ภาวะต่อมหมวกไตทำงานเกินแต่กำเนิดแบบเริ่มช้า ( LOCAH ) หรือที่รู้จักกันในชื่อภาวะต่อมหมวกไตทำงานเกินแต่กำเนิดแบบไม่คลาสสิก ( NCCAHหรือNCAH ) เป็นรูปแบบที่ไม่รุนแรงของภาวะต่อมหมวกไตทำงานเกินแต่กำเนิด (CAH) ^{[ 1 ]} ซึ่ง เป็นกลุ่มโรคทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยที่มีลักษณะเฉพาะคือ การสังเคราะห์ คอร์ติซอล บกพร่อง ซึ่งนำไปสู่ภาวะแอนโดรเจนเกินหลังคลอด ในระดับที่แตกต่างกัน ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

สาเหตุของ LOCAH เหมือนกับCAH แบบคลาสสิกและในกรณีส่วนใหญ่เกิดจากการกลายพันธุ์ใน ยีน CYP21A2ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงกิจกรรมที่สอดคล้องกันในเอนไซม์P450c21 (21-hydroxylase) ที่เกี่ยวข้อง ซึ่งในที่สุดนำไปสู่ การผลิต แอนโดรเจน มากเกินไป สาเหตุอื่นๆ แม้ว่าจะพบได้น้อยกว่า คือ การกลายพันธุ์ในยีนที่ส่งผลต่อเอนไซม์อื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญสเตียรอยด์เช่น11β-hydroxylaseหรือ3β-hydroxysteroid dehydrogenase [ ^{3 ] โรค}นี้มีอัตราการเกิดระหว่าง 0.1% ถึง 2% ขึ้นอยู่กับประชากร^{[ 2 ]}และเป็นหนึ่งในโรคทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลรีเซสซีฟที่พบบ่อยที่สุดในมนุษย์^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}พยาธิสรีรวิทยาของโรคมีความซับซ้อน และไม่ใช่ทุกคนจะมีอาการ^{[ 2 ]}

ผู้ป่วย LOCAH มักแสดงอาการของภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงเกินปกติ มากกว่า ภาวะ ขาดกลูโคคอร์ ติคอยด์ ซึ่งเป็นภาวะที่มีการผลิตคอร์ติซอลไม่เพียงพอ^{[ 8 ] [ 9 ]}ความบกพร่องในการสังเคราะห์คอร์ติซอลนั้นไม่รุนแรง แต่ไม่มีอาการทางคลินิก[ ^{10 ] [ 11 ] ผู้}ป่วย LOCAH มักมีระดับคอร์ติซอลพื้นฐานเท่ากัน แต่มีระดับคอร์ติซอลสูงสุดต่ำกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี^{[ 12 ] [ 13 ]}ความชันของระดับคอร์ติซอลในแต่ละวันที่ราบเรียบกว่า ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของกลไกการทำงานของนาฬิกาชีวภาพส่วนกลางและส่วนปลายที่เกี่ยวข้องกับความเครียด ซึ่งส่งผลเสียต่อสุขภาพ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

เนื่องจากภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงเกินไป ผู้หญิงอาจมีอาการต่างๆ เช่นขนดก ประจำเดือนมาน้อยสิวภาวะมีบุตรยาก^{[ 17 ] [ 18 ]}และผมร่วงจากฮอร์โมนแอนโดรเจน^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

โดยทั่วไปแล้วเพศชายมักไม่มีอาการ^{[ 22 ] [ 8 ]}แต่อาจมีสิว [ ^{23 ] [ 24 ] [ 25 ]}ผมร่วงก่อนวัย^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] ต่อ}มลูกหมากอักเสบเรื้อรัง และ/หรือ กลุ่มอาการปวดเชิงกรานเรื้อรัง^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}นอกจากนี้ยังอาจ พบเนื้องอกต่อมหมวกไตในอัณฑะได้^{[ 32 ] [ 18 ] [ 26 ]}ซึ่งไม่ส่งผลต่อภาวะเจริญพันธุ์และไม่จำเป็นต้องตรวจอัลตราซาวนด์ถุงอัณฑะ เป็นประจำ ^{[ 1 ]}

