พีอาร์พี1
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 1UK0 , 1UK1 , 1WOK , 2COK , 2CR9 , 2CS2 , 2DMJ , 2JVN , 2L30 , 2L31 , 2RCW , 2RD6 , 2RIQ , 3GJW , 3GN7 , 3L3L , 3L3M , 3OD8 , 3ODA , 3ODC , 3ODE , 4AV1 , 4DQY , 4GV7 , 4HHY , 4HHZ , 4L6S , 4OPX , 4OQA , 4OQB , 4PJT , 4UND , 4ZZZ , 5A00 , 4R5W , 4R6E , 4UXB , 2N8A , 4XHU , 4RV6 , 5HA9 , 5DS3
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	PARP1 , ADPRT, ADPRT 1, ADPRT1, ARTD1, PARP, PARP-1, PPOL, pADPRT-1, โพลี(ADP-ริโบส) โพลีเมอเรส 1, โพลี-PARP, PARS
รหัสภายนอก	โอมิม : 173870 ; เอ็มจีไอ : 1340806 ; โฮโมโลยีน : 1222 ; GeneCards : PARP1 ; OMA : PARP1 - ออโธล็อก
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 1 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 1q42.12 เริ่ม 226,360,210 bp [ 1 ] จบ 226,408,154 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 1 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 1 H4|1 84.44 cM เริ่ม 180,396,489 bp [ 2 ] จบ 180,428,819 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน โซนโพรงสมอง ส่วนนูนของปมประสาท ต่อมเพศ ส่วน C1 ต่อมน้ำเหลือง ร่องหน้าผากส่วนกลาง ภาคผนวก อัณฑะ คอร์ปัส คัลโลซัม ยอดหัวใจ สูงสุดที่แสดงใน แผ่นเนื้อเยื่อหู ถุงน้ำ ถุงน้ำในหู หางของตัวอ่อน ผนังหน้าท้อง สันอวัยวะสืบพันธุ์ เอพิบลาสต์ กระแสการอพยพของส่วนหน้า หลอดเลือดแดงแคโรติดภายนอก ถุงไข่แดง ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล กิจกรรมทรานสเฟอเรส การจับกับ DNA การจับกันของ R-SMAD กิจกรรมของ DNA ligase (ATP) การจับกับปลาย N ของโปรตีน กิจกรรมไกลโคซิลทรานสเฟอเรส การจับกับ NAD การจับไอออนสังกะสี การจับตัวของปัจจัยถอดรหัส การจับกับฮิสโตนดีอะเซทิเลส การจับไอออนโลหะ การจับโปรตีน การจับโปรตีนที่เหมือนกัน การจับโปรตีนไคเนส การจับกับตัวรับเอสโตรเจน การจับเอนไซม์ การจับตัวของ SMAD การจับกับ RNA กิจกรรม NAD+ ADP-ribosyltransferase กิจกรรมของโปรตีน ADP-ไรโบซิเลส การจับกับ DNA แบบจำเพาะลำดับในบริเวณควบคุมการถอดรหัสของ RNA polymerase II กิจกรรมกระตุ้นการถอดรหัสที่จับกับ DNA จำเพาะต่อ RNA polymerase II กิจกรรม NAD DNA ADP-ribosyltransferase ส่วนประกอบของเซลล์ เยื่อหุ้มนิวเคลียส เมมเบรน คอมเพล็กซ์ควบคุมการถอดรหัส นิวคลีโอพลาสม์ นิวคลีโอลัส ไมโตคอนเดรีย นิวเคลียส โปรตีน-ดีเอ็นเอคอมเพล็กซ์ ไซโตพลาซึม สารประกอบที่มีโปรตีน ตำแหน่งที่เกิดการแตกหักของสายคู่ ตำแหน่งที่เกิดความเสียหายของ DNA โครโมโซม กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมเชิงบวกของการจับตัวของ DNA ในบริเวณควบคุมการถอดรหัส การยืดสายล้าหลัง การควบคุมการถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ กระบวนการเผาผลาญดีเอ็นเอไมโตคอนเดรีย การซ่อมแซมดีเอ็นเอไมโตคอนเดรีย การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ การตรวจจับความเสียหายของดีเอ็นเอ การจัดระเบียบของไมโตคอนเดรีย การส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการแสดงออกของยีน การประมวลผลโปรตีนอัตโนมัติ การควบคุมเชิงลบของการถอดรหัสโดย RNA polymerase II การถอดรหัสโดย RNA polymerase II การแยกตัวของแมโครฟาจ การตอบสนองของเซลล์ต่อสิ่งกระตุ้นที่ทำให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเอ การควบคุมเชิงบวกของการเจริญเติบโตของกล้ามเนื้อหัวใจ การซ่อมแซมจีโนมทั่วโลกโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ออก การซ่อมแซมรอยแตกสองสายผ่านการรวมตัวแบบโฮโมโลจัส กระบวนการดัดแปลงโปรตีน การตอบสนองของเซลล์ต่อการกระตุ้นด้วยอินซูลิน การควบคุมเชิงลบของการบำรุงรักษาเทโลเมียร์ผ่านการยืดเทโลเมียร์ การเติมหมู่โพลี-เอดีพี-ไรโบซิลให้กับโปรตีน การตอบสนองของเซลล์ต่อภาวะเครียดออกซิเดชัน การเชื่อมต่อ DNA มีส่วนเกี่ยวข้องในการซ่อมแซม DNA การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ การตัดดีเอ็นเอ การซ่อมแซมดีเอ็นเอ การควบคุมเชิงบวกของการส่งสัญญาณโปรตีน SMAD การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ การประกอบคอมเพล็กซ์ก่อนการตัด การควบคุมวิถีการส่งสัญญาณอะพอพโทซิสภายในเซลล์ประสาทที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชัน การตอบสนองของเซลล์ต่อไอออนสังกะสี การควบคุมการประกอบคอมเพล็กซ์โปรตีน SMAD การตอบสนองของเซลล์ต่ออะไมลอยด์เบต้า การควบคุมการเมทิลเลชั่นของดีเอ็นเอ การควบคุมเชิงบวกของการลดขั้วของไมโตคอนเดรีย การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ การตัด DNA บริเวณ 3' ถึงรอยโรค การควบคุมเชิงบวกของเส้นทางการส่งสัญญาณตัวรับเอสโตรเจนภายในเซลล์ การควบคุมเชิงบวกของการเคลื่อนย้ายโปรตีนไปยังนิวเคลียส การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ การตัด DNA จากปลาย 5' ไปยังตำแหน่งที่เสียหาย การตอบสนองของเซลล์ต่อสิ่งกระตุ้นจากทรานส์ฟอร์มิงโกรทแฟคเตอร์เบตา การซ่อมแซมรอยแตกสองเส้น การถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การควบคุมเชิงบวกของการเปลี่ยนแปลงสภาพของไมโอไฟโบรบลาสต์ การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ การคลายเกลียวคู่ของดีเอ็นเอ การควบคุมการตายของเซลล์ประสาทในเชิงบวก การตอบสนองต่ออัลโดสเตอโรน วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลงเบต้า การซ่อมแซมโดยการตัดนิวคลีโอไทด์ การทำให้คอมเพล็กซ์ก่อนการตัดมีเสถียรภาพ การตอบสนองต่อรังสีแกมมา การควบคุมกิจกรรมเร่งปฏิกิริยา การสร้าง ATP จากโพลี-ADP-D-ไรโบส การควบคุมเชิงลบของกระบวนการสังเคราะห์ ATP การบำรุงรักษาเทโลเมียร์ การเติมหมู่ ADP-ไรโบซิลให้กับโปรตีน การเติมหมู่เอดีพี-ไรโบซิลลงบนเปปทิดิล-เซอรีน การควบคุมการถอดรหัสในเชิงบวกโดย RNA polymerase II กระบวนการอะพอพโทซิส การควบคุมเชิงบวกของการซ่อมแซมการแตกหักของสายเดี่ยว เปปทิดิล-กลูตามิกแอซิด โพลี-เอดีพี-ไรโบซิเลชัน การเติมหมู่ ADP-ไรโบซิลให้กับ DNA การตอบสนองของเซลล์ต่อรังสียูวี การเติมหมู่ ADP-ribosyl อัตโนมัติของโปรตีน การควบคุมเชิงบวกของการซ่อมแซมการแตกหักสองสายผ่านการรวมตัวแบบโฮโมโลจัส แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 142 11545 วงดนตรี ENSG00000143799 เอนมัสจี00000026496 ยูนิโปรท พี09874 พี11103 RefSeq (mRNA) NM_001618 NM_007415 RefSeq (โปรตีน) NP_001609 NP_001609.2 ไม่มีข้อมูล สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 1: 226.36 – 226.41 Mb Chr 1: 180.4 – 180.43 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

