RPTOR
| RPTOR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | RPTOR , KOG1, Mip1, โปรตีนควบคุมที่เกี่ยวข้องกับคอมเพล็กซ์ MTOR 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 607130 ; เอ็มจีไอ : 1921620 ; โฮโมโลยีน : 80210 ; GeneCards : RPTOR ; OMA : RPTOR - ออร์โธล็อก | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมของ mTORหรือที่รู้จักกันในชื่อraptorหรือKIAA1303เป็นโปรตีนอะแดปเตอร์ที่ถูกเข้ารหัสในมนุษย์โดยยีนRPTOR [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] มี การระบุ mRNA สองชนิดจากยีนนี้ที่เข้ารหัสโปรตีนที่มีความยาว 1335 (ไอโซฟอร์ม 1) และ 1177 (ไอโซฟอร์ม 2) กรดอะมิโน
ยีนและการแสดงออก
ยีนของมนุษย์ตั้งอยู่บนโครโมโซม 17 ของมนุษย์ โดยมีตำแหน่งของแถบไซโตเจนิกอยู่ที่ 17q25.3 [ 7 ]
ที่ตั้ง
RPTOR มีการแสดงออกสูงในกล้ามเนื้อโครงร่าง และมีการแสดงออกน้อยลงในสมอง ปอด ลำไส้เล็ก ไต และเนื้อเยื่อรก ไอโซฟอร์ม 3 มีการแสดงออกอย่างกว้างขวางและมีการแสดงออกสูงที่สุดในเยื่อบุจมูกและต่อมใต้สมอง ระดับต่ำสุดพบในม้าม[ 8 ]ในเซลล์ RPTOR มีอยู่ในไซโตพลาสซึมไลโซโซมและเม็ดไซโตพลาสซึม ความพร้อมของกรดอะมิโนเป็นตัวกำหนดการกำหนดเป้าหมายของ RPTOR ไปยังไลโซโซม ในเซลล์ที่เครียด RPTOR จะเชื่อมโยงกับSPAG5และสะสมอยู่ในเม็ดความเครียดซึ่งลดการปรากฏตัวของมันใน ไล โซโซม อย่างมีนัยสำคัญ [ 9 ] [ 10 ]
การทำงาน
RPTORเข้ารหัสส่วนหนึ่งของเส้นทางการส่งสัญญาณที่ควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ซึ่งตอบสนองต่อระดับสารอาหารและอินซูลิน RPTOR เป็นโปรตีนที่ได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการซึ่งมีบทบาทหลายอย่างใน เส้นทาง mTORโปรตีนอะแดปเตอร์และ ไคเนส mTORสร้างคอมเพล็กซ์แบบสัดส่วน โปรตีนที่เข้ารหัสยังเชื่อมโยงกับโปรตีนที่จับกับปัจจัยเริ่มต้นของยูคาริโอต 4E-1 และไคเนสโปรตีนไรโบโซม S6 มันเพิ่มการแสดงออกของไคเนส S6 ซึ่งเป็นโปรตีนไรโบโซมตัวกระตุ้นปลายน้ำ และลดการแสดงออกของ ไคเนส mTOR RPTOR ยังมีบทบาทเชิงบวกในการรักษาระดับขนาดเซลล์และ การแสดงออกของโปรตีน mTORการเชื่อมโยงของmTORและ RPTOR มีความเสถียรมากขึ้นเมื่อขาดสารอาหารและสภาวะอื่นๆ ที่ยับยั้งเส้นทางmTOR [ 8 ]มีตัวแปรการถอดรหัสหลายแบบสำหรับยีนนี้ซึ่งเข้ารหัสไอโซฟอร์มที่แตกต่างกัน[ 7 ]
โครงสร้าง
RPTOR เป็นโปรตีนที่จับกับ mTORขนาด 150 kDa ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของ mammalian target of rapamycin complex 1 ( mTORC1 )คอมเพล็กซ์นี้ประกอบด้วยmTOR , MLST8 , RPTOR, AKT1S1 /PRAS40 และDEPTOR mTORC1ทั้งจับกับและถูกยับยั้งโดย FKBP12-rapamycin กิจกรรมของ mTORC1เพิ่มขึ้นโดยmTORและMPAK8ผ่านการฟอสฟอริเลชันที่กระตุ้นด้วยอินซูลินที่ Ser-863 [ 11 ] [ 12 ] MAPK8ยังทำให้เกิดการฟอสฟอริเลชันที่ Ser-696, Thr-706 และ Ser-863 อันเป็นผลมาจากความเครียดจากออสโมซิส[ 13 ] AMPKทำให้เกิดการฟอสฟอริเลชันในกรณีที่ขาดสารอาหารและส่งเสริม การจับกันของ 14-3-3กับ raptor ซึ่งจะลดการทำงานของคอมเพล็กซ์mTORC1 [ 14 ] RPS6KA1กระตุ้น การทำงานของ mTORC1โดยการฟอสโฟรีเลตที่ Ser-719, Ser-721 และ Ser-722 เพื่อตอบสนองต่อปัจจัยการเจริญเติบโต
