พาร์ธาเนโทส (มาจากภาษากรีก Θάνατος, " ความตาย ") เป็นรูปแบบหนึ่งของการตายของเซลล์แบบมีโปรแกรมซึ่งแตกต่างจากกระบวนการตายของเซลล์อื่นๆ เช่นเนโครซิสและอะพอพโทซิสในขณะที่เนโครซิสเกิดจากการบาดเจ็บของเซลล์อย่างเฉียบพลันส่งผลให้เซลล์ตายจากการบาดเจ็บ และอะพอพโทซิสเป็นกระบวนการที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวดซึ่งส่งสัญญาณโดยสัญญาณอะพอพโทซิสภายใน เซลล์ พาร์ธา เนโทสเกิดจากการสะสมของโพลี(ADP ไรโบส) (PAR) และการเคลื่อนย้ายของปัจจัยกระตุ้นอะพอพโทซิส (AIF) จากไมโทคอนเดรียไป ยังนิวเคลียส ^{[ 1 ]}พาร์ธาเนโทสยังเป็นที่รู้จักในชื่อ การตายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับ PARP-1 PARP-1 เป็นตัวกลางในการเกิดพาร์ธาเนโทสเมื่อมีการกระตุ้นมากเกินไปเพื่อตอบสนองต่อความเครียดทางพันธุกรรม อย่างรุนแรง และสังเคราะห์ PAR ซึ่งทำให้เกิดการเคลื่อนย้ายของ AIF ไป ยังนิวเคลียส ^{[ 2 ]}พาร์ธาเนโทสเกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ ที่ส่งผลกระทบต่อผู้คนหลายร้อยล้านคนทั่วโลก โรคที่รู้จักกันดีซึ่งเกี่ยวข้องกับพาร์ทาเนโทส ได้แก่โรคพาร์กินสันโรคหลอดเลือด สมอง โรคหัวใจและโรคเบาหวานนอกจากนี้ยังมีศักยภาพในการใช้เป็นวิธีการรักษาเพื่อบรรเทาอาการของโรคและภาวะทางการแพทย์ต่างๆ เช่น โรคเบาหวานและโรค อ้วน

คำว่า parthanatos ไม่ได้ถูกบัญญัติขึ้นจนกระทั่งมีการทบทวนในปี 2552 ^{[ 1 ]} คำว่า parthanatos มาจากThanatosซึ่งเป็นตัวตนของความตายในเทพปกรณัมกรีก

Parthanatos ถูกค้นพบครั้งแรกในบทความปี 2006 โดย Yu et al. ซึ่งศึกษาการผลิตสารออกซิเจนที่ว่องไว (ROS) ในไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้นเนื่องจาก ภาวะน้ำตาลใน เลือดสูง^{[ 3 ]}ปรากฏการณ์นี้เชื่อมโยงกับผลกระทบเชิงลบที่เกิดจากภาวะแทรกซ้อนทางคลินิกของโรคเบาหวานและโรค อ้วน

นักวิจัยสังเกตว่าความเข้มข้นของกลูโคสสูงนำไปสู่การผลิตอนุมูลอิสระ มากเกินไป และการแตกตัวของไมโทคอน เดรียอย่างรวดเร็ว การยับยั้งการดูดซึม ไพรูเว ต ของไมโทคอน เดรีย สามารถยับยั้งการเพิ่มขึ้นของอนุมูลอิสระได้ แต่ไม่สามารถป้องกันการแตกตัวของไมโทคอนเดรียได้ หลังจากบ่มเซลล์ด้วยไอโซเมอร์ที่ ไม่สามารถเผาผลาญได้ของกลูโคส (L-glucose) ไม่พบการเพิ่มขึ้นของอนุมูลอิสระหรือการแตกตัวของไมโทคอนเดรีย ในที่สุด นักวิจัยพบว่าการแตกตัวของไมโทคอนเดรียที่เกิดจากกระบวนการแบ่งตัวเป็นองค์ประกอบที่จำเป็นสำหรับการเพิ่มขึ้นของการหายใจและการผลิตอนุมูลอิสระมากเกินไปที่เกิดจากกลูโคสสูง

