ในปี 1981 ทิลลิสขึ้นชกกับ "เฮอร์คิวลีส" ไมค์ วีเวอร์เพื่อ ชิงตำแหน่งแชมป์โลกรุ่นเฮฟวีเวทของสมาคมมวยโลก (WBA ) หลังจากเริ่มต้นได้อย่างแข็งแกร่ง ทิลลิสก็เริ่มอ่อนแรงลง การชกครั้งนั้นกลายเป็นที่โด่งดังเพราะเทรนเนอร์แองเจโล ดันดีได้ขอร้องให้ทิลลิสทำอะไรสักอย่าง โดยถามนักชกผู้นั้นว่า "คุณอยากเป็นคนไร้ค่าไปตลอดชีวิตหรือ?" สุดท้ายแล้ว ทิลลิสก็แพ้คะแนนไปอย่างเฉียดฉิว

ในเดือนมิถุนายน ปี 1982 ทิลลิสลุกขึ้นมาจากพื้นและเอาชนะคะแนนเออร์นี เชเวอร์ส ตำนานนักมวยหมัดหนัก ได้สำเร็จ แต่เขากลับเสียโมเมนตัมนั้นไปเพียงไม่กี่เดือนต่อมา เมื่อพ่ายแพ้ให้กับพิงค์ลอน โทมัส ผู้ท้าชิงไร้พ่ายซึ่งมาเป็นตัวแทนในนาทีสุดท้าย ด้วยการน็อกเอาต์ในยกที่ 8 ในเดือนพฤศจิกายน ปี 1982 ทิลลิสขึ้นชกกับ เกร็ก เพจอดีตคู่ปรับสมัยสมัครเล่นเพื่อชิงตำแหน่งแชมป์เฮฟวี่เวทของ USBA เขาชกเพจล้มลงในยกที่ 2 แต่ก็หมดแรงและพ่ายแพ้ด้วยการน็อกเอาต์ในยกที่ 8 อีกครั้ง โทมัสและเพจต่างก็คว้าแชมป์โลกในรูปแบบที่แตกต่างกันในเวลาต่อมา

หลังจากคว้าชัยชนะมาได้ 4 ครั้ง ทิลลิสได้ท้าชิงตำแหน่งแชมป์โลก 2 สมัยในอนาคตกับทิม วิเธอร์สปูนในเดือนกันยายนปี 1983 เพื่อชิงตำแหน่งแชมป์ว่างของสมาคมมวยอเมริกาเหนือ (North American Boxing Federation) แต่ทิลลิสกลับพ่ายแพ้อย่างน่าตกใจในยกแรก โดยดูเหมือนว่าเขาจะลื่นล้มบนพื้นเปียกในเวทีขณะที่วิเธอร์สปูนชกเขา หลังจากการชกจบลง แองเจโล ดันดี เทรนเนอร์ของทิลลิส ก็ทิ้งเขาไปและแนะนำให้เขาเลิกชกมวย เนื่องจากเขาเพิ่งแพ้เป็นครั้งที่ 3 ในรอบ 13 เดือน

ทิลลิสได้ทีมใหม่และคว้าชัยชนะ 4 ครั้งในปี 1984 ก่อนที่จะท้าชิงตำแหน่งแชมป์โลกกับคาร์ล วิลเลียมส์ แม้จะชกวิลเลียมส์ลงไปสองครั้งในยกแรก แต่ทิลลิสก็หมดแรงและแพ้คะแนนไป ในปี 1985 ภายใต้การดูแลของเทรนเนอร์ ดรูว์ บันดินี บราวน์ เขาได้ขึ้นชกกับ มาร์วิส เฟรเซอร์ลูกชายของโจ เฟรเซอร์ และผู้ท้าชิงอันดับต้นๆในแบบที่เกิดขึ้นซ้ำรอย เขาชกเฟรเซอร์ลงไปได้ในยกที่สอง แต่ก็หมดแรงและแพ้คะแนนไปอีกครั้ง ไม่กี่เดือนต่อมา เขาเดินทางไปแอฟริกาใต้เพื่อชกกับอดีตแชมป์โลกหมัดหนักอย่างเจอร์รี โคเอตซีทิลลิสแพ้คะแนนอย่างเป็นเอกฉันท์ แต่ก็ส่งโคเอตซีไปโรงพยาบาลด้วยบาดแผลเย็บและฟันหัก

หลังจากการตรวจร่างกายอย่างละเอียด แพทย์พบว่าอาการอ่อนเพลียเรื้อรังของทิลลิสที่เกิดขึ้นระหว่างการชกนั้น เกิดจากอาการแพ้อย่างรุนแรงต่ออาหารหลักของนักมวยอย่างนมและไข่ แพทย์จึงปรับเปลี่ยนอาหารให้เหมาะสมกับทิลลิสมากขึ้น ในระหว่างการฝึกซ้อมเพื่อเตรียมตัวสำหรับการชกกับไมค์ ไทสันนักมวยดาวรุ่งพุ่งแรงที่มีสถิติ 19–0 (19 น็อกเอาต์) ทิลลิสดูเหมือนจะเป็นคนใหม่ เขาแลกหมัดกับไทสันอย่างดุเดือดและทำให้แชมป์สองสมัยในอนาคตต้องเจอกับการต่อสู้ที่ยากลำบาก แม้ว่าสุดท้ายจะแพ้คะแนน แต่เขาก็เป็นคนแรกที่สามารถสู้กับไอรอน ไมค์จนครบยกที่น่าประหลาดใจคือ นักวิเคราะห์มวยมักตั้งคำถามถึงความมุ่งมั่นและใจสู้ของทิลลิสอยู่บ่อยครั้ง แม้แต่โบ วิลลิฟอร์ด ผู้จัดการร่วมของเขาก็ยังบอกกับสื่อในคืนก่อนการชก ว่าหากเจมส์แพ้ไทสัน อาชีพนักมวยของเขาอาจจะจบลงเพราะแพ้ติดต่อกันสามครั้ง เทรนเนอร์Angelo Dundeeซึ่งทำงานร่วมกับ Tillis ในการต่อสู้กับ Weaver และการต่อสู้ครั้งต่อๆ มา ในที่สุดก็ลาออกจากงาน โดยกล่าวว่า "James ไม่มีจิตวิญญาณในการต่อสู้" ในการสัมภาษณ์ก่อนการต่อสู้ เขาบอกกับ ทีมงาน ESPNว่าเขาพบจิตวิญญาณนั้นแล้ว เพื่อพิสูจน์ว่า Dundee พูดผิด Tillis ได้ละเมิด "ข้อห้าม" ของ Dundee เกือบทั้งหมดในการต่อสู้กับ Tyson: ^{[ 1 ]}

• ต่อสู้จากท่าตั้งรับแบบเต็มรูปแบบ แทนที่จะเป็นท่าตั้งรับแบบปิดด้านข้าง
• บางครั้งต่อสู้โดยวางมือทั้งสองข้างลงกับพื้น
• เปลี่ยนไปชกแบบถนัดซ้าย แล้วก็กลับมาชกแบบถนัดขวาอีกครั้ง
• เขาใช้มือขวานำหน้า
• "โดนต่อยด้วยหมัดซ้ายจากหญิงขายบริการ"
• เข้าไปพัวพันกับการแลกเปลี่ยนที่วุ่นวาย

ช่วงเวลาสำคัญที่สุดของการต่อสู้เกิดขึ้นในนาทีที่ 2:45 ของยกที่สี่ เมื่อทิลลิสพุ่งเข้าใส่ไทสันด้วยหมัดฮุกซ้ายกระโดด แต่พลาดเป้า และเสียหลักขณะหมุนตัวบนเท้าซ้าย ไทสันหลบหมัดและเปลี่ยนมาเป็นการชกแบบปกติทันที พร้อมกับเหวี่ยงหมัดฮุกซ้ายกระโดดของตัวเองเข้าที่คางของทิลลิสอย่างจัง ทำให้ทิลลิสล้มลงทันที ทิลลิสลุกขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อกรรมการนับถึง "สอง" นั่นเป็นการน็อกดาวน์เพียงครั้งเดียวตลอดการต่อสู้ ทำให้ทิลลิสเสียไป 1 คะแนน และเสียไป 1 ยกจากคะแนนของกรรมการทั้งสามคน และในที่สุดก็ทำให้แพ้การต่อสู้ ซึ่งหากไม่เป็นเช่นนั้น การต่อสู้ก็จะจบลงด้วยผลเสมอ^{[ 2 ]}