โพลี [ADP-ริโบส] โพลีเมอเรส 1 ( PARP-1 ) หรือที่รู้จักกันในชื่อNAD ⁺ ADP-ริโบซิลทรานสเฟอเรส 1หรือโพลี [ADP-ริโบส] ซินเทส 1เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนPARP1 ^{[ 5 ]}เป็นเอนไซม์ที่มีปริมาณมากที่สุดใน ตระกูล PARPโดยคิดเป็น 90% ของ NAD+ ที่ใช้โดยตระกูลนี้^{[ 6 ]} PARP1 ส่วนใหญ่อยู่ในนิวเคลียสของเซลล์ แต่ก็มีรายงานว่าพบโปรตีนนี้ในส่วนของไซโตโซลด้วย^{[ 7 ]}

PARP1 ทำงานได้:

• โดยใช้NAD+เพื่อสังเคราะห์โพลีADP ไรโบส (PAR) และถ่ายโอนหมู่ PAR ไปยังโปรตีน ( ADP-ไรโบซิเลชัน ) ^{[ 8 ]}
• เมื่อทำงานร่วมกับยีน BRCA ซึ่งทำหน้าที่กับสายดีเอ็นเอคู่ สมาชิกในกลุ่มยีนPARPจะทำหน้าที่กับสายดีเอ็นเอเดี่ยว หรือเมื่อยีน BRCA ทำงานผิดปกติ ยีน PARP ก็จะเข้ามาทำหน้าที่เหล่านั้นแทน (ในบริบทของการซ่อมแซมดีเอ็นเอ)

PARP1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับ:

• การแยกความแตกต่าง การเพิ่มจำนวน และการเปลี่ยนแปลงของเนื้องอก
• การฟื้นตัวตามปกติหรือผิดปกติจากความเสียหายของดีเอ็นเอ
• อาจเป็นตำแหน่งของการกลายพันธุ์ในโรคโลหิตจางแฟนโคนี
• การเหนี่ยวนำให้เกิดการอักเสบ^{[ 9 ]}
• พยาธิสรีรวิทยาของโรคเบาหวานประเภทที่ 1 ^{[ 10 ]}

PARP1 ถูกกระตุ้นโดย:

• เชื้อ Helicobacter pyloriในการพัฒนาและการแพร่กระจายของมะเร็งกระเพาะอาหาร^{[ 11 ]}

PARP1 ทำหน้าที่เป็นผู้ตอบสนองด่านแรกที่ตรวจจับความเสียหายของ DNAจากนั้นอำนวยความสะดวกในการเลือกเส้นทางการซ่อมแซม^{[ 12 ]} PARP1 มีส่วนช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการซ่อมแซมโดยการเติม ADP-ribosylให้กับฮิสโตนซึ่งนำไปสู่การคลายตัวของ โครงสร้าง โครมาตินและโดยการโต้ตอบและปรับเปลี่ยนปัจจัยการซ่อมแซม DNA หลายตัว ^{[ 6 ]} PARP1 มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมกระบวนการซ่อมแซม DNA หลายอย่าง รวมถึงเส้นทางการซ่อมแซมการตัดนิวคลีโอไทด์ การเชื่อมต่อปลาย ที่ไม่เหมือนกันการเชื่อมต่อปลายที่เกิดจากไมโครโฮโมโล จี การซ่อมแซมการรวมตัวใหม่ที่เหมือนกันและการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกัน^{[ 12 ]}