แม้ว่าอาการมักจะได้รับการวินิจฉัยหลังวัยแร้ง แต่เด็กอาจมีภาวะต่อมหมวกไตทำงานก่อนวัยอันควร^{[ 8 ]}

ระดับความผิดปกติของฮอร์โมนในผู้ป่วย LOCAH ค่อนข้างน้อย อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงในแกนไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไต (แกน HPA) ยังคงมีอยู่แม้ในรูปแบบที่ไม่รุนแรงของโรคนี้ และอาจส่งผลให้เกิดความเปราะบางทางจิตเวชได้^{[ 11 ]}

LOCAH มักเกิดจากการกลายพันธุ์ใน ยีน CYP21A2ซึ่งเข้ารหัส เอนไซม์ 21-hydroxylaseกรณีของ LOCAH ที่เกิดจากการขาดเอนไซม์อื่นๆ ที่ทราบกันว่าเป็นสาเหตุของ CAH ( 3β-hydroxysteroid dehydrogenase , steroid 11β-hydroxylaseเป็นต้น) นั้นหายากและไม่มีการประมาณความชุกที่แน่นอน^{[ 33 ]}

การกลายพันธุ์ที่รุนแรงหลายอย่างมีความเกี่ยวข้องกับ LOCAH ได้แก่ การลบ ยีน CYP21A2 การแปลงยีนขนาดเล็ก การกลาย พันธุ์ p. I172N (rs6475, c.518T>A, CYP21A2*11) การกลายพันธุ์ c.293-13A/C>G (rs6467, CYP21A2*9) และการกลายพันธุ์ p.Gln318Stop (p.Q318X, rs7755898, c.952C>T, CYP21A2*17) ^{[ 34 ]}นอกจากนี้ LOCAH ที่เกิดจากการขาด 21-hydroxylase อาจเกิดจากการทำซ้ำของ ยีนเทียม CYP21A1PและยีนC4Bเนื่องจากยีน CYP21A2 และยีนเทียม CYP21A1P มีความคล้ายคลึงกันสูง และตำแหน่งยีนมีความซับซ้อน การวิจัยในระดับลำดับจึงอาจทำได้ยาก^{[ 35 ]}การศึกษาในปี 2021 แสดงให้เห็นว่าจีโนไทป์อ่อนๆ ที่เกี่ยวข้องกับ LOCAH มีอัตราความสอดคล้องกับฟีโนไทป์ต่ำ อาจเนื่องมาจากลักษณะที่ซับซ้อนของจีโนไทป์ 21-ไฮดรอกซิเลส และข้อจำกัดของการใช้การจัดลำดับแบบขนานจำนวนมากเพียงอย่างเดียวโดยไม่รวมกับวิธีการที่ครอบคลุมอื่นๆ^{[ 36 ]}

การกลายพันธุ์สามแบบต่อไปนี้ใน ยีน CYP21A2พบว่าส่งผลให้กิจกรรมของเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับอัลลีลนั้นลดลงปานกลาง (กิจกรรมที่เหลืออยู่ 20–60%) ^{[ 34 ]}และเกี่ยวข้องกับ LOCAH: ^{[ 37 ]}

• p.V281L (rs6471, c.844G>C, CYP21A2*15);
• p.P453S (rs6445, c.1360C>T, CYP21A2*19);
• p.P30L (rs9378251, c.92C>T, CYP21A2*8)

การกลายพันธุ์แบบจุดในเอ็กซอน 7 ของCYP21A2 (p.V281L) พบได้ทั่วไปในอัลลีลที่เกี่ยวข้องกับ LOCAH ^{[ 37 ] [ 35 ] [ 34 ]}ผู้ที่มียีนกลายพันธุ์นี้ยังคงมีกิจกรรมของ 21-hydroxylase อยู่ 20%–50% ^{[ 38 ] [ 22 ]}แต่มีความเสี่ยงต่ออาการของฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินมากกว่าผู้ที่มียีนกลายพันธุ์ที่รุนแรง^{[ 39 ]}และมี17α-hydroxyprogesteroneที่กระตุ้นโดยฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทรปิก (ACTH) สูงกว่า ^{[ 40 ]}ซึ่งบ่งชี้ว่าเอนไซม์โปรตีนกลายพันธุ์ V281L ที่แสดงออกร่วมกับเอนไซม์ชนิดปกติ (สุขภาพดี) ส่งผลให้เกิดผลลบเด่นต่อกิจกรรมของเอนไซม์อย่างเห็นได้ชัด^{[ 41 ]}

