อเล็กซานเดอร์เปิดตัวกับฟิลาเดลเฟีย ฟิลลีส์ในช่วงปรีซีซั่นเมื่อวันที่ 11 มีนาคม พ.ศ. 2454 ในเกมที่แพ้เบอร์มิงแฮม บารอนส์ 3-4 ที่สนามริกวูดฟิลด์ เมื่อวันที่ 6 เมษายน พ.ศ. 2454 อเล็กซานเดอร์ทำโนฮิตใส่แอธเลติกส์เป็นเวลา 5 อินนิงที่สนามไชบ์พาร์คในซิตี้ซีรีส์ [ ^{9 ] เขา}เปิดตัวอย่างเป็นทางการในเมเจอร์ลีกเมื่อวันที่ 15 เมษายน^{[ 10 ]}ในปีนั้น เขาได้ร่วมทีมกับบิล คิลเลเฟอร์ผู้รับลูก ซึ่งต่อมากลายเป็นคู่หูคนโปรดของอเล็กซานเดอร์ โดยรับลูกจากเขาถึง 250 เกม^{[ 11 ] [ 12 ]}

ในฤดูกาลแรกของเขา อเล็กซานเดอร์นำเป็นอันดับหนึ่งในลีกด้วยจำนวน 28 ชนะ (สถิติผู้เล่นหน้าใหม่ในยุคปัจจุบัน) 31 เกมที่เล่นครบเก้าอินนิ่ง 367 อินนิ่ง และ 7 เกมที่ไม่เสียแต้ม ขณะเดียวกันก็จบอันดับสองในด้านการตีลูกออก และอันดับสี่ในด้านค่าเฉลี่ยการเสียแต้ม (ERA) ^{[ 2 ]}ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2455 ถึง พ.ศ. 2464 อเล็กซานเดอร์เป็นผู้นำลีกในด้าน ERA ถึง 4 ครั้ง (พ.ศ. 2458–2469, พ.ศ. 2462), ชนะ 5 ครั้ง (พ.ศ. 2457–2460, พ.ศ. 2463), จำนวนอินนิ่ง 6 ครั้ง (พ.ศ. 2455, พ.ศ. 2457–2460, พ.ศ. 2463), การตีเอาท์ 6 ครั้ง (พ.ศ. 2455, พ.ศ. 2457–2460, พ.ศ. 2463), เกมครบ 5 ครั้ง (พ.ศ. 2457–2460, พ.ศ. 2463) และการชัตเอาท์ 5 ครั้ง (พ.ศ. 2458, พ.ศ. 2459 [สถิติสูงสุดในฤดูกาลเดียว 16 ครั้ง], พ.ศ. 2450, พ.ศ. 2462, พ.ศ. 2462, พ.ศ. 2464, พ.ศ. 2464) ^{[ 2 ]} เขาได้รับรางวัลทริปเปิ ลคราวน์ (Triple Crown)ของนักขว้างในเนชั่นแนลลีกในปี 1915, 1916 และ 1920 และบางครั้งก็^{[ 2 ]}ได้รับการยกย่องว่าได้รับรางวัลที่สี่ในปี 1917 ในปี 1915 เขามีบทบาทสำคัญในการนำทีมฟิลาเดลเฟีย ฟิลลีส์คว้าแชมป์ลีกเป็นครั้งแรก^{[ 2 ]}โดยขว้างลูกให้คู่ต่อสู้ตีได้เพียง 5 ครั้ง ซึ่งเป็นสถิติสูงสุด และได้รับรางวัลทริปเปิลคราวน์ในเมเจอร์ลีกเพียงครั้งเดียวของเขา ระหว่างทาง อเล็กซานเดอร์เริ่มมีปัญหาเรื่องแอลกอฮอล์ ซึ่งเป็นปัญหาที่รุมเร้าเขาไปตลอดชีวิต ในปี 1915 เขาชนะเกมเวิลด์ซีรีส์ครั้งแรก (เกมเปิดสนามของซีรีส์นั้น) ให้กับทีมฟิลาเดลเฟีย ฟิลลีส์จะต้องรออีก 65 ปีจึงจะชนะเกมเวิลด์ซีรีส์อีกครั้ง

