ่งส่วน เชิงทดลอง ของโมเลกุลอินทรีย์ ซึ่งช่วยให้สามารถคำนวณพลังงานอิสระของการละลายได้ อย่างไรก็ตาม แบบจำลองไฟฟ้าสถิตที่พัฒนาขึ้นใหม่บางแบบใช้ ค่า เฉพาะกิจ 20 หรือ 40 แคลอรี/(Ų ^โมล) สำหรับ อะตอม ทุกประเภท ปฏิสัมพันธ์ "ไม่ชอบน้ำ" ที่ไม่มีอยู่จริงของอะตอมที่มีขั้วถูกแทนที่ด้วยค่าปรับพลังงานไฟฟ้าสถิตขนาดใหญ่ในแบบจำลองดังกล่าว

ตามหลักแล้ว โมเดลที่อิงตาม ASA ควรนำไปใช้เพื่ออธิบายการละลาย เท่านั้น กล่าวคือ พลังงานของการถ่ายโอนระหว่างของเหลวหรือสื่อที่เป็นเนื้อเดียวกัน เป็นไปได้ที่จะแสดงพลังงานปฏิสัมพันธ์ของแวนเดอร์วาลส์ใน สถานะ ของแข็งในหน่วยพลังงานพื้นผิว บางครั้งทำเช่นนี้เพื่อตีความวิศวกรรมโปรตีนและพลังงานการจับลิแกนด์^{[ 37 ]}ซึ่งนำไปสู่พารามิเตอร์ "การละลาย" สำหรับ คาร์บอน อะลิฟาติกที่ ~40 แคล/(Å ²โมล) ^{[ 38 ]}ซึ่งใหญ่กว่า ~20 แคล/(Å ²โมล) ที่ได้จากการถ่ายโอนจากน้ำไปยังไฮโดรคาร์บอนเหลวถึง 2 เท่า เนื่องจากพารามิเตอร์ที่ได้จากการปรับค่าดังกล่าวแสดงถึงผลรวมของพลังงานไฮโดรโฟบิก (เช่น 20 แคล/Å ²โมล) และพลังงานของแรงดึงดูดของแวนเดอร์วาลส์ของกลุ่มอะลิฟาติกในสถานะของแข็ง ซึ่งสอดคล้องกับ เอนทาล ปีการหลอมเหลวของแอลเคน^{[ 36 ]} น่าเสียดายที่แบบจำลอง ASA ที่เรียบง่ายไม่สามารถจับภาพปฏิสัมพันธ์ที่ขึ้นอยู่กับระยะทาง "เฉพาะ" ระหว่างอะตอมประเภทต่างๆ ในสถานะของแข็ง ซึ่งเป็นสาเหตุของการรวมกลุ่มของอะตอมที่มีขั้วคล้ายกันในโครงสร้างโปรตีนและผลึกโมเลกุล พารามิเตอร์ของปฏิสัมพันธ์ระหว่างอะตอมดังกล่าว พร้อมกับพารามิเตอร์การละลายของอะตอมสำหรับภายในโปรตีน ได้รับการอนุมานโดยประมาณจากข้อมูลทางวิศวกรรมโปรตีน^{[ 36 ]} แบบจำลองการละลายโดยนัยจะล้มเหลวเมื่อโมเลกุลของตัวทำละลายเชื่อมโยงอย่างแน่นหนากับช่องว่างการจับในโปรตีน ทำให้โปรตีนและโมเลกุลของตัวทำละลายก่อตัวเป็นเนื้อแข็งต่อเนื่อง^{[ 39 ]} ในทางกลับกัน แบบจำลองนี้สามารถนำไปใช้ได้สำเร็จในการอธิบายการถ่ายโอนจากน้ำไปยังเยื่อไขมันสองชั้นที่เป็นของเหลว^{[ 40 ]}