การสัมผัสกับสภาวะที่มีกลูโคสสูงเป็นเวลานานนั้นคล้ายคลึงกับสภาวะเบาหวานที่ไม่ได้รับการรักษา ดังนั้นผลกระทบจึงคล้ายคลึงกัน ในสภาวะนี้ การสัมผัสจะทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการผลิต ROS อย่างเป็นระยะและต่อเนื่อง พร้อมกับการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของไมโทคอนเดรีย หากการแบ่งตัวของไมโทคอนเดรียถูกยับยั้ง การผันผวนของการผลิต ROS ในสภาพแวดล้อมที่มีกลูโคสสูงก็จะถูกป้องกัน งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่าเมื่อเซลล์ได้รับความเสียหายจาก ROS มากเกินไป PARP-1 จะกระตุ้นให้เซลล์ตาย

โพลี(เอดีพี-ไรโบส) โพลีเมอเรส-1 ( PARP-1 ) เป็นเอนไซม์นิวเคลียร์ที่พบได้ทั่วไปในยูคาริโอต ทั้งหมด และถูกเข้ารหัสโดยยีน PARP-1 มันอยู่ในตระกูล PARP ซึ่งเป็นกลุ่มของตัวเร่งปฏิกิริยาที่ถ่ายโอน หน่วย เอดีพี-ไรโบสจาก NAD (นิโคตินาไมด์ไดนิวคลีโอไทด์) ไปยังเป้าหมายโปรตีน จึงสร้างพอลิเมอร์แบบแตกแขนงหรือแบบเส้นตรง^{[ 4 ]}โดเมนหลักของ PARP-1 ทำให้มันสามารถทำงานได้ ส่วนของโปรตีนเหล่านี้ประกอบด้วยโดเมนจับกับ DNAที่ปลาย N (ทำให้ PARP-1 ตรวจจับการแตกของ DNA ได้) โดเมนการปรับเปลี่ยนตัวเอง (มี โมทีฟปลาย C ของ BRCA1ซึ่งเป็นกุญแจสำคัญสำหรับการโต้ตอบระหว่างโปรตีน) และไซต์เร่งปฏิกิริยาที่มีโครงสร้าง NAD+ (ลักษณะเฉพาะของสารพิษโมโน-เอดีพีไรโบซิเลต) ^{[ 1 ]}

โดยปกติแล้ว PARP-1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับหน้าที่ต่างๆ ที่สำคัญต่อการรักษาสมดุล ของเซลล์ เช่น การแบ่งเซลล์ บทบาทอีกอย่างหนึ่งคือการซ่อมแซม DNAรวมถึงการซ่อมแซมความเสียหายของเบสและการแตกของสายเดี่ยว^{[ 5 ]} PARP-1 มีปฏิสัมพันธ์กับสารตั้งต้นที่หลากหลาย รวมถึงฮิสโตนเฮลิเคส DNAโปรตีนกลุ่มที่มีการเคลื่อนที่สูงโทโปไอโซเมอเรส I และ II ปัจจัยการซ่อมแซมการแตกของสายเดี่ยวปัจจัยการซ่อมแซมการตัดเบสและปัจจัยการถอดรหัส หลายชนิด ^{[ 1 ]}

PARP-1 ทำหน้าที่หลายอย่างผ่านการควบคุมโพลี(ADP-ไรโบส) (PAR) PAR เป็นพอลิเมอร์ที่มีความยาวแตกต่างกันและอาจเป็นเส้นตรงหรือแตกแขนงก็ได้^{[ 6 ]}มันมีประจุลบซึ่งทำให้สามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานของโปรตีนที่มันจับได้ทั้งแบบพันธะโควาเลนต์และไม่ใช่พันธะโควาเลนต์^{[ 1 ]}ความสามารถในการจับของ PAR นั้นแข็งแกร่งที่สุดสำหรับพอลิเมอร์แบบแตกแขนง อ่อนแอลงสำหรับพอลิเมอร์แบบเส้นตรงยาว และอ่อนแอที่สุดสำหรับพอลิเมอร์แบบเส้นตรงสั้น^{[ 7 ]} PAR ยังจับกับฮิสโตนต่าง ๆ อย่างเลือกสรรด้วยความแข็งแรงที่แตกต่างกัน^{[ 7 ]}คาดว่า PARP-1 จะปรับเปลี่ยนกระบวนการ (เช่นการซ่อมแซม DNA การถอดรหัส DNAและไมโทซิส ) ผ่านการจับของ PAR กับโปรตีนเป้าหมาย

เส้นทางพาร์ธาเนโทสถูกกระตุ้นโดย ความเสียหาย ของ DNAที่เกิดจาก ความเครียด ทางพันธุกรรมหรือความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาท^{[ 8 ]}ความเสียหายนี้ถูกรับรู้โดยเอนไซม์ PARP-1 ซึ่งทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ PAR PAR ทำให้เกิดการเคลื่อนย้ายของปัจจัยกระตุ้นการตายของเซลล์ (AIF) จากไมโทคอนเดรียไปยังนิวเคลียสซึ่งจะกระตุ้นให้เกิดการแตกตัวของ DNA และในที่สุดก็ทำให้เซลล์ตาย [ ^{9 ] เส้นทาง}ทั่วไปนี้ได้รับการอธิบายมาเกือบสิบปีแล้ว แม้ว่าจะประสบความสำเร็จอย่างมากในการทำความเข้าใจเหตุการณ์ระดับโมเลกุลในพาร์ธาเนโทส แต่ความพยายามยังคงดำเนินต่อไปเพื่อระบุผู้เล่นหลักทั้งหมดในเส้นทางนี้ให้ครบถ้วน รวมถึงความสัมพันธ์เชิงพื้นที่และเวลาของตัวกลางที่มีผลต่อพวกเขาด้วย

ความเสียหายร้ายแรงของ DNA ที่ทำให้เกิดการแตกหักและการเปลี่ยนแปลงใน โครงสร้าง โครมาตินได้รับการแสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นวิถีพาร์ธาเนโทสได้^{[ 8 ]}สิ่งกระตุ้นที่ทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA สามารถมาจากแหล่งต่างๆ ได้เมทิลไนโตรไนโตรโซกัวนิดีน ซึ่งเป็น สารอัลคิเลต ได้ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการศึกษาหลายครั้งเพื่อกระตุ้นวิถีพาร์ธาเนโทส^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}นอกจากนี้ยังมีการใช้สิ่งกระตุ้นหรือสภาวะที่เป็นพิษอื่นๆ อีกจำนวนมากเพื่อทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA เช่นH ₂ O ₂ , NOและ การสร้าง ONOO ⁻ (การขาดออกซิเจนกลูโคส) ^{[ 10 ] [ 13 ] [ 14 ]}

ขนาด ระยะเวลาการสัมผัส ชนิดของเซลล์ที่ใช้ และความบริสุทธิ์ของวัฒนธรรม ล้วนเป็นปัจจัยที่สามารถส่งผลต่อการกระตุ้นของเส้นทาง^{[ 15 ]}ความเสียหายต้องรุนแรงมากพอที่จะทำให้โครงสร้างโครมาตินเปลี่ยนแปลง การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างนี้ได้รับการจดจำโดย โดเมน ซิงค์ฟิงเกอร์ ปลาย N บนโปรตีน PARP-1 ^{[ 16 ]}โปรตีนนี้สามารถจดจำการแตกของ DNA ทั้งแบบสายเดี่ยวและสายคู่ได้

เมื่อโปรตีน PARP-1 ตรวจพบความเสียหายของ DNA แล้ว มันจะเร่งปฏิกิริยาการดัดแปลง PAR หลังการถอดรหัส ^{[ 9 ]} PAR จะถูกสร้างขึ้นเป็นโมเลกุลแบบแตกแขนงหรือแบบเส้นตรง โพลีเมอร์แบบแตกแขนงและแบบสายยาวจะเป็นพิษต่อเซลล์มากกว่าโพลีเมอร์แบบสั้นธรรมดา^{[ 17 ]}ยิ่งความเสียหายของ DNA รุนแรงมากเท่าใด PAR ก็จะสะสมในนิวเคลียสมากขึ้นเท่านั้น เมื่อ PAR สะสมมากพอแล้ว มันจะเคลื่อนย้ายจากนิวเคลียสไปยังไซโตโซลการศึกษาหนึ่งได้แนะนำว่า PAR สามารถเคลื่อนย้ายได้ในรูปของโพลีเมอร์อิสระ^{[ 17 ]}อย่างไรก็ตาม การเคลื่อนย้ายของ PAR ที่เชื่อมต่อกับโปรตีนนั้นไม่สามารถตัดออกได้ และในความเป็นจริงแล้วเป็นหัวข้อของการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่^{[ 8 ]} PAR เคลื่อนที่ผ่านไซโตโซลและเข้าสู่ไมโทคอนเดรียผ่านการลดขั้ว^{[ 9 ]}ภายในไมโทคอนเดรีย PAR จะจับกับAIF โดยตรง ซึ่งมีไซต์การจับพอลิเมอร์ของ PAR ทำให้ AIF แยกตัวออกจากไมโทคอนเดรีย^{[ 18 ]}จากนั้น AIF จะถูกเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสซึ่งจะเหนี่ยวนำให้เกิดการควบแน่นของโครมาตินและการแตกตัวของ DNA ในระดับใหญ่ (50Kb) ^{[ 9 ]}วิธีที่ AIF เหนี่ยวนำให้เกิดผลเหล่านี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด เชื่อกันว่าอาจมีนิวคลีเอสที่เกี่ยวข้องกับ AIF (PAAN) ซึ่งยังไม่ได้รับการระบุในปัจจุบัน^{[ 8 ]} AIF ของมนุษย์มีไซต์การจับกับ DNA ^{[ 10 ]}ซึ่งบ่งชี้ว่า AIF จับกับ DNA ในนิวเคลียสโดยตรงและทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก AIF ของหนูไม่มีโดเมนการจับนี้และยังคงสามารถเกิดพาร์ธาเนโทสได้^{[ 19 ]}จึงเห็นได้ชัดว่าต้องมีกลไกอื่นที่เกี่ยวข้อง

PAR ซึ่งมีหน้าที่ในการกระตุ้น AIF นั้นถูกควบคุมในเซลล์โดยเอนไซม์โพลี(ADP-ริโบส) ไกลโคไฮโดรเลส ( PARG ) หลังจากที่ PAR ถูกสังเคราะห์โดย PARP-1 แล้ว มันจะถูกย่อยสลายผ่านกระบวนการที่เร่งปฏิกิริยาโดย PARG ^{[ 20 ]}พบว่า PARG ช่วยป้องกันการตายของเซลล์ที่เกิดจาก PAR ^{[ 9 ]}ในขณะที่การลบ PARG ออกไปจะเพิ่มความเป็นพิษผ่านการสะสมของ PAR ^{[ 9 ]}

ก่อนการค้นพบเส้นทาง PAR และ AIF เชื่อกันว่าการกระตุ้น PARP-1 มากเกินไปจะนำไปสู่การบริโภคNAD+ มาก เกินไป^{[ 21 ]}ผลจากการพร่องของ NAD+ จะทำให้การผลิต ATP ลดลง และการสูญเสียพลังงานที่เกิดขึ้นจะทำให้เซลล์ตาย^{[ 22 ] [ 23 ]}อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันแล้วว่าการสูญเสียพลังงานนี้จะไม่เพียงพอที่จะอธิบายการตายของเซลล์ ในเซลล์ที่ขาดPARGการกระตุ้น PARP-1 จะนำไปสู่การตายของเซลล์แม้จะมี NAD+ เพียงพอ^{[ 24 ]}

พาร์ทาเนโทสถูกนิยามว่าเป็นเส้นทางการตายของเซลล์ที่ไม่เหมือนใครจากอะพอพโทซิสด้วยเหตุผลสำคัญบางประการ ประการแรก อะพอพโทซิสขึ้นอยู่กับเส้นทางแคสเปสที่ถูกกระตุ้นโดย การปล่อย ไซโตโครมซีในขณะที่เส้นทางพาร์ทาเนโทสสามารถทำงานได้โดยไม่ขึ้นกับแคสเปส^{[ 8 ]}ยิ่งไปกว่านั้น ต่างจากอะพอพโทซิส พาร์ทาเนโทสทำให้เกิดการแตกตัวของ DNA ในวงกว้าง (อะพอพโทซิสทำให้เกิดการแตกตัวในวงแคบเท่านั้น) และไม่ก่อให้เกิดอะพอพโทติกบอดี้^{[ 25 ]}

แม้ว่า parthanatos จะมีความคล้ายคลึงกับnecrosisแต่ก็มีความแตกต่างหลายประการ necrosis ไม่ใช่กระบวนการที่มีการควบคุมและไม่มีการแตกตัวของนิวเคลียสที่ถูกควบคุม ในขณะที่ parthanatos เกี่ยวข้องกับการสูญเสียความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้มเซลล์เช่นเดียวกับnecrosisแต่ไม่ได้มาพร้อมกับการบวมของเซลล์^{[ 26 ]}

เอนไซม์ PAR เชื่อมโยงกับเส้นทางการเสื่อมสภาพของเซลล์ประสาทเป็นครั้งแรกในปี 1993 พบว่า ระดับ ไนตริกออกไซด์ (NO) ที่สูงขึ้นทำให้เกิด ความเป็นพิษต่อ เซลล์ประสาท ในตัวอย่างเซลล์ประสาทฮิปโป แคมปัสของหนู ^{[ 27 ]}การศึกษาผลกระทบของ NO ต่อเซลล์ประสาทอย่างละเอียดแสดงให้เห็นว่าไนตริกออกไซด์ทำให้เกิดความเสียหายต่อสาย DNA ซึ่งความเสียหายนี้จะกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ PAR ทำให้เกิดการเสื่อมสภาพและการตายของเซลล์ประสาทต่อไป สารยับยั้ง PAR สามารถหยุดกลไกการตายของเซลล์ ได้ เมื่อมีระดับ NO สูงขึ้น^{[ 27 ]}

กิจกรรมของ PARP ยังเชื่อมโยงกับคุณสมบัติการเสื่อมของระบบประสาทของภาวะพาร์กินสัน ที่เกิดจากสารพิษ 1-เมทิล-4-ฟีนิล-1,2,3,6-เตตระไฮโดรไพริดีน ( MPTP ) เป็นสารพิษต่อระบบประสาทที่เชื่อมโยงกับการเสื่อมของระบบประสาทและการพัฒนาอาการคล้ายโรคพาร์กินสันในผู้ป่วยตั้งแต่ปี 1983 ผลกระทบของสารพิษ MPTP ถูกค้นพบเมื่อมีคนสี่คนฉีดสารพิษที่พวกเขาผลิตขึ้นโดยไม่ได้ตั้งใจเข้าทางหลอดเลือดดำขณะพยายามสังเคราะห์ยาเมอร์ไพริดีน ( MPPP ) ในท้องถนน ^{[ 28 ]}การเชื่อมโยงระหว่าง MPTP และ PARP ถูกค้นพบในภายหลังเมื่อการวิจัยแสดงให้เห็นว่าผลกระทบของ MPTP ต่อเซลล์ประสาทลดลงในเซลล์กลายพันธุ์ที่ขาดจีน PARP ^{[ 29 ]}การวิจัยเดียวกันนี้ยังแสดงให้เห็นถึงการกระตุ้น PARP ที่เพิ่มขึ้นอย่างมากใน เซลล์ที่ผลิต โดปามีนเมื่อมี MPTP อยู่

อัลฟา-ไซนูคลีนเป็นโปรตีนที่จับกับ DNA และปรับเปลี่ยนการซ่อมแซม DNA ^{[ 30 ]} ลักษณะสำคัญของโรคพาร์กินสันคือการสะสมและการรวมตัวของอัลฟา-ไซนูคลีนที่ผิดปกติ ในเซลล์ประสาทของผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน อัลฟา-ไซนูคลีนจะถูกสะสมเป็นเส้นใยในโครงสร้างภายในไซโตพลาสซึมที่เรียกว่าเลวี บอดี้ การก่อตัวของอัลฟา-ไซนูคลีนที่ผิดปกติเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นPARP1การสร้างโพลี(ADP) ไรโบสที่เพิ่มขึ้น และการเร่งการก่อตัวของอัลฟา-ไซนูคลีนที่ผิดปกติให้เร็วขึ้น^{[ 31 ]} กระบวนการนี้อาจนำไปสู่การตายของเซลล์โดยพาร์ทานาโทส^{[ 31 ]}

พาร์ทานาโทส ซึ่งเป็นเส้นทางการตายของเซลล์ กำลังถูกเชื่อมโยงกับกลุ่มอาการ ต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายของเนื้อเยื่อเฉพาะนอกระบบประสาทมาก ขึ้นเรื่อย ๆ สิ่งนี้ได้รับการเน้นย้ำในกลไกของโรคเบาหวาน ที่เกิดจาก สเตรปโตโซซิน (STZ) STZ เป็นสารเคมีที่ร่างกายมนุษย์ผลิตขึ้นเองตามธรรมชาติ อย่างไรก็ตาม ในปริมาณสูง STZ ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถทำให้เกิดอาการของโรคเบาหวานได้โดยการทำลาย เซลล์เบต้า ของตับอ่อนซึ่งเป็นเซลล์ที่ผลิตอินซูลิน^{[ 32 ]}การเสื่อมสภาพของเซลล์เบต้าโดย STZ ถูกเชื่อมโยงกับ PARP ในปี 1980 เมื่อการศึกษาแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้งการสังเคราะห์ PAR ช่วยลดผลกระทบของ STZ ต่อการสังเคราะห์อินซูลิน การยับยั้ง PARP ทำให้เนื้อเยื่อตับอ่อนรักษา ระดับการสังเคราะห์ อินซูลิน ไว้ได้ และลดการเสื่อมสภาพของเซลล์เบต้าแม้จะมีระดับสารพิษ STZ สูงขึ้น^{[ 33 ]}

การกระตุ้น PARP ยังเชื่อมโยงเบื้องต้นกับโรคข้ออักเสบ [ ^{34 ] โรค}ลำไส้ใหญ่อักเสบ [ ^{35 ]}และ ความ ^เป็น พิษ ต่อตับ^{[ 36 ]}

ลักษณะหลายขั้นตอนของเส้นทางพาร์ธาเนโทสทำให้สามารถควบคุมการกระตุ้นและการยับยั้งทางเคมีเพื่อใช้ในการรักษา สาขาที่กำลังพัฒนาอย่างรวดเร็วนี้ดูเหมือนจะมุ่งเน้นไปที่การใช้ตัวบล็อก PARP เป็นการรักษาโรคเสื่อมเรื้อรัง ซึ่งส่งผลให้สารยับยั้งรุ่นที่ 3 เช่นมิดาโซควิโนลิโนนและไอโซควิโนลิโนนกำลังอยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิก^{[ 8 ]}

แนวทางการรักษาอีกทางหนึ่งคือการใช้เส้นทาง parthanatos เพื่อกระตุ้นให้เซลล์มะเร็ง เกิด อะพอพโทซิสอย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการรักษาใดที่ผ่านขั้นตอนทางทฤษฎีไปได้^{[ 8 ]}

• ปัจจัยกระตุ้นอะพอพโทซิส
• การตายของเซลล์ตามโปรแกรม
• พีอาร์พี1