ปฏิสัมพันธ์
- mTORC1จับกับและถูกยับยั้งโดย FKBP12-rapamycin
- RPTOR จับกับ 4EBP1 และRPS6KB1โดยตรง ไม่ว่าจะเกี่ยวข้องกับmTOR หรือไม่ก็ตาม [ 15 ]
- RPTOR จับกับ EIF4EBP1ที่มีการฟอสโฟรีเลชั่นน้อยหรือไม่ฟอสโฟรีเลชั่นเลย ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญที่mTORจะสามารถเร่งปฏิกิริยาการฟอสโฟรีเลชั่นได้[ 6 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
- RPTOR มีปฏิสัมพันธ์กับULK1ปฏิสัมพันธ์นี้ขึ้นอยู่กับสารอาหารและจะลดลงในกรณีที่ขาดอาหาร[ 22 ]
- เมื่อ RPTOR ถูกฟอสโฟรีเลตโดยAMPKมันจะโต้ตอบกับโปรตีน 14-3-3และยับยั้งการทำงานของมัน[ 14 ]
- RPTOR มีปฏิสัมพันธ์กับSPAG5ซึ่งจะแย่งจับกับ RPTOR กับ mTORและทำให้การสร้างmTORC1 ลดลง
- RPTOR มีปฏิสัมพันธ์กับG3BP1ความเครียดออกซิเดชันเพิ่มการก่อตัวของคอมเพล็กซ์ที่เกิดขึ้นกับ RPTOR, G3BP1และSPAG5 [ 10 ]
นอกจากนี้ ยังพบว่า RPTOR มีปฏิสัมพันธ์กับสารอื่นๆ ดังต่อไปนี้:
ความสำคัญทางคลินิก
การส่งสัญญาณในมะเร็ง
ความสำคัญทางคลินิกของ RPTOR นั้นเกิดจากการมีส่วนร่วมใน วิถี mTOR เป็นหลัก ซึ่งมีบทบาทในการแปล mRNAการกลืนกินตัวเองของเซลล์และการเจริญเติบโตของเซลล์ การกลายพันธุ์ใน ยีน PTENซึ่งเป็นยีนยับยั้งเนื้องอก เป็นความบกพร่องทางพันธุกรรมที่รู้จักกันดีที่สุดในมะเร็ง ซึ่งส่งผลต่อ การส่งสัญญาณ mTORการกลายพันธุ์เหล่านี้พบได้บ่อยในมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งเต้านม มะเร็งปอด มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งผิวหนัง มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มะเร็งต่อมไทรอยด์ มะเร็งสมอง และมะเร็ง ไต PTENยับยั้งกิจกรรมของลิปิดไคเนสของ PtdIns3Ks คลาส I ซึ่งฟอสโฟรีเลต PtdIns(4,5)P เพื่อสร้าง PtdIns(3,4,5)P ( PIP3 ) PIP3เป็นตำแหน่งเชื่อมต่อกับเยื่อหุ้มเซลล์สำหรับAKTและPDK1ในทางกลับกันPDK1 ที่ทำงาน อยู่ ร่วมกับmTORC1จะฟอสโฟรีเลต S6K ในส่วนของ วิถี mTORที่ส่งเสริมการสังเคราะห์โปรตีนและการเจริญเติบโตของเซลล์[ 39 ]
พบว่าวิถี mTOR มีส่วนเกี่ยวข้องกับความชราด้วยเช่นกัน การศึกษาในC. elegans แมลงวันผลไม้ และหนู แสดงให้เห็นว่าอายุขัยของสิ่งมีชีวิตเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อยับยั้งmTORC1 [ 40 ] [ 41 ] mTORC1 ฟอสโฟรีเลต Atg13 และหยุดการก่อตัวของคอมเพล็กซ์ไคเนส ULK1 ซึ่งจะยับยั้งออโตฟาจี ซึ่งเป็นวิถีการย่อยสลายหลักในเซลล์ยูคาริโอต[ 42 ]เนื่องจากmTORC1ยับยั้งออโตฟาจีและกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์ จึงอาจทำให้โปรตีนและโครงสร้างเซลล์ที่เสียหายสะสมมากขึ้น ด้วยเหตุนี้ ความผิดปกติในกระบวนการออโตฟาจีจึงอาจนำไปสู่โรคต่างๆ รวมถึงมะเร็ง[ 43 ]