หลังจบฤดูกาล 1917ฟิลาเดลเฟียได้แลกเปลี่ยนอเล็กซานเดอร์และบิล คิลเลเฟอร์ แคชเชอร์กับชิคาโก คับส์ โดยได้พิกเคิลส์ดิลโฮเฟอร์ แคชเชอ ร์ ไมค์ เพรนเดอร์แกสต์ พิชเชอร์ และเงิน 55,000 ดอลลาร์มาแทน^{[ 13 ]}วิลเลียม เบเกอร์เจ้าของฟิลาเดลเฟียยอมรับในภายหลังว่า "ผมต้องการเงิน" ^{[ 14 ]}

หลังจากที่สหรัฐอเมริกาเข้าร่วมสงครามโลกครั้งที่ 1อเล็กซานเดอร์ถูกเกณฑ์เข้ากองทัพและหนึ่งเดือนก่อนที่จะถูกส่งตัวไป เขาได้แต่งงานกับเอมี่ มารี อาร์แรนต์ เมื่อวันที่ 31 พฤษภาคม ในพิธีที่ศาลในแมนฮัตตัน รัฐแคนซัส (ทั้งคู่หย่าร้างกันในปี 1929 แต่งงานใหม่ในปี 1931 และหย่าร้างกันอีกครั้งในปี 1941) ^{[ 15 ] [ 16 ]}

อเล็กซานเดอร์ใช้เวลาส่วนใหญ่ใน ฤดูกาล ปี 1918ในฝรั่งเศสในฐานะจ่าสิบเอกประจำกรมปืนใหญ่สนามที่ 342 กองพลที่ 89ขณะที่เขารับราชการในฝรั่งเศส เขาได้รับพิษจากแก๊สมัสตาร์ด ของเยอรมัน และกระสุนปืนใหญ่ระเบิดใกล้ตัวเขา ทำให้สูญเสียการได้ยินบางส่วนและกระตุ้นให้เกิดโรคลมชักอเล็กซานเดอร์กลับมายังสหรัฐอเมริกาในเดือนเมษายน 1919 บนเรือSS Rochambeau [ ^{17 ] หลังจาก}กลับจากสงคราม อเล็กซานเดอร์ประสบกับ ภาวะ ช็อกจากการระเบิดและมีอาการชักจากโรคลมชัก ซึ่งผู้คนมักเข้าใจผิดว่าเป็นสัญญาณของการดื่มสุรา ซึ่งยิ่งทำให้ปัญหาการดื่มของเขารุนแรงขึ้น

ถึงกระนั้น อเล็กซานเดอร์ก็ยังมอบความสำเร็จให้กับชิคาโกหลายปี และคว้าตำแหน่งทริปเปิลคราวน์ด้านการขว้างอีกครั้งในปี 1920ด้วยความเบื่อหน่ายกับอาการเมาสุราและการไม่เชื่อฟังที่เพิ่มมากขึ้นของเขา ซึ่งมักเกี่ยวข้องโดยตรงกับโรคลมชักของเขา ทีมคิวบ์จึงขายเขาให้กับทีมคาร์ดินัลในช่วงกลาง ฤดูกาล 1926ในราคาตามข้อตกลง^{[ 2 ]}โจ แมคคาร์ธีผู้จัดการทีมคิวบ์กล่าวว่า แม้จะมีอเล็กซานเดอร์ ทีมคิวบ์ก็ยังจบอันดับสุดท้ายในฤดูกาลก่อนหน้า "...และถ้าพวกเขาจบอันดับสุดท้ายอีกครั้ง ผมก็อยากให้เป็นตอนที่ไม่มีเขามากกว่า"