ในตอนแรก ฝูงชนต่างเชียร์ไทสัน แต่ในรอบหลังๆ ฝูงชนกลับหันมาเชียร์ไทสันบ้าง เนื่องจากเขาไม่สามารถน็อกทิลลิสได้ และหลังจากที่พอล เลอฟลอร์ ผู้ประกาศบนเวทีประกาศผลการตัดสินของกรรมการ โดยประกาศให้ไทสันเป็นผู้ชนะด้วยคะแนนเอกฉันท์ ฝูงชนก็โห่ร้องอย่างบ้าคลั่งเมื่อกรรมการโจ คอร์เตซยกมือของไทสันขึ้น ไทสันให้สัมภาษณ์กับ ทีมงาน ของ ABC Sportsว่าเขา "แค่สู้กับคนที่พร้อมสำหรับการต่อสู้ครั้งนี้ และอยู่ในสภาพที่ดีที่สุดในชีวิตของเขา" ^{[ 1 ]}

อย่างไรก็ตาม ฟอร์มใหม่ของทิลลิสอยู่ได้ไม่นานนัก เพราะเขาเดินทางไปออสเตรเลียและแพ้คะแนนให้กับโจ บักเนอร์ นักมวยรุ่นเก๋า ในปี 1987 เขาพ่ายแพ้ในยกที่แปด เมื่อไมเคิล วิลเลียมส์ นักมวยรองบ่อน (และคู่ซ้อมประจำของไทสัน) ลุกขึ้นมาจากพื้นแล้วน็อกทิลลิสได้ ต่อมาในปีเดียวกัน เขาแพ้น็อกในยกที่ห้าเนื่องจากบาดแผลให้กับแฟรงค์ บรูโน แชมป์ ในอนาคต ที่ลอนดอน และจากนั้นก็ถูกน็อกในยกที่ 10 โดยจอห์นนี่ ดูพลอย นักมวย หมัดหนัก ที่แอฟริกาใต้

หลังจากพลาดโอกาสในการชกกับไทสันอีกครั้งในปี 1988 เพื่อชิง แชมป์โลกรุ่นเฮฟวี่ เวทเขาจึงพยายามครั้งสุดท้ายเพื่อก้าวไปสู่จุดสูงสุด ทิลลิสถูกดึงตัวมาเพื่อชกกับเอแวนเดอร์ โฮลีฟิลด์แชมป์โลกรุ่นครุยเซอร์เวท คนปัจจุบัน ซึ่งกำลังก้าวขึ้นสู่รุ่นเฮฟวี่เวทอย่างเป็นทางการ โฮลีฟิลด์ชกทิลลิสได้เหนือกว่าอย่างเห็นได้ชัดในห้ายกที่ฝ่ายเดียว

ทิลลิสกลับมาปรากฏตัวอีกครั้งในปี 1991 อย่างไรก็ตาม ดูเหมือนว่าอาชีพนักมวยระดับรอง ของเขาจะจบลงแล้ว เมื่อ ทอมมี่ มอร์ริสัน นัก มวย หมัดหนัก (และ แชมป์โลก WBO ในอนาคต ) เอาชนะเขาได้ในยกแรก

ทิลลิสชกมวยเป็นระยะๆ จนถึงปี 2001 แม้ว่าเขายังคงเอาชนะคะแนนเคร็ก เพย์น อดีตนักมวยสมัครเล่นระดับแนวหน้า ได้ แต่ทิลลิสในวัย 39 ปีก็พ่ายแพ้ให้กับคลิฟฟ์ คูเซอร์ ในยกที่ 6 ในปี 1996

ทิลลิสขึ้นชกครั้งสุดท้ายในปี 2001 โดยแพ้ให้กับร็อบ คัลโลเวย์ นักชกสมัครเล่น ขณะที่เขามีอายุ 44 ปี