อาการทางคลินิกที่ไม่รุนแรงของ LOCAH เช่นภาวะฮอร์โมนแอน โดร เจน สูง ขนดก สิวหรือภาวะมีบุตรยากอาจซ้ำซ้อนกับโรคอื่นๆ เช่นกลุ่มอาการถุงน้ำในรังไข่หลายใบค่าพารามิเตอร์ทางชีวเคมี เช่น17α-hydroxyprogesteroneอาจไม่สูงขึ้นในกรณีที่ LOCAH ไม่รุนแรงมาก และอาจแตกต่างกันไปในแต่ละห้องปฏิบัติการ ทำให้การตีความผลทำได้ยากการทดสอบกระตุ้นด้วย ACTH อาจไม่สามารถทำได้ ในทุกสถาบัน ขึ้นอยู่กับความพร้อมของยาฉีดฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทร ปิ ก นี่คือเหตุผลที่ การตรวจหาจีโนไทป์ CYP21A2 อย่างครอบคลุม (แทนที่จะใช้การทดสอบเฉพาะตัวแปรเพียงอย่างเดียว) เป็นวิธีที่ดีในการยืนยัน/ตัดออกภาวะขาดเอนไซม์ 21-hydroxylase และสถานะเฮเทอโรไซโกต (ผู้พาหะ) ^{[ 42 ]}การตรวจทางพันธุกรรมสามารถใช้เพื่อแยกการวินิจฉัยผิดพลาดแบบบวกเท็จโดยอาศัยพารามิเตอร์ทางชีวเคมีเพียงอย่างเดียว แม้ว่าจะมีการกระตุ้นด้วย ACTH ก็ตาม เนื่องจากระดับ 17-OHP ที่สูงขึ้นอาจเกิดจากเนื้องอกรังไข่หรือ ต่อมหมวกไต ได้เช่นกัน แทนที่จะเกิดจากตัวแปรในยีนCYP21A2 ^{[ 43 ]}

LOCAH ได้รับการจำแนกลักษณะครั้งแรกในปี 1957 โดยนักชีวเคมีชาวฝรั่งเศส Jacques Decourt ^{[ 44 ]}แตกต่างจากCAH แบบคลาสสิกตรงที่ไม่ทำให้เกิดความผิดปกติของอวัยวะเพศในทารกแรกเกิด ไม่เป็นอันตรายถึงชีวิต และแสดงอาการหลังคลอด ต่างจาก CAH แบบคลาสสิก LOCAH โดยทั่วไปไม่สามารถตรวจพบได้อย่างน่าเชื่อถือด้วยการคัดกรองทารกแรกเกิด^{[ 45 ]}หลายคน (ทั้งชายและหญิง) ไม่มีอาการใด ๆ ในช่วงวัยเด็กและวัยรุ่น และเพิ่งตระหนักถึงความเป็นไปได้ของ LOCAH เนื่องจากการวินิจฉัยของสมาชิกในครอบครัวคนอื่น เชื่อกันว่า 90% ของผู้หญิงที่เป็น LOCAH ไม่เคยได้รับการวินิจฉัย^{[ 11 ]}ในเด็กหญิงอายุน้อย การมีขนหัวหน่าวขึ้นก่อนวัยอันควรเป็นอาการแรกที่ปรากฏ^{[ 20 ]}การวินิจฉัยที่เร็วที่สุดเท่าที่ทราบคือในเด็กหญิงอายุ 6 เดือนที่มีขนหัวหน่าวขึ้น^{[ 46 ]}อาการเพิ่มเติม ได้แก่ สิว ประจำเดือนมาไม่ปกติ และขนดกในผู้หญิง รวมถึงผมร่วงในผู้ชาย LOCAH มักได้รับการวินิจฉัยผิดว่าเป็นโรคถุงน้ำรังไข่หลายใบ (PCOS) ^{[ 47 ]}