PARP1 มีบทบาทในการซ่อมแซมดีเอ็นเอสายเดี่ยว (ssDNA) ที่แตกหัก การลดระดับ PARP1 ภายในเซลล์ด้วยsiRNAหรือการยับยั้งกิจกรรมของ PARP1 ด้วยโมเลกุลขนาดเล็กจะลดการซ่อมแซม ssDNA ที่แตกหัก ในกรณีที่ไม่มี PARP1 เมื่อพบการแตกหักเหล่านี้ในระหว่างการจำลองดีเอ็นเอ ส้อม การจำลองจะหยุดชะงัก และการแตกหักของดีเอ็นเอสายคู่ (dsDNA) จะสะสมขึ้น การแตกหักของ dsDNA เหล่านี้จะได้รับการซ่อมแซมผ่าน การซ่อมแซม แบบ homologous recombination (HR) ซึ่งเป็นกลไกการซ่อมแซมที่อาจปราศจากข้อผิดพลาด ด้วยเหตุนี้ เซลล์ที่ขาด PARP1 จึงแสดงฟีโนไทป์ hyper-recombinagenic (เช่น ความถี่ของ HR ที่เพิ่มขึ้น) ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}ซึ่งได้รับการสังเกตในร่างกายของหนูโดยใช้การทดสอบ pun เช่นกัน ^{[ 16 ]}ดังนั้น หากเส้นทาง HR ทำงานเซลล์กลายพันธุ์ PARP1 null (เซลล์ที่ไม่มี PARP1 ที่ทำงานได้) จะไม่แสดงลักษณะผิดปกติ และในความเป็นจริงหนูที่น็อคเอาท์ PARP1 จะไม่แสดงลักษณะผิดปกติเชิงลบและไม่มีอุบัติการณ์การเกิดเนื้องอกเพิ่มขึ้น^{[ 17 ]}

PARP1 จำเป็นสำหรับการถอดรหัสNF-κB ของ สารสื่อกลาง การอักเสบเช่นปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส อินเตอร์ ลิวคิ น6และไนตริกออกไซด์ซินเทสที่ เหนี่ยวนำได้ ^{[ 9 ] [ 18 ]}กิจกรรมของ PARP1 มีส่วนช่วยในการสร้างแมโครฟาจ ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ซึ่งเพิ่มขึ้นตามอายุในเนื้อเยื่อหลายชนิด^{[ 19 ]}การเติม ADP-riboys ให้กับ โปรตีน กลุ่มที่มีการเคลื่อนที่สูงHMGB1โดย PARP1 จะยับยั้งการกำจัด เซลล์ อะพอพโท ซิส จึงทำให้การอักเสบยังคงอยู่^{[ 20 ]}

ในโรคหอบหืด PARP1 ช่วยอำนวยความสะดวกในการดึงดูดและการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกัน รวมถึงเซลล์ T CD4+ อีโอซิโนฟิลและเซลล์เดนดริติก^{[ 18 ]}

PARP1 เป็นหนึ่งในหกเอนไซม์ที่จำเป็นสำหรับเส้นทางการซ่อมแซม DNA ที่มีข้อผิดพลาดสูงที่เรียกว่าการเชื่อมต่อปลายด้วยไมโครโฮโมโลจี (MMEJ) ^{[ 21 ]} MMEJ เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของโครโมโซมที่เกิดขึ้นบ่อย เช่น การลบ การย้ายตำแหน่ง การผกผัน และการจัดเรียงใหม่ที่ซับซ้อนอื่นๆ เมื่อ PARP1 ถูกควบคุมขึ้น MMEJ ก็จะเพิ่มขึ้น ทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนม^{[ 22 ]} PARP1 ถูกควบคุมขึ้นและ MMEJ เพิ่มขึ้นในมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่กระตุ้นด้วยไทโรซีนไคเนส^{[ 22 ]}

