นอร์คีตามีน
 | |
| ข้อมูลทางคลินิก | |
|---|---|
| รหัส ATC |
|
| สถานะทางกฎหมาย | |
| สถานะทางกฎหมาย |
|
| ตัวระบุ | |
| |
| หมายเลข CAS |
|
| PubChem CID |
|
| เคมสไปเดอร์ |
|
| มหาวิทยาลัย |
|
| ชอีบี |
|
| เคมีเอ็มบีแอล |
|
| แดชบอร์ด CompTox ( EPA ) |
|
| ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ | |
| สูตร | C H Cl N O |
| มวลโมลาร์ | 223.70 กรัม·โมล−1 |
| โมเดล 3 มิติ ( JSmol ) |
|
| |
| |
นอร์คีตามีนหรือN-เดสเมทิล คีตามีน เป็นเมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์ หลัก ของคีตามีนซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากCYP3A4 [ 1 ] [ 2 ]เช่นเดียวกับคีตามีน นอร์คีตามีนทำหน้าที่เป็นตัวต้านตัวรับ NMDA แบบไม่แข่งขัน [ 1 ] [ 3 ] แต่ มี ฤทธิ์เป็น ยาสลบน้อยกว่าประมาณ 3-5 เท่าเมื่อเทียบกัน[ 2 ] [ 4 ]
เภสัชวิทยา
เภสัชพลศาสตร์
เช่นเดียวกับคีตามีน นอร์คีตามีนทำหน้าที่เป็นตัวต้านตัวรับ NMDA แบบไม่แข่งขัน (K = 1.7 μM และ 13 μM สำหรับ ( S )-(+)-นอร์คีตามีน และ ( R )-(–)-นอร์คีตามีน ตามลำดับ) นอกจากนี้ เช่นเดียวกับคีตามีน นอร์คีตามีนยังจับกับ ตัวรับ μ-และκ-โอปิออยด์ [ 5 ] เมื่อเทียบกับคีตามีน นอร์คีตามีนมีฤทธิ์แรงกว่ามากในฐานะตัวต้าน ตัวรับ อะเซทิลโคลีนนิโคตินิกα และทำให้เกิด ผลต้าน อาการซึมเศร้า อย่างรวดเร็ว ในแบบจำลองสัตว์ซึ่งมีรายงานว่ามีความสัมพันธ์กับกิจกรรมของมันที่ตัวรับนี้[ 6 ]อย่างไรก็ตาม นอร์คีตามีนมีฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าในหนูประมาณ 1/5 เท่าของคีตามีนตามการทดสอบการว่ายน้ำแบบบังคับและดูเหมือนว่าจะสอดคล้องกับฤทธิ์ที่ลดลง 3-5 เท่าเมื่อเปรียบเทียบกันในร่างกายในฐานะตัวต้านตัวรับ NMDA [ 7 ]เมตาโบไลต์ของนอร์คีตามีน ได้แก่ ดีไฮโดรนอร์คีตามีน (DHNK) และ ไฮดรอกซีนอร์ คีตามีน (HNK) มีฤทธิ์ต้านตัวรับ NMDA น้อยกว่ามากหรือแทบไม่มีเลยเมื่อเปรียบเทียบกัน[ 2 ]แต่ยังคงมีฤทธิ์ต้านตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิก α [ 8 ] [ 9 ]
ในปี 2024 พบว่านอร์คีตามีนทำหน้าที่เป็นตัวปรับอัลโลสเตอริกเชิงบวกที่มีศักยภาพ สูง ของตัวรับโอปิออยด์รวมถึงตัวรับ μ-โอปิออยด์ (MOR) [ 10 ]โดยมีฤทธิ์ร่วมกับคีตามีนและไฮดรอกซีนอร์คีตามีน (HNK) [ 10 ]สารเหล่านี้มีฤทธิ์ดังกล่าวแม้ในความเข้มข้นต่ำมาก เช่น 1 nM [ 10 ]คีตามีน นอร์คีตามีน และ HNK สามารถเสริมฤทธิ์ของโอปิออยด์ภายในร่างกายเช่นเมท-เอนเคฟาลินและ โอปิออยด์ ภายนอกร่างกายเช่นมอร์ฟีน[ 10 ]การปรับอัลโลสเตอริกเชิงบวกของตัวรับโอปิออยด์โดยสารเหล่านี้อาจเกี่ยวข้องกับผลการรักษา เช่นผล ต้านอาการ ซึมเศร้าและบรรเทาอาการปวด[ 10 ]
เภสัชจลนศาสตร์