LOCAH มักได้รับการวินิจฉัยในบริบทของการประเมินภาวะมีบุตรยากในผู้หญิง ในช่วงระยะฟอลลิคูลาร์ของรอบประจำเดือนโปรเจสเตอโรนจะสะสมพร้อมกับ17α-ไฮดรอกซีโปรเจสเตอโรนซึ่งอาจทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกบางลงและเปลี่ยนแปลงเมือกปากมดลูกในลักษณะที่คล้ายกับผลของยาคุมกำเนิดโปรเจสเตอโรน รบกวนรอบประจำเดือนปกติ ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะประจำเดือนมาน้อยหรือ ไม่มีประจำเดือน^{[ 11 ]}และทำให้การเจาะของอสุจิบกพร่อง^{[ 48 ]}การพัฒนาของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ผิดปกติทำให้การรับของมดลูกลดลง ซึ่งส่งผลให้เกิดภาวะมีบุตรยากเช่นกัน^{[ 49 ]}เมื่อพยายามตั้งครรภ์ ผู้หญิงส่วนใหญ่ที่มี LOCAH จะตั้งครรภ์ได้ภายในหนึ่งปีไม่ว่าจะได้รับการรักษาหรือไม่ก็ตาม แต่ผู้หญิงที่มี LOCAH มีความเสี่ยงต่อการแท้งบุตรเพิ่มขึ้น^{[ 11 ]}

ขั้นตอนการวินิจฉัยจะแตกต่างกันไปตามการขาดเอนไซม์เฉพาะที่ทำให้เกิด LOCAH และ ระดับ แอนโดรเจนในซีรั่ม ที่แม่นยำ ซึ่งจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยนั้นขึ้นอยู่กับความแปรปรวนของวิธีการวัดที่แตกต่างกัน การปรับปรุงในกรณีเฉพาะ และอยู่ระหว่างการวิจัยอย่างต่อเนื่อง โปรโตคอลบางอย่างใช้การวัด ระดับ 17α-ไฮดรอกซีโพรเจสเตอโรนโดยมีหรือไม่มีการทดสอบกระตุ้น ACTH ^{[ 45 ] [ 50 ]}

ภาวะ ขาดเอนไซม์ 21-hydroxylaseจะถูกคัดกรองโดยการวัด ระดับ ซีรั่มของ17α-hydroxyprogesterone (17-OHP) ในตอนเช้าและระหว่างวันที่ 3 ถึง 5 ของรอบประจำเดือน (สำหรับผู้หญิง) เพื่อลดโอกาสเกิดผลบวกเท็จ^{[ 11 ]} 17-OHP ถูกใช้เป็นตัวบ่งชี้กิจกรรมของ เอนไซม์ 21-hydroxylaseตั้งแต่ปี 1980 ^{[ 51 ]}ค่า 17-OHP พื้นฐานที่ใช้เป็นเกณฑ์ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่^{[ 22 ]}โดยทั่วไปมักใช้ค่า 2.0 ng/mL ^{[ 2 ] [ 52 ]}แต่ค่า 1.7 ng/mL ให้ความจำเพาะที่ดีกว่า^{[ 22 ] [ 45 ]}งานวิจัยส่วนใหญ่เกี่ยวกับการวินิจฉัยทางชีวเคมีของ LOCAH อาศัยการตรวจวิเคราะห์ภูมิคุ้มกัน โดยตรง เช่น การตรวจวิเคราะห์ภูมิคุ้มกัน ด้วยรังสีหรือการตรวจวิเคราะห์ฟลูออเรสเซนซ์แบบกำหนดเวลาเพื่อวัด 17-OHP ดังนั้น ปัญหาการเกิดปฏิกิริยาข้ามและความน่าเชื่อถือของวิธีการเหล่านี้อาจทำให้เกิดความแตกต่างในค่าตัด 17-OHP ที่แนะนำ ดังนั้นการใช้โครมาโทกราฟีของเหลว-แมสสเปกโทรเมตรีจึงมุ่งเป้าไปที่การปรับปรุงความแม่นยำของการวัด 17-OHP และเพิ่มคุณภาพการวินิจฉัยของ LOCAH ^{[ 22 ]}การวัด 17-OHP แบบสุ่มเวลาไม่ได้รับการพิสูจน์ว่ามีประโยชน์สำหรับการคัดกรอง เนื่องจากมักจะอยู่ในระดับปกติและเป็นที่ทราบกันดีว่ามีค่าสูงมากในระยะลูเตียลของรอบประจำเดือนของผู้หญิง หลังจากวัดระดับพื้นฐานแล้ว การยืนยันจะทำโดยการให้ ACTH และเปรียบเทียบ 17-OHP ก่อนและหลังการทดสอบ ระดับ 17-OHP ที่มากกว่า 10 ng/mL ในนาทีที่ 60 หลังการกระตุ้นถือเป็นการวินิจฉัย LOCAH ^{[ 45 ]}