PARP1 ยังแสดงออกมากเกินไปเมื่อบริเวณโปรโมเตอร์ไซต์ETS ของมัน ถูก เมทิลเลชั่นต่ำ ทางเอพิเจเนติกส์และสิ่งนี้มีส่วนทำให้เกิดความก้าวหน้าของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก^{[ 23 ]}มะเร็งรังไข่ที่กลายพันธุ์ BRCA ^{[ 24 ]}และมะเร็งรังไข่ชนิดซีรัสที่กลายพันธุ์ BRCA ^{[ 25 ]}

นอกจากนี้ PARP1 ยังแสดงออกมากเกินไปในมะเร็งชนิดอื่นๆ อีกหลายชนิด รวมถึงเนื้องอกประสาท^{[ 26 ]}มะเร็งช่องปากและคอหอยที่ติดเชื้อ HPV ^{[ 27 ]}เนื้องอกอัณฑะและเซลล์สืบพันธุ์อื่นๆ^{[ 28 ]}มะเร็งกระดูก Ewing ^{[ 29 ]}มะเร็งต่อมน้ำเหลือง^{[ 30 ]}มะเร็งเต้านม^{[ 31 ]}และมะเร็งลำไส้ใหญ่^{[ 32 ]}

มะเร็งมักมีการแสดงออกของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเออย่างน้อยหนึ่งยีนบกพร่อง แต่การแสดงออกมากเกินไปของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอพบได้น้อยในมะเร็ง ตัวอย่างเช่น เอนไซม์ซ่อมแซมดีเอ็นเออย่างน้อย 36 ชนิด เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ จะทำให้ความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเพิ่มขึ้น ( กลุ่มอาการมะเร็ง ทางพันธุกรรม ) (ดูเพิ่มเติมที่ โรคที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ซ่อมแซมดีเอ็นเอ ) ในทำนองเดียวกัน พบว่ายีนซ่อมแซมดีเอ็นเออย่างน้อย 12 ชนิดถูกยับยั้งทางอีพีเจเนติกส์ในมะเร็งอย่างน้อยหนึ่งชนิดบ่อยครั้ง (ดูเพิ่มเติมที่การซ่อมแซมดีเอ็นเอที่ลดลงทางอีพีเจเนติกส์และมะเร็ง ) โดยปกติ การแสดงออกที่บกพร่องของเอนไซม์ซ่อมแซมดีเอ็นเอจะส่งผลให้เกิดความเสียหายของดีเอ็นเอที่ไม่ได้รับการซ่อมแซมเพิ่มขึ้น ซึ่งผ่านข้อผิดพลาดในการจำลองแบบ ( การสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค) นำไปสู่การกลายพันธุ์และมะเร็ง อย่างไรก็ตาม การซ่อมแซม MMEJ ที่เกิดจาก PARP1 นั้นมีความไม่แม่นยำสูง ดังนั้นในกรณีนี้ การแสดงออกมากเกินไปมากกว่าการแสดงออกน้อยเกินไป จึงนำไปสู่มะเร็ง

ทั้งยีนBRCA1และBRCA2มีความจำเป็นอย่างน้อยบางส่วนต่อการทำงานของกลไก HR เซลล์ที่ขาด BRCA1 หรือ BRCA2 แสดงให้เห็นว่ามีความไวสูงต่อการยับยั้งหรือการลดระดับ PARP1 ส่งผลให้เซลล์ตายด้วยกระบวนการอะพอพโทซิสซึ่งแตกต่างอย่างสิ้นเชิงกับเซลล์ที่มีสำเนาที่ดีอย่างน้อยหนึ่งชุดของทั้ง BRCA1 และ BRCA2 มะเร็งเต้านมหลายชนิดมีความบกพร่องในกลไกการซ่อมแซม HR ของ BRCA1/BRCA2 เนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีน BRCA1 หรือ BRCA2 หรือยีนสำคัญอื่นๆ ในกลไกนี้ (ซึ่งเรียกว่ามะเร็งที่มี "BRCAness") สันนิษฐานว่าเนื้องอกที่มี BRCAness มีความไวสูงต่อสารยับยั้ง PARP1 และมีการแสดงให้เห็นในหนูทดลองแล้วว่าสารยับยั้งเหล่านี้สามารถป้องกันไม่ให้เซลล์มะเร็ง ที่ขาด BRCA1/2 กลายเป็นเนื้องอก และกำจัดเนื้องอกที่เกิดขึ้นแล้วจากเซลล์มะเร็งที่ขาด BRCA1/2 ได้

สารยับยั้ง PARP1กำลังอยู่ระหว่างการทดสอบประสิทธิภาพใน การ รักษามะเร็ง^{[ 33 ]}มีการตั้งสมมติฐานว่าสารยับยั้ง PARP1 อาจพิสูจน์ได้ว่าเป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสูงสำหรับมะเร็งที่มี BRCAness เนื่องจากเนื้องอกมีความไวสูงต่อสารยับยั้งและไม่มีผลเสียต่อเซลล์ปกติที่เหลืออยู่ซึ่งมีเส้นทาง BRCA HR ที่ทำงานได้ ซึ่งแตกต่างจากเคมีบำบัด แบบดั้งเดิม ซึ่งเป็นพิษต่อเซลล์ทั้งหมดและสามารถทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ในเซลล์ปกติ นำไปสู่การเกิดมะเร็งทุติยภูมิ^{[ 34 ] [ 35 ]}

กิจกรรมของ PARP (ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจาก PARP1) ที่วัดได้ในเซลล์เม็ดเลือดขาวโมโนนิวเคลียร์ ที่ซึมผ่านได้ ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 13 ชนิด (หนู หนูตะเภา กระต่าย ลิงมาร์โมเซ็ต แกะ หมู วัว ชิมแปนซีแคระ ม้า ลา กอริลลา ช้าง และมนุษย์) มีความสัมพันธ์กับอายุขัยสูงสุดของสายพันธุ์^{[ 36 ]} เซลล์ไลน์ ลิมโฟบลาสตอยด์ที่สร้างขึ้นจากตัวอย่างเลือดของมนุษย์ที่มีอายุ 100 ปีขึ้นไป มีกิจกรรมของ PARP สูงกว่าเซลล์ไลน์จากบุคคลที่อายุน้อยกว่า (20 ถึง 70 ปี) อย่างมีนัยสำคัญ^{[ 37 ]}โปรตีนWrnขาดในบุคคลที่เป็นโรค Werner ซึ่ง เป็นโรคชราก่อนวัยในมนุษย์ PARP1 และโปรตีน Wrn เป็นส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์ที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลการแตกหักของDNA [ ^{38 ] ผล} การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ถึงความเชื่อมโยงระหว่างอายุยืนและความสามารถในการซ่อมแซม DNA ที่เกิดจาก PARP นอกจากนี้ PARP ยังสามารถออกฤทธิ์ต่อต้านการผลิตสารออกซิเจนที่ออกฤทธิ์ ซึ่งอาจมีส่วนช่วยให้มีอายุยืนยาวขึ้นโดยการยับยั้งความเสียหายจากออกซิเดชันต่อ DNA และโปรตีน^{[ 39 ]}ข้อสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ากิจกรรมของ PARP มีส่วนช่วยให้สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีอายุยืนยาวขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับทฤษฎีความเสียหายของ DNA ที่เกี่ยวข้องกับความชรา

PARP1 ดูเหมือนจะเป็นเป้าหมายการทำงานหลักของเรสเวอราทรอล ผ่านการโต้ตอบกับไทโรซิลทีอาร์เอ็นเอซินเทส (TyrRS) ^{[ 40 ]} ไทโรซิลทีอาร์เอ็นเอซินเทสจะเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสภายใต้สภาวะความเครียด กระตุ้น การสร้างโพลี -ADP-ไรโบซิเลชันอัตโนมัติของ PARP1 ที่ขึ้นอยู่กับ NAD ^{+ [ 40 ]}จึงทำให้หน้าที่ของ PARP1 เปลี่ยนแปลงจากโปรตีนโครงสร้างโครมาตินไปเป็นตัวตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอและตัวควบคุมการถอดรหัส^{[ 41 ]}

ระดับของ messenger RNA และระดับโปรตีนของ PARP1 ถูกควบคุมบางส่วนโดยระดับการแสดงออกของ ปัจจัยการถอดรหัส ETS1ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับตำแหน่งการจับ ETS1 หลายตำแหน่งในบริเวณโปรโมเตอร์ของ PARP1 ^{[ 42 ]} ระดับที่ปัจจัยการถอดรหัส ETS1 สามารถจับกับตำแหน่งการจับบนโปรโมเตอร์ของ PARP1 ขึ้นอยู่กับสถานะการเมทิลเลชั่นของCpG islandsในตำแหน่งการจับ ETS1 ในโปรโมเตอร์ของ PARP1 ^{[ 23 ]} หาก CpG islands เหล่านี้ในตำแหน่งการจับ ETS1 ของโปรโมเตอร์ PARP1 มีการเมทิลเลชั่นต่ำในระดับเอ พิ เจเนติกส์ PARP1 จะถูกแสดงออกในระดับที่สูงขึ้น^{[ 23 ] [ 24 ]}

เซลล์จากมนุษย์สูงอายุ (69 ถึง 75 ปี) มี ระดับการ แสดงออกของยีน PARP1 และ PARP2 ลดลงครึ่งหนึ่ง เมื่อเทียบกับระดับในมนุษย์วัยหนุ่มสาว (19 ถึง 26 ปี) อย่างไรก็ตาม ผู้ที่มีอายุยืนถึง 100 ปี (มนุษย์ที่มีอายุ 100 ถึง 107 ปี) มีการแสดงออกของ PARP1 ในระดับที่ใกล้เคียงกับคนหนุ่มสาว^{[ 43 ]} ระดับการแสดงออกของ PARP1 ที่สูงในผู้ที่มีอายุยืนถึง 100 ปี แสดงให้เห็นว่าช่วยให้การซ่อมแซมความเสียหายของ DNA จากออกซิเดชัน H2O2 ในระดับที่ไม่ร้ายแรงมีประสิทธิภาพมากขึ้น [ 43 ] การซ่อมแซม DNA ที่สูงขึ้นเชื่อว่ามีส่วนช่วยให้มีอายุยืนยาว (ดูทฤษฎีความเสียหายของ DNA ของการแก่ชรา) ระดับการแสดงออกของ PARP1 ที่สูงในผู้_ที่มีอายุยืน^{ถึง 100 ปี} เชื่อว่าเกิด_จากการควบคุมการแสดงออกของ PARP1 ในระดับเอพิเจเนติกส์ที่เปลี่ยนแปลงไป^{[ 43 ]}

ทั้งเซอร์ทูอิน 1และ PARP1 มีความสัมพันธ์กับ NAD+ ที่เอนไซม์ทั้งสองต้องการในการทำงานในระดับที่ใกล้เคียงกัน^{[ 44 ]}แต่ความเสียหายของ DNA สามารถเพิ่มระดับของ PARP1 ได้มากกว่า 100 เท่า ทำให้มี NAD+ เหลือน้อยสำหรับ SIRT1 ^{[ 44 ]}

