Rap1 (Ras-proximate-1 หรือ Ras-related protein 1) เป็นGTPase ขนาดเล็กซึ่งเป็นโปรตีนไซโตโซลิก ขนาดเล็กที่ทำหน้าที่เหมือนสวิตช์ของเซลล์และมีความสำคัญ ต่อการส่งสัญญาณ อย่างมีประสิทธิภาพ ^{[ 1 ]}โปรตีน Rap1 มีสองไอโซฟอร์ม โดยแต่ละไอโซฟอร์มถูกเข้ารหัสโดยยีนที่แยกกัน คือRAP1AและRAP1B Rap1 จัดอยู่ในกลุ่ม โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Ras

GTPase จะไม่ทำงานเมื่ออยู่ในรูปแบบที่จับกับ GDP และจะทำงานเมื่อจับกับ GTP โปรตีนกระตุ้น GTPase (GAPs) และปัจจัยแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์กัวนีน (GEFs) ควบคุม GTPase ขนาดเล็ก โดย GAPs ส่งเสริมรูปแบบที่จับกับ GDP (ไม่ทำงาน) และ GEFs ส่งเสริมรูปแบบที่จับกับ GTP (ทำงาน) เมื่อจับกับ GTP แล้ว GTPase ขนาดเล็กจะควบคุมกระบวนการต่างๆ ในเซลล์มากมาย โปรตีนเหล่านี้ถูกแบ่งออกเป็นตระกูลต่างๆ ขึ้นอยู่กับโครงสร้างโปรตีน และตระกูลที่ได้รับการศึกษามากที่สุดคือตระกูล Rasซึ่ง Rap1 เป็นสมาชิกอยู่ ในขณะที่ Ras เป็นที่รู้จักในบทบาทของการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดของเซลล์ Rap1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการยึดเกาะของเซลล์และ การสร้าง จุดเชื่อมต่อของเซลล์ เป็นหลัก Ras และ Rap ถูกควบคุมโดยชุดของปัจจัยแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์กัวนีนและโปรตีนกระตุ้น GTPase ที่แตกต่างกัน จึงทำให้เกิดความเฉพาะเจาะจงในระดับหนึ่ง^{[ 2 ]}

การระบุโปรตีนเอฟเฟกเตอร์ของ Rap1 ได้ให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับกลไกที่ Rap1 ควบคุม การส่งสัญญาณของ ตัวรับทีเซลล์ (TCR) ไปยังอินทิกริน โครงสร้าง Rap1 ที่ทำงานอย่างต่อเนื่อง Rap1G12V ถูกใช้เป็นตัวล่อในการคัดกรองยีสต์แบบทูไฮบริดเพื่อระบุRAPLว่าเป็นโปรตีนที่จับกับ Rap1 ^{[ 3 ]}

การแสดงออกมากเกินไปของ RAPL ช่วยเพิ่มการรวมกลุ่มและการยึดเกาะของ LFA-1 และลิมโฟไซต์และเซลล์เดนไดรต์ ที่ขาด RAPL แสดงให้เห็นถึงการยึดเกาะและการเคลื่อนที่ที่บกพร่อง^{[ 4 ]} RAPL ยังเป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับอินทิกริน เนื่องจาก RAPL โพลาไรซ์ไปยังไซแนปส์ภูมิคุ้มกันหลังจากการกระตุ้นแอนติเจนของเซลล์ Tโคโลจิคอลกับ LFA-1 หลังจากการกระตุ้น TCR หรือเคโมไคน์ และโคอิมมูโนพรีซิปิเตตกับ LFA-1 ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ Rap1 (108) ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง RAPL และ LFA-1 นี้ขึ้นอยู่กับสารตกค้างไลซีนที่ตำแหน่ง 1097 และ 1099 ในบริเวณใกล้เยื่อหุ้มเซลล์ของโดเมนไซโตพลาสมิกของซับยูนิต αL บริเวณนี้เป็นบริเวณที่มีความสำคัญในการทำงานของโดเมนไซโตพลาสมิก αL เนื่องจากการลบโมทีฟ GFFKR ที่อยู่ติดกันส่งผลให้อินทิกริน LFA-1 ทำงานอย่างต่อเนื่อง (124, 125) ในขณะที่ไลซีน 1097 และ 1099 มีความสำคัญต่อการกระตุ้น LFA-1 ที่ขึ้นอยู่กับ Rap1 โดเมนไซโตพลาสมิกของซับยูนิต β2 ดูเหมือนจะไม่จำเป็นต่อการกระตุ้น LFA-1 โดย Rap1 (126) การกลายพันธุ์ของกรดอะมิโนไลซีนเหล่านี้เป็นอะลานีนทำให้ความสามารถของ LFA-1 ในการกระจายตัวไปยังขอบนำที่เกิดจากการกระตุ้น Rap1 หรือการแสดงออกมากเกินไปของ RAPL ลดลง เนื่องจาก RAPL อยู่ในตำแหน่งขอบนำอย่างถูกต้องในเซลล์ที่แสดง LFA-1 กลายพันธุ์นี้ การค้นพบนี้จึงชี้ให้เห็นว่า RAPL อาจมีบทบาทสำคัญในการกำหนดตำแหน่งของ LFA-1 ไปยังบริเวณที่แยกจากกันของเยื่อหุ้มพลาสมาในเซลล์ T ตัวปรับภูมิคุ้มกัน SKAP1 จะเชื่อมโยง TCR กับการสร้างคอมเพล็กซ์ระหว่าง Rap1 และ RapL เพื่อการยึดเกาะของเซลล์ T ^{[ 5 ]}

