ริคเตอร์
โปรตีน RICTOR ( Rapamycin-insensitive companion of mammalian target of rapamycin ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนRICTOR [ 5 ] [ 6 ]
RICTOR และmTORเป็นส่วนประกอบของโปรตีนคอมเพล็กซ์ที่รวมสัญญาณที่ได้จากสารอาหารและปัจจัยการเจริญเติบโตเพื่อควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์[ 6 ]
โครงสร้าง
ยีน RICTOR ตั้งอยู่บนโครโมโซม 5ที่ 5p13.1 โดยมีลำดับความยาว 5440 bp และวางตัวอยู่บนสายลบ[ 7 ] [ 8 ]โปรตีน RICTOR ที่ถูกแปลประกอบด้วยกรดอะมิโน 1709 ตัวและอยู่ในไซโตโซล RICTOR มีบริเวณที่อนุรักษ์ไว้น้อย และยังไม่สามารถระบุโดเมนการทำงานของ RICTOR ได้[ 9 ] อย่างไรก็ตาม จากการวิเคราะห์โดยใช้โครมาโทกราฟีของเหลว ร่วม กับแมสสเปกโทรเมตรีแบบคู่ขนาน พบว่ามีตำแหน่งฟอสโฟรีเลชัน 21 ตำแหน่งบน RICTOR ในบรรดาตำแหน่งเหล่านี้ T1135 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีการฟอสโฟ รีเลชันที่ตอบสนองต่อปัจจัยการเจริญเติบโตผ่านทางS6K1 [ 10 ]
การทำงาน
RICTOR เป็นหน่วยย่อยของ mammalian target of rapamycin complex 2 ( mTORC2 ) ซึ่งประกอบด้วยmTOR , GβL , RICTOR ( โปรตีนนี้) และmSIN1 [ 11 ]
เป้าหมายของแรปาไมซินในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ( mTOR ) เป็นไคเน ส Ser/Thr ที่มีการอนุรักษ์สูง ซึ่งควบคุมการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเซลล์[ 12 ]
mTORอาจมีอยู่เป็น mTOR complex 1 ( mTORC1 ) หรือ mTOR complex 2 ( mTORC2 ) RICTOR เป็นส่วนประกอบสำคัญของmTORC2ซึ่งแตกต่างจาก mTORC1 ตรงที่ไม่ถูกยับยั้งโดยตรงโดยราพาไมซิน mTORC2 และ RICTOR โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ได้รับการแสดงให้เห็นว่าสามารถฟอสโฟรีเลตAkt / โปรตีนไคเนส B (PKB) ที่ SER473 การฟอสโฟรีเลตนี้จะกระตุ้นAkt / PKBซึ่งการทำงานที่ผิดปกติของAkt / PKBมีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งและโรคเบาหวาน[ 13 ]
RICTOR และ mTORC2 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีบทบาทสำคัญในการเจริญเติบโตและพัฒนาการของตัวอ่อน อาจเนื่องมาจากการควบคุมที่ mTORC2 ใช้ในการจัดระเบียบโครงสร้างไซโตสเกเลตันของแอคติน[ 14 ]
ระเบียบข้อบังคับ
ปัจจัยการถอดรหัส FoxOสามารถกระตุ้นการแสดงออกของ RICTOR ได้ มีการแสดงให้เห็นว่า FoxO ยับยั้ง mTORC1 ในขณะที่กระตุ้น Akt ผ่านการเพิ่มระดับของ RICTOR [ 15 ]
การเสื่อมสภาพ
พบว่าเพริโฟซีน สามารถรบกวนการทำงานของ mTOR โดยการย่อยสลายส่วนประกอบต่างๆ เช่น RICTOR [ 16 ]
ปฏิสัมพันธ์
จากการศึกษาพบว่า RICTOR มีปฏิสัมพันธ์และมีบทบาทในด้านต่างๆ ดังนี้:
| * KIAA1303 , [ 17 ] | * MTOR [ 11 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] |
| * EGFR | * ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ |
| * ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท | *การฟอสโฟรีเลชันของเปปทิดิล-ไทโรซีน |
| *ทอร์ | * โปรตีนไคเนส บี |
| *การส่งสัญญาณผ่านฟอสโฟอิโนซิไทด์[ 23 ] | *การกระตุ้นร่วมของเซลล์ T [ 23 ] |
| * การย้ายเซลล์[ 23 ] | * การจัดระเบียบโครงสร้างไซโตสเกเลตันของแอคติน[ 23 ] |
ความสำคัญทางคลินิก
โรคที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีน RICTOR ได้แก่ เนื้องอกเยื่อหุ้มสมองบริเวณช่องฟอราเมนแมกนัมและไซริงโกไมเอเลียการกระตุ้น Akt/PMB ยังเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญกลูโคสและการกระตุ้น Akt โดย RICTOR ได้แสดงให้เห็นว่ามีบทบาทในการควบคุมการเผาผลาญกลูโคสและไขมัน[ 24 ] ดังนั้น อิทธิพลของ RICTOR และ mTORC2 ต่อ การส่งสัญญาณ Akt จึงเกี่ยวข้องกับภาวะดื้อต่ออินซูลินและโรคเบาหวานประเภทที่ 2
มะเร็ง
การกระตุ้น Akt/PMB นำไปสู่การเพิ่มจำนวนและการอยู่รอด ดังนั้น การกระตุ้นมากเกินไปของเส้นทาง Akt/PMB โดย mTORC2 (รวมถึง RICTOR) จึงเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของมะเร็ง
ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ ของมนุษย์ RICTOR ได้รับการแสดงให้เห็นว่าเชื่อมโยงกับFBXW7 (นอกเหนือจาก mTORC2) เพื่อเป็นตัวกลางในการยูบิควิ ติน ของปัจจัยส่งเสริมการเจริญเติบโตไซคลิน Eและc-Mycยิ่งไปกว่านั้น การส่งสัญญาณของปัจจัยการเจริญเติบโตที่เพิ่มขึ้นอาจยับยั้งการทำงานของยูบิควิตินของ RICTOR-FBXW7 ส่งผลให้เกิดการสะสมของไซคลิน Eและc-Mycและความก้าวหน้าต่อไปในวงจรเซลล์[ 25 ]
ในกลิโอบลาสโตมา (GBM) RICTOR (ร่วมกับ EGFR) อาจทำหน้าที่เป็นเป้าหมายการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับการปิดกั้น RNAซึ่งนำไปสู่การลดการแพร่กระจายของเซลล์ การปิดกั้น RICTOR และEGFR ร่วมกันทำให้มีความไวต่ออัลคาลอยด์และสารอัลคิเลตเพิ่มขึ้น สำหรับเซลล์สายพันธุ์กลายพันธุ์ PTENหนึ่งสายพันธุ์ การปิดกั้นร่วมกันส่งผลให้เนื้องอกถูกกำจัด[ 26 ]
พบว่า RICTOR มีการแสดงออกมากเกินไปอย่างมีนัยสำคัญในleiomyosarcoma ที่มีการแยกแยะเซลล์ได้ดี เนื่องจากอิทธิพลของ RICTOR ต่อการเกิด พอลิเมอไรเซชันของ แอคติน RICTOR จึงอาจมีบทบาทในการทำให้เกิดการถอดรหัสและการแยกแยะเซลล์กล้ามเนื้อเหล่านี้ในภายหลัง[ 27 ]
หน่วยย่อย mTOR RICTOR และ RAPTOR ต่างก็แสดงการแสดงออกที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเพิ่มขึ้นตาม ระยะของเนื้องอก ต่อมใต้สมองดังนั้นmTOR , RPTORและ RICTOR จึงมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการเจริญเติบโตและการรุกรานของเนื้องอกต่อมใต้สมอง และอาจมีคุณค่าในการทำนายและพยากรณ์โรคที่สำคัญในผู้ป่วยดังกล่าว[ 28 ]
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- Cohen D, Scribner R, Clark J, Cory D (1992). "บทบาทที่เป็นไปได้ของสถานกักขังในการควบคุมโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์"วารสารสาธารณสุขอเมริกัน 82 ( 4): 552– 6. doi : 10.2105/AJPH.82.4.552 . PMC 1694115 . PMID 1546771 .
- Ohara O, Nagase T, Mitsui G และ คณะ (2003). "การจำแนกลักษณะของไลบรารี cDNA ที่แยกตามขนาดที่สร้างขึ้นโดยวิธีช่วยการรวมตัวใหม่ในหลอดทดลอง" DNA Res . 9 (2): 47– 57. doi : 10.1093/dnares/9.2.47 . PMID 12056414 .
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T และ คณะ (2004). "การจัดลำดับและลักษณะเฉพาะของ cDNA มนุษย์ความยาวเต็ม 21,243 รายการ" Nat . Genet . 36 (1): 40– 5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 .
- Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH และ คณะ (2004). "Rictor ซึ่งเป็นพันธมิตรการจับตัวใหม่ของ mTOR กำหนดเส้นทางที่ไม่ไวต่อ rapamycin และไม่ขึ้นกับ raptor ซึ่งควบคุมโครงสร้างเซลล์" Curr . Biol . 14 (14): 1296– 302. Bibcode : 2004CBio...14.1296D . doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID 15268862. S2CID 4658268 .
- Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D และ คณะ (2004). "การศึกษาลักษณะเฉพาะของโปรตีนฟอสโฟในนิวเคลียสของเซลล์ HeLa ในวงกว้าง" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 101 (33): 12130– 5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
- Jacinto E, Loewith R, Schmidt A และ คณะ (2004). "คอมเพล็กซ์ TOR 2 ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมควบคุมโครงสร้างไซโตสเกเลตันของแอคตินและไม่ไวต่อราพาไมซิน" Nat . Cell Biol . 6 (11): 1122– 8. doi : 10.1038/ncb1183 . PMID 15467718. S2CID 13831153 .
- Kudchodkar SB, Yu Y, Maguire TG, Alwine JC (2006). "การติดเชื้อไซโตเมกาไวรัสของมนุษย์เปลี่ยนแปลงความจำเพาะของสารตั้งต้นและความไวต่อราพาไมซินของคอมเพล็กซ์ที่มีแรปเตอร์และริกเตอร์" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 103 (38): 14182– 7. Bibcode : 2006PNAS..10314182K . doi : 10.1073/pnas.0605825103 . PMC 1599931 . PMID 16959881 .
- Jacinto E, Facchinetti V, Liu D และ คณะ (2006). "SIN1/MIP1 รักษาความสมบูรณ์ของคอมเพล็กซ์ rictor-mTOR และควบคุมการฟอสโฟรีเลชันของ Akt และความจำเพาะของสารตั้งต้น" . Cell . 127 (1): 125– 37. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID 16962653 . S2CID 230319 .
- Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, Guan KL (2006). "การระบุ Sin1 ว่าเป็นส่วนประกอบสำคัญของ TORC2 ที่จำเป็นสำหรับการสร้างคอมเพล็กซ์และกิจกรรมไคเนส" Genes Dev . 20 (20): 2820– 32. doi : 10.1101/gad.1461206 . PMC 1619946 . PMID 17043309 .
- Fuchs BC, Finger RE, Onan MC, Bode BP (2007). "การปิดกั้น ASCT2 ควบคุมการส่งสัญญาณการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของ mammalian target-of-rapamycin ในเซลล์มะเร็งตับของมนุษย์" Am . J. Physiol., Cell Physiol . 293 (1): C55–63. doi : 10.1152/ajpcell.00330.2006 . PMID 17329400. S2CID 22802061 .
- Pearce LR, Huang X, Boudeau J และ คณะ (2007). "การระบุ Protor ว่าเป็นส่วนประกอบที่จับกับ Rictor ใหม่ของ mTOR complex-2" . Biochem. J . 405 (3): 513– 22. doi : 10.1042/BJ20070540 . PMC 2267312 . PMID 17461779 .