หลังจากความเสียหายของ DNA อย่างรุนแรง การกระตุ้น PARP1 มากเกินไปอาจนำไปสู่การตายของเซลล์ได้^{[ 45 ]}ในตอนแรก การกระตุ้นเอนไซม์มากเกินไปนั้นเชื่อมโยงกับการตายของเซลล์แบบอะพอพโท ซิส ^{[ 46 ] [ 47 ]}แต่ต่อมา การตายของเซลล์ที่เกิดจาก PARP1 กลับแสดงลักษณะของการตายของเซลล์แบบเนโครซิส (เช่น การแตกตัวของเยื่อหุ้มเซลล์ในระยะเริ่มต้น การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและหน้าที่ของไมโทคอนเดรีย) ^{[ 48 ] [ 49 ]}ผลการค้นพบเหล่านี้ให้คำอธิบายสำหรับรายงานก่อนหน้าและรายงานต่อมาที่แสดงให้เห็นถึงผลการป้องกันเนื้อเยื่อของสารยับยั้ง PARP และฟีโนไทป์ของ PARP1 ที่ถูกน็อคเอาท์ในแบบจำลองต่างๆ ของการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือดและภาวะเลือดไหลเวียนกลับคืน (เช่น ในโรคหลอดเลือดสมอง ในหัวใจ และในลำไส้) ซึ่ง การตายของเซลล์ที่เกิดจาก ความเครียดออกซิเดชันเป็นเหตุการณ์สำคัญของเซลล์^{[ 50 ]}ต่อมา ปัจจัยกระตุ้นอะพอพโทซิส (AIF; ชื่อที่ไม่ถูกต้อง) ถูกระบุว่าเป็นตัวกลางสำคัญของเส้นทางการตายของเซลล์แบบเนโครซิสที่ควบคุมโดย PARP1 ซึ่งเรียกว่า parthanatos ^{[ 51 ]}

พืชมี PARP1 ที่มีความคล้ายคลึงกับ PARP1 ของสัตว์อย่างมาก และบทบาทของโพลี(ADP-ริโบซิล)เลชันในการตอบสนองของพืชต่อความเสียหายของ DNA การติดเชื้อ และความเครียดอื่นๆ ได้รับการศึกษาแล้ว^{[ 52 ] [ 53 ]}ที่น่าสนใจคือ ในArabidopsis thaliana (และคาดว่าพืชชนิดอื่นๆ ด้วย) PARP2 มีบทบาทสำคัญมากกว่า PARP1 ในการตอบสนองเชิงป้องกันต่อความเสียหายของ DNA และการเกิดโรคจากแบคทีเรีย^{[ 54 ]} PARP2 ของพืชมีโดเมนควบคุมและเร่งปฏิกิริยาของ PARP ที่มีความคล้ายคลึงกับ PARP1 ในระดับปานกลางเท่านั้น และมีโมทีฟการจับกับ DNA แบบ SAP ที่ปลาย N แทนที่จะเป็นโมทีฟการจับกับ DNA แบบ Zn-finger ของโปรตีน PARP1 ในพืชและสัตว์^{[ 54 ]}

มีการค้นพบว่า PARP1 มีปฏิสัมพันธ์กับ:

• ทฤษฎีความเสียหายของดีเอ็นเอเกี่ยวกับความชรา
• อายุการใช้งานสูงสุด
• โอลาพาริบ – สารยับยั้ง PARP
• ยาต้านมะเร็งที่อยู่ระหว่างการวิจัยในกลุ่มสารยับยั้ง PARP
• พาร์ธาเนโทส
• โพลีเอดีพีไรโบสพอลิเมอเรส
• ความชรา

• Rosado MM, Bennici E, Novelli F, Pioli C (สิงหาคม 2013). "นอกเหนือจากการซ่อมแซม DNA บทบาททางภูมิคุ้มกันของ PARP-1 และพี่น้องของมัน" . Immunology . 139 (4): 428– 437. doi : 10.1111/imm.12099 . PMC  3719060 . PMID  23489378 .การทบทวนเนื้อหา