จำเป็นต้องมีการทดสอบเพิ่มเติมเพื่อประเมินประสิทธิภาพของแบบจำลองการละลายโดยปริยายและชุดพารามิเตอร์ต่างๆ มักจะทดสอบเฉพาะกับโมเลกุลจำนวนน้อยที่มีโครงสร้างที่เรียบง่ายมาก เช่นเกลียวอัลฟา แบบไฮโดรโฟบิกและแอมฟิฟิลิก (α) วิธีนี้แทบจะไม่เคยถูกทดสอบกับโครงสร้างโปรตีนหลายร้อยโครงสร้างเลย^{[ 40 ]}

การแตกตัวเป็นไอออนของกลุ่มที่มีประจุถูกละเลยใน แบบจำลอง ไฟฟ้าสถิต แบบต่อเนื่อง ของการละลายโดยปริยาย เช่นเดียวกับในกลศาสตร์โมเลกุลและพลศาสตร์โมเลกุล มาตรฐาน การถ่ายโอนไอออนจากน้ำไปยังตัวกลางที่ไม่มีขั้วซึ่งมีค่าคงที่ไดอิเล็กตริกประมาณ 3 (เยื่อไขมันสองชั้น) หรือ 4 ถึง 10 (ภายในโปรตีน) ต้องใช้พลังงานจำนวนมาก ดังที่ได้จาก สมการ ของบอร์นและจากการทดลอง อย่างไรก็ตาม เนื่องจากหมู่กรดอะมิโนที่มีประจุในโปรตีนสามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ พวกมันจึงสูญเสียประจุในสภาพแวดล้อมที่ไม่มีขั้ว ซึ่งใช้พลังงานค่อนข้างน้อยที่ค่าpH เป็นกลาง: ประมาณ 4 ถึง 7 กิโลแคลอรี/โมล สำหรับหมู่ กรดอะมิโน Asp, Glu, Lys และ Arg ตามสมการของเฮนเดอร์สัน-ฮัสเซลบัค ΔG = 2.3RT (pH - pK)ต้นทุนพลังงานต่ำของผลกระทบการแตกตัวเป็นไอออนดังกล่าวได้รับการสังเกตแล้วในโปรตีนกลายพันธุ์ที่มีหมู่กรดอะมิโนที่แตกตัวเป็นไอออนได้อยู่ภายใน^{[ 41 ]}และเปปไทด์ α-เฮลิกซ์ที่ไม่ชอบน้ำในเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีสารตกค้างที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้เพียงตัวเดียวตรงกลาง^{[ 42 ]}อย่างไรก็ตาม วิธีการทางไฟฟ้าสถิตทั้งหมด เช่น PB, GB หรือ GBSA ถือว่ากลุ่มที่สามารถแตกตัวเป็นไอออนได้ยังคงมีประจุในสภาพแวดล้อมที่ไม่เป็นขั้ว ซึ่งนำไปสู่พลังงานไฟฟ้าสถิตที่ประเมินค่าสูงเกินไป ใน แบบ จำลองที่เข้าถึงได้ง่ายที่สุดตามพื้นที่ผิวปัญหานี้ได้รับการแก้ไขโดยใช้พารามิเตอร์การละลายที่แตกต่างกันสำหรับอะตอมที่มีประจุหรือสมการ Henderson-Hasselbalch ที่มีการดัดแปลงบางอย่าง^{[ 40 ]} อย่างไรก็ตาม แม้แต่วิธีการหลังก็ยังไม่สามารถแก้ปัญหาได้ สารตกค้างที่มีประจุสามารถคงประจุไว้ได้แม้ในสภาพแวดล้อมที่ไม่เป็นขั้วหากพวกมันเกี่ยวข้องกับคู่ไอออนภายในโมเลกุลและพันธะไฮโดรเจน ดังนั้น ค่าปรับพลังงานจึงอาจถูกประเมินค่าสูงเกินไปแม้จะใช้สมการ Henderson-Hasselbalch ก็ตาม มีการพัฒนาวิธีการทางทฤษฎีที่เข้มงวดมากขึ้นเพื่ออธิบายผลกระทบของการแตกตัวเป็นไอออนดังกล่าว^{[ 43 ]}และกำลังดำเนินการอย่างต่อเนื่องเพื่อรวมวิธีการดังกล่าวเข้ากับแบบจำลองการละลายโดยปริยาย^{[ 44 ]}