ในปีนั้น คาร์ดินัลส์คว้าแชมป์เนชั่นแนลลีก และได้พบกับนิวยอร์กแยงกี้ส์ในเวิลด์ซีรีส์ซึ่งอเล็กซานเดอร์ทำผลงานได้อย่างยอดเยี่ยมด้วยการขว้างครบเกมในเกมที่ 2 และ 6 ตามที่บ็อบ โอฟาร์เรล เพื่อนร่วมทีมของเขาเล่าไว้ ในหนังสือThe Glory of Their Timesหลังจากชัยชนะในเกมที่ 6 อเล็กซานเดอร์ดื่มเหล้าจนเมาในคืนนั้น และยังคงรู้สึกถึงผลกระทบอยู่เมื่อเขาถูกส่งลงไปขว้างในเกมที่ 7 ในวันรุ่งขึ้น^{[ 18 ]}อเล็กซานเดอร์ลงมาเล่นในอินนิ่งที่ 7 หลังจากเจสซี เฮนส์ ผู้เริ่มต้นเกม เกิดแผลพุพอง โดยคาร์ดินัลส์นำอยู่ 3–2 มีผู้เล่นอยู่เต็มเบส และเหลือ 2 เอาท์ เมื่อเผชิญหน้ากับโทนี่ ลาซเซรี นักตีลูกโฮมรันของแยง กี้ส์ อเล็กซานเดอร์ก็ทำให้ลาซเซรีตีไม่โดน และจากนั้นก็หยุดแยงกี้ส์ไม่ให้ทำคะแนนได้อีก 2 อินนิ่ง เพื่อรักษาชัยชนะและทำให้เซนต์หลุยส์ได้แชมป์ การเอาท์ครั้งสุดท้ายของเกมที่ 7 เกิดขึ้นเมื่อเบ๊บ รูธพยายามขโมยเบสที่สอง^{[ 19 ]}

เขาทำผลงานชนะ 20 เกมในฤดูกาลสุดท้ายให้กับทีมคาร์ดินัลส์ในปี 1927 แต่การดื่มสุราอย่างต่อเนื่องทำให้อาชีพของเขาต้องจบลง หลังจากกลับมาเล่นให้กับทีมฟิลาเดลเฟีย ฟิลลีส์ในช่วงสั้นๆ ในปี 1930 เขาก็ออกจากเมเจอร์ลีกไป^{[ 20 ]}

สถิติการไม่เสียแต้ม 90 ครั้งของอเล็กซานเดอร์ถือเป็นสถิติของเนชั่นแนลลีก และชัยชนะ 373 ครั้งของเขานั้นเท่ากับคริสตี้ แมทธิวสันซึ่งเป็นอันดับหนึ่งในบันทึกสถิติของเนชั่นแนลลีก เขายังครองอันดับสามร่วมในจำนวนชัยชนะตลอดกาล อันดับสิบในจำนวนอินนิ่งที่ขว้าง (5190) อันดับสองในจำนวนการไม่เสียแต้ม และอันดับแปดในจำนวนการเสียแต้ม (4868) ในช่วงเวลาที่อเล็กซานเดอร์ได้รับชัยชนะครั้งสุดท้ายในเดือนสิงหาคม ค.ศ. 1929 สื่อรายงานว่าเขาทำลายสถิติชัยชนะตลอดอาชีพของแมทธิวสันที่ 372 ครั้ง ในช่วงทศวรรษ ค.ศ. 1940 มีการค้นพบว่าแมทธิวสันมีคุณสมบัติที่จะได้รับชัยชนะเพิ่มอีกหนึ่งครั้ง (21 พฤษภาคม ค.ศ. 1912) และจำนวนรวมของเขาจึงเพิ่มขึ้นอย่างเป็นทางการเป็น 373 ครั้งและเท่ากับอเล็กซานเดอร์ อเล็กซานเดอร์มีเปอร์เซ็นต์การชนะตลอดชีวิตอยู่ที่ . 642เมื่อเทียบกับ .665 ของแมทธิวสัน^{[ 21 ]}อเล็กซานเดอร์มีชัยชนะตลอดอาชีพมากที่สุดในบรรดาผู้ขว้างที่ไม่เคยขว้างโนฮิตเตอร์

อเล็กซานเดอร์เป็นพิชเชอร์ที่เล่นเกมรับได้ดีในยุคของเขา โดยทำผิดพลาด เพียง 25 ครั้ง จากโอกาสทั้งหมด 1,633 ครั้ง คิดเป็น เปอร์เซ็นต์การเล่นเกมรับ ตลอด อาชีพที่.985 ในฐานะผู้ตี เขาทำได้ 378 ฮิตจากการตี 1,810 ครั้ง คิดเป็นค่าเฉลี่ยการตี .209 พร้อมโฮมรัน 11 ครั้ง ทำแต้มได้ 163 ครั้ง วิ่งได้ 154 ครั้งและได้เบสออนบอล 77 ครั้ง ตลอดอาชีพ 20 ปี เขาทำ RBI ได้ 10 ครั้งขึ้นไปในหนึ่งฤดูกาลถึง 9 ครั้ง^{[ 7 ]}