เส้นทาง mTOR มีความสำคัญในมะเร็งหลายชนิด ในเซลล์มะเร็ง แอส ทรินจำเป็นต่อการยับยั้งอะพอพโทซิสในระหว่างภาวะเครียด แอสทรินจะดึง RPTOR ไปยังเม็ดความเครียดยับยั้ง การเชื่อมโยงของ mTORC1และป้องกันอะพอพโทซิสที่เกิดจากการทำงานมากเกินไปของmTORC1เนื่องจากแอสทรินมักถูกควบคุมให้อยู่ในระดับสูงในเนื้องอก จึงเป็นเป้าหมายที่มีศักยภาพในการทำให้เนื้องอกไวต่ออะพอพโทซิสผ่านเส้นทางmTORC1 [ 10 ]
RPTOR มีการแสดงออกมากเกินไปในเนื้องอกต่อมใต้สมองและการแสดงออกของมันจะเพิ่มขึ้นตามระยะของเนื้องอก RPTOR อาจมีประโยชน์ในการทำนายและพยากรณ์โรคของเนื้องอกต่อมใต้สมองเนื่องจากความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกของโปรตีนกับการเจริญเติบโตและการรุกรานของเนื้องอก[ 44 ]
ในฐานะเป้าหมายของยา
mTORพบได้ในคอมเพล็กซ์ที่แตกต่างกันสองแบบ เมื่อมันเชื่อมโยงกับคู่หูของ mTOR ที่ไม่ไวต่อราพาไมซิน (rictor) คอมเพล็กซ์นี้จะเรียกว่าmTORC2และไม่ไวต่อราพาไมซินอย่างไรก็ตาม คอมเพล็กซ์mTORC1ที่เกิดจากการเชื่อมโยงกับโปรตีนเสริม RPTOR นั้นไวต่อราพาไม ซิน ราพาไมซินเป็นมาโครไลด์ซึ่งเป็นยากดภูมิคุ้มกันในมนุษย์ที่ยับยั้งmTORโดยการจับกับตัวรับภายในเซลล์FKBP12ในมะเร็งหลายชนิด การส่งสัญญาณ AKT ที่ทำงานมากเกินไป นำไปสู่ การส่งสัญญาณ mTOR ที่เพิ่มขึ้น ดังนั้นราพาไมซินจึงถูกพิจารณาว่าเป็นยาต้านมะเร็งสำหรับมะเร็งที่มี การปิดใช้งาน PTENการทดลองทางคลินิกจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับอะนาล็อกของราพาไมซิน เช่น CCI-779, RAD001 และ AP23573 กำลังดำเนินการอยู่ รายงานเบื้องต้นมีแนวโน้มที่ดีสำหรับมะเร็งเซลล์ไต มะเร็งเต้านม และมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก[ 39 ]
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2002). "mTOR โต้ตอบกับ raptor เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ที่ไวต่อสารอาหารซึ่งส่งสัญญาณไปยังกลไกการเจริญเติบโตของเซลล์" . Cell . 110 (2): 163– 75. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID 12150925 .
- Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, Oshiro N, Hidayat S, Yoshino K, Hara K, Tanaka N, Avruch J, Yonezawa K (2003). "พันธมิตรของ mammalian target of rapamycin (mTOR) คือ raptor จับกับสารตั้งต้นของ mTOR คือ p70 S6 kinase และ 4E-BP1 ผ่านทางโมทีฟการส่งสัญญาณ TOR (TOS)" . J. Biol. Chem . 278 (18): 15461– 4. doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID 12604610 .
- Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, Latek RR, Guntur KV, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2003). "GbetaL ตัวควบคุมเชิงบวกของเส้นทางที่ไวต่อราพาไมซินซึ่งจำเป็นสำหรับปฏิสัมพันธ์ที่ไวต่อสารอาหารระหว่าง raptor และ mTOR" . Mol. Cell . 11 (4): 895– 904. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID 12718876 .