ใน ภาวะขาด 21-hydroxylaseโดยเฉพาะในกรณีที่ไม่รุนแรง (LOCAH) เส้นทาง "ทางลัด" ของแอนโดรเจน^{[ 17 ]}อาจเป็นสาเหตุของแอนโดรเจนส่วนเกิน^{[ 53 ]}เส้นทางทางลัดนี้ไม่ได้ถูกพิจารณาเสมอไปในการประเมินทางคลินิกของผู้ป่วยที่มี ภาวะ แอนโดรเจนสูงเช่น LOCAH และอาจเป็นแหล่งที่มาของข้อผิดพลาดและความสับสนในการวินิจฉัย^{[ 54 ]}กรณีศึกษาหนึ่งแสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการพิจารณา ระดับ 5α-dihydrotestosterone (DHT) ในซีรั่ม และเส้นทางทางลัดของแอนโดรเจนในการวินิจฉัย LOCAH ซึ่งจะไม่ปรากฏชัดจากระดับเทสโทสเตอโรนเพียงอย่างเดียว^{[ 54 ]}

กิจกรรมของ11β-hydroxylaseสามารถกำหนดได้โดยการสังเกต ระดับ 11-deoxycortisol พื้นฐาน หากระดับสูงกว่า 10 ng/mL แสดงว่าต้องทำการทดสอบกระตุ้น ACTH ต่อไป ระดับ 11-deoxycortisol ในนาทีที่ 60 หลังการกระตุ้น ที่สูงกว่า 18 ng/mL ถือเป็นการวินิจฉัย LOCAH ^{[ 45 ]}

กิจกรรมของ3β-hydroxysteroid dehydrogenaseสามารถกำหนดได้โดยการสังเกต ระดับ 17α-hydroxypregnenoloneพื้นฐาน ระดับที่สูงกว่า 30 ng/mL และ อัตราส่วน 17α-hydroxypregnenolone / cortisolที่สูงกว่า 10 SD ถือเป็นการวินิจฉัย LOCAH ^{[ 45 ] [ 3 ]}