เคตามีนจะถูกเมตาบอไลซ์อย่างมีประสิทธิภาพโดย เอนไซม์ ตระกูล ไซ โตโครม P450โดยเฉพาะ CYP2B6 และ CYP3A แม้ว่าเอนไซม์เหล่านี้จะพบมากในตับ แต่ก็มีอยู่ในอวัยวะและกลุ่มเนื้อเยื่ออื่นๆ ทั่วร่างกาย โดยจะอยู่ภายในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมของเซลล์เหล่านั้น ความเข้มข้นสูงสุดของนอร์เคตามีนจะเกิดขึ้นประมาณ 17 นาทีหลังจากให้เคตามีนครั้งแรก การเมตาบอลิซึมของนอร์เคตามีนไปเป็นไฮดรอกซีนอร์เคตามีนและดีไฮโดรนอร์เคตามีนจากเคตามีนจะเกิดขึ้น 2-3 ชั่วโมงหลังจากให้เคตามีน และเกิดขึ้นในอัตราส่วนการเกิดประมาณ 30:70 [ 11 ] HNK เกิดขึ้นจากการไฮดรอกซิเลชันของวงแหวนไซโคลเฮกโซน จากนั้นจะถูกเชื่อมต่อกับกรดกลูโคโรนิกเพื่อสร้าง DHNK
เช่นเดียวกับสารตั้งต้นอย่างคีตามีนและนอร์คีตามีน HNK และ DHNK เป็นที่สนใจอย่างมากของนักเภสัชวิทยาเนื่องจากมีคุณสมบัติในการต้านอาการซึมเศร้าและบรรเทาอาการปวด
เคมี
สังเคราะห์
การออกแบบดั้งเดิมของสตีเวนส์ใช้การไหลอย่างต่อเนื่องของโบรมีนและแอมโมเนีย ซึ่งแต่ละชนิดเป็นสารเคมีที่มีความเป็นพิษและกัดกร่อนสูง อีกทั้งยังมีปัญหาเรื่องความเข้ากันได้ของวัสดุอย่างมาก
ประวัติศาสตร์
นอร์คีตามีนได้รับการสังเคราะห์โดยแคลวิน ลี สตีเวนส์ในช่วงต้นทศวรรษ 1960 [ 12 ]ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของงานของทีมของเขาเกี่ยวกับอัลฟา-อะมิโนคีโตนที่มหาวิทยาลัยเวย์นสเตท
แม้ว่างานวิจัยส่วนใหญ่ในอดีตจะมุ่งเน้นไปที่สารตั้งต้นของมัน แต่ปัจจุบันนักวิจัยได้เริ่มให้ความสนใจกับผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของนอร์คีตามีนแล้ว ตั้งแต่ช่วงปลายทศวรรษ 1990 นักวิจัยชาวเดนมาร์กได้ค้นพบบทบาทของมันในฐานะตัวต้านตัวรับ NMDA ต่อมางานวิจัยได้ค้นพบการใช้มันเป็นยาระงับปวด หรือ "ยาแก้ปวด"
หลังจากที่องค์การยาแห่งยุโรปและองค์การอาหารและยาของสหรัฐฯ อนุมัติให้ใช้เอสคีตามีน ซึ่งเป็นไอโซเมอร์ของคีตามีน ในการรักษาภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษาในปี 2019 นักวิจัยและ บริษัทเภสัชกรรมต่าง พยายามค้นหาสารตัวกลางและเมตาบอไลต์อื่นๆ ที่มีประสิทธิภาพของคีตามีนแบบราเซมิก
งานวิจัยส่วนใหญ่ที่ตรวจสอบบทบาทที่เป็นไปได้ของนอร์คีตามีนในฐานะยาต้านอาการซึมเศร้าที่แตกต่างจากสารตั้งต้นของมัน เริ่มขึ้นในช่วงกลางทศวรรษ 2010 แบบจำลองในสัตว์ฟันแทะแสดงให้เห็นว่านอร์คีตามีนสามารถผ่านเข้าสู่สมอง ได้ แม้ว่าจะมีประสิทธิภาพน้อยกว่าคีตามีนมาก ก็ตาม [ 13 ]ดังนั้น ฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าของมันจึงอ่อนกว่าไอโซเมอร์ของคีตามีน แต่ดูเหมือนจะมีประสิทธิภาพเท่ากับเอสคีตามีนทั้งในด้านความแรงและระยะเวลา[ 14 ]แตกต่างจากเอสคีตามีน ( S )-นอร์คีตามีนดูเหมือนจะไม่ส่ง ผลกระทบ ต่อการยับยั้งการตอบสนองต่อสิ่งเร้าก่อนหน้า (การลดปฏิกิริยาตกใจ ) อย่างมีนัยสำคัญ และด้วยเหตุนี้จึงดูเหมือนจะมี ผลข้างเคียง ทางจิตประสาท น้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งอาจบ่งชี้ว่ามันอาจเป็นทางเลือกที่ปลอดภัยกว่าคีตามีนสำหรับการใช้เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าในมนุษย์