เซริน-ทรีโอนีนไคเนสMst1ซึ่งเป็นสมาชิกของตระกูลไคเนสที่มีความคล้ายคลึงกับ ไคเนส Ste20ในยีสต์^{[ 6 ]}เพิ่งได้รับการระบุว่าเป็นตัวกระตุ้น RAPL ^{[ 7 ]}การกระตุ้น Mst1 ที่เกิดจาก TCR ขึ้นอยู่กับ RAPL และการยึดเกาะกับICAM-1 ที่เกิดจาก TCR และการสร้างคอนจูเกตที่ขึ้นอยู่กับแอนติเจนจะบกพร่องหลังจากการลดการแสดงออกของ Mst1 ที่เกิดจาก RNAi แม้ว่า Rap1 และ RAPL จะแสดงให้เห็นว่าควบคุมทั้งความสัมพันธ์และการรวมกลุ่มของ LFA-1 แต่การแสดงออกมากเกินไปของ Mst1 จะเพิ่มการรวมกลุ่มของ LFA-1 เท่านั้น การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการรวมกลุ่มของ LFA-1 มีความสำคัญต่อการส่งสัญญาณ TCR ไปยังอินทิกรินซึ่งเกิดจาก Rap1 นอกจากนี้ยังบ่งบอกถึงการมีอยู่ของกลไกที่ไม่ขึ้นกับ Mst1 ซึ่ง Rap1 ควบคุมความสัมพันธ์ของ LFA-1

ลักษณะเด่นอย่างหนึ่งของ Rap1 และโปรตีนส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ Rap1 ได้แก่PKD , RAPL และ Mst1 คือการที่พวกมันอยู่บริเวณเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีอินทิกรินอยู่ ซึ่งเป็นกลไกที่ทำให้ Rap1 สามารถออกฤทธิ์โดยตรงต่ออินทิกรินและปรับเปลี่ยนความสัมพันธ์หรือการรวมกลุ่มของอินทิกรินได้ นอกจากนี้ ยังมีการเสนอว่า PKD, RAPL และ Mst1 มีบทบาทในการเคลื่อนย้ายตัวรับไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ การควบคุมการขนส่งเวสิเคิลที่ขึ้นอยู่กับ PKD นั้นต้องอาศัยกิจกรรมของเอนไซม์ไคเนสของ PKD ในขณะที่การควบคุมการส่งสัญญาณ TCR ไปยังอินทิกรินที่ขึ้นอยู่กับ PKD นั้นดูเหมือนจะไม่ต้องอาศัยกิจกรรมของเอนไซม์ไคเนสของ PKD ดังนั้น PKD อาจมีบทบาทที่แตกต่างในการควบคุมการทำงานของอินทิกรินที่ขึ้นอยู่กับ Rap1 ตัวอย่างเช่น การเชื่อมโยงของ Rap1 กับ C3G ที่ขึ้นอยู่กับ PKD บ่งชี้ว่า PKD อาจมีความสำคัญต่อการกำหนดตำแหน่งของ Rap1 ไม่เพียงแต่กับอินทิกรินเท่านั้น แต่ยังรวมถึง Rap1 GEFs ด้วย ดังนั้น ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง PKD และ Rap1 อาจเป็นศูนย์กลางของการกระตุ้น Rap1 ในขั้นตอนต่อไป และการกระตุ้นตัวกระตุ้นปลายทาง เช่น RAPL และ Mst1

โปรตีนตัวกระตุ้น Rap1 เพิ่มเติมอีกตัวหนึ่งทำหน้าที่เชื่อมโยงระหว่าง Rap1 กับโครงสร้างไซโตสเกเลตันของแอคตินRIAM (Rap1–GTP-interacting adapter molecule) เป็นโปรตีนตัวกระตุ้นที่ พบได้ทั่วไป ซึ่งประกอบด้วยโดเมนคล้าย RA (Ras association) โดเมนPHและลำดับที่มีโพรลีนเป็นองค์ประกอบหลักหลายลำดับ เช่นเดียวกับ RAPL RIAM จะมีปฏิสัมพันธ์กับ Rap1 ที่ทำงานอยู่เป็นพิเศษ และการแสดงออกของ RIAM ที่มากเกินไปจะช่วยเพิ่มการยึดเกาะที่เกิดจากอินทิกริน นอกจากนี้ การลดระดับ RIAM จะยับยั้งการยึดเกาะที่เกิดจาก Rap1 ที่ทำงานอยู่ และยับยั้งการรวมตัวของ Rap1 ที่ทำงานอยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์ ความสามารถของ RIAM ในการเชื่อมโยงกับโปรฟิลิน โปรตีน Ena/VASP และทาลิน บ่งชี้ว่า RIAM ส่งเสริมการกระตุ้นอินทิกรินที่ขึ้นอยู่กับ Rap1 ผ่านผลกระทบต่อโครงสร้างไซโตสเกเลตันของแอคติน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการมีปฏิสัมพันธ์ของทาลินกับหางไซโตพลาสมิกของอินทิกริน เมื่อพิจารณาถึงบทบาทที่ทราบกันดีของทาลินในการควบคุมความสัมพันธ์ของอินทิกรินแล้ว RIAM อาจเป็นกลไกที่ไม่ขึ้นกับ Mst1 ซึ่งทำให้ Rap1 ควบคุมความสัมพันธ์ของอินทิกรินได้

ตัวกระตุ้น

• CalDAG-GEFI