การจัดการและการรักษา LOCAH เป็นไปตามแต่ละกรณี^{[ 1 ]}และการใช้การรักษาด้วยกลูโคคอร์ ติคอยด์ ไม่ได้เป็นมาตรฐานเช่นเดียวกับในCAH แบบคลาสสิก [ ^{1 ] LOCAH}ไม่ใช่ภาวะทางการแพทย์ที่คุกคามชีวิต และความเสี่ยงของการรักษาที่ให้ก่อนคลอดหรือในเด็กที่ไม่มีอาการนั้นมีมากกว่าประโยชน์ที่อาจได้รับ^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]} ในกรณีที่เหมาะสม จะมีการให้กลูโคคอร์ติคอยด์ (โดยปกติคือไฮโดรคอร์ติโซน ในเด็ก) เพื่อยับยั้งการหลั่งของ ฮอร์โมนคอร์ติโคโทรปินรีลีสซิงฮอร์โมน (CRH) ที่ผลิตโดยไฮโปทาลามัสและฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทรปิก (ACTH) ที่ผลิตโดยต่อมใต้สมองการยับยั้งนี้จะลดความเข้มข้นในเลือดของสเตียรอยด์เพศที่ผลิตโดยต่อมหมวกไต [ ^{1 ] ข้อ}พิจารณาหลักบางประการในการรักษา ได้แก่ การเฝ้าระวังความรุนแรงของอาการ ตลอดจนการตอบสนองที่ไม่พึงประสงค์ต่อกลูโคคอร์ติคอยด์ที่ให้เป็นยา ซึ่งเห็นได้จากความหนาแน่นของแร่ธาตุในกระดูกความสูง และน้ำหนัก ของผู้ป่วย ^{[ 1 ]}สำหรับผู้หญิงยาคุมกำเนิดชนิดรับประทานและยาต้านแอนโดรเจนเช่นสไปโรโนแลคโตนหรือไซโปรเทอโรนอะซิเตตเป็นทางเลือกแทนกลูโคคอร์ติคอยด์ในการจัดการอาการของแอนโดรเจนเกิน^{[ 1 ]}ยังคงมีการถกเถียงกันอยู่ว่าอัตราการแท้งบุตรในผู้หญิงที่เป็น LOCAH ได้รับอิทธิพลจากการรักษาด้วยไฮโดรคอร์ติโซนหรือไม่^{[ 1 ]}

จากการศึกษาการเชื่อมโยงแฮพลอไทป์พบว่าอัตราการเกิด LOCAH ในประชากรชาวยิวแอชเคนาซีและชาวคอเคเชียนในสหรัฐอเมริกาอยู่ที่ประมาณ 1:500 ถึง 1:1000 แต่ในกลุ่มคนที่มีอัตราการแต่งงานระหว่างญาติสูง อัตราการเกิดโรคจะสูงถึง 1:50 ถึง 1:100 การวิเคราะห์จีโนไทป์ CYP21A2 ในปี 2017 คาดการณ์ว่าความถี่โดยรวมของ LOCAH ในประชากรทั่วไปของสหรัฐอเมริกาอยู่ที่ประมาณ 1:200 (ระดับความเชื่อมั่น 95% อยู่ระหว่าง 1:100 ถึง 1:280) ^{[ 2 ] [ 37 ]}

จากการวิเคราะห์ข้อมูลเชิงเมตาในปี 2017 พบว่าอุบัติการณ์ของ LOCAH ในผู้หญิงที่มีสัญญาณและอาการของฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินอยู่ที่ 4.2% ทั่วโลก และอยู่ระหว่าง 1% ถึง 10% ขึ้นอยู่กับเชื้อชาติของประชากรที่ทำการศึกษา^{[ 22 ]}

แอนน์ ฟอสโต-สเตอร์ลิงนักเพศวิทยาชาวอเมริกัน ในหนังสือ "Sexing the Body" ปี 2000 ประมาณการว่าผู้ที่มี ภาวะ เพศกำกวมคิดเป็น 1.7% ของประชากรทั่วไป^{[ 58 ]}จาก จำนวนผู้ที่ มีภาวะเพศกำกวม เหล่านี้ ฟอสโต-สเตอร์ลิงระบุว่า 88% มี LOCAH ^{[ 58 ]}การประมาณการนี้ได้รับการอ้างอิงโดยองค์กรสนับสนุนผู้ที่มีภาวะเพศกำกวมและองค์กรสิทธิมนุษยชนที่มีชื่อเสียง^{[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]}

Leonard Saxแพทย์เวชศาสตร์ครอบครัวและผู้เขียนหนังสือเกี่ยวกับสาระสำคัญของเพศโต้แย้งตัวเลขเหล่านี้ในบทวิจารณ์ที่ตีพิมพ์ในปี 2545 ในวารสารการวิจัยทางเพศโดยให้เหตุผลว่าควรใช้คำจำกัดความของภาวะเพศกำกวมที่แคบและเน้นทางคลินิก ซึ่งไม่รวม LOCAH ^{[ 66 ]}

• ภาวะต่อมหมวกไตเจริญผิดปกติแต่กำเนิดเนื่องจากขาดเอนไซม์ 17α-hydroxylase
• ภาวะต่อมหมวกไตเจริญผิดปกติแต่กำเนิดชนิดลิโปอิด