- Oshiro N, Yoshino K, Hidayat S, Tokunaga C, Hara K, Eguchi S, Avruch J, Yonezawa K (2004). "การแยกตัวของ raptor ออกจาก mTOR เป็นกลไกของการยับยั้งการทำงานของ mTOR ที่เกิดจาก rapamycin" Genes Cells . 9 (4): 359– 66. doi : 10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x . hdl : 20.500.14094/D1002969 . PMID 15066126 . S2CID 24814691 .
- Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2004). "Rictor ซึ่งเป็นพันธมิตรการจับตัวใหม่ของ mTOR กำหนดเส้นทางที่ไม่ไวต่อ rapamycin และไม่ขึ้นกับ raptor ซึ่งควบคุมโครงสร้างเซลล์" . Curr. Biol . 14 (14): 1296– 302. Bibcode : 2004CBio...14.1296D . doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID 15268862 .
- Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (2004). "การศึกษาลักษณะเฉพาะของโปรตีนฟอสโฟในนิวเคลียสของเซลล์ HeLa ในวงกว้าง" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 101 (33): 12130– 5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
- Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, Lin S, Rüegg MA, Hall A, Hall MN (2004). "คอมเพล็กซ์ TOR 2 ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมควบคุมโครงสร้างไซโตสเกเลตันของแอคตินและไม่ไวต่อราพาไมซิน" Nat. Cell Biol . 6 (11): 1122– 8. doi : 10.1038/ncb1183 . PMID 15467718 . S2CID 13831153 .
- Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (2005). "การฟอสฟอริเลชันและการควบคุม Akt/PKB โดยคอมเพล็กซ์ rictor-mTOR" Science . 307 (5712): 1098– 101. Bibcode : 2005Sci...307.1098S . doi : 10.1126/science.1106148 . PMID 15718470 . S2CID 45837814 .
- Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (2005). "Rheb จับและควบคุมไคเนส mTOR" . Curr. Biol . 15 (8): 702– 13. Bibcode : 2005CBio...15..702L . doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902 .
- Sarbassov DD, Sabatini DM (2005). "การควบคุมรีดอกซ์ของเส้นทางและคอมเพล็กซ์ raptor-mTOR ที่ไวต่อสารอาหาร" . J. Biol. Chem . 280 (47): 39505– 9. doi : 10.1074/jbc.M506096200 . PMID 16183647 .
- Tzatsos A, Kandror KV (2006). "สารอาหารยับยั้งการส่งสัญญาณ phosphatidylinositol 3-kinase/Akt ผ่านการฟอสโฟรีเลชันของสารตั้งต้นตัวรับอินซูลิน 1 ที่ขึ้นอยู่กับ raptor และ mTOR" . Mol. Cell. Biol . 26 (1): 63– 76. doi : 10.1128/MCB.26.1.63-76.2006 . PMC 1317643 . PMID 16354680 .
- Shah OJ, Hunter T (2006). "การหมุนเวียนของเศษส่วนที่ออกฤทธิ์ของ IRS1 เกี่ยวข้องกับการฟอสโฟรีเลชันของซีรีนที่ขึ้นอยู่กับ raptor-mTOR และ S6K1 ในแบบจำลองการเพาะเลี้ยงเซลล์ของโรคทูเบอรัส สเคลอโรซิส" . Mol. Cell. Biol . 26 (17): 6425– 34. doi : 10.1128/MCB.01254-05 . PMC 1592824 . PMID 16914728 .
- Kudchodkar SB, Yu Y, Maguire TG, Alwine JC (2006). "การติดเชื้อไซโตเมกาไวรัสของมนุษย์เปลี่ยนแปลงความจำเพาะของสารตั้งต้นและความไวต่อราพาไมซินของคอมเพล็กซ์ที่มีแรปเตอร์และริกเตอร์" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 103 (38): 14182– 7. Bibcode : 2006PNAS..10314182K . doi : 10.1073/pnas.0605825103 . PMC 1599931 . PMID 16959881 .
- Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, Rush J, Gygi SP (2006). "วิธีการตามความน่าจะเป็นสำหรับการวิเคราะห์ฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนแบบความเร็วสูงและการระบุตำแหน่งไซต์" Nat . Biotechnol . 24 (10): 1285–92 . doi : 10.1038/nbt1240 . PMID 16964243. S2CID 14294292 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (2006). "พลวัตการฟอสโฟรีเลชันทั่วโลก ในร่างกาย และเฉพาะตำแหน่งในเครือข่ายการส่งสัญญาณ" . Cell . 127 (3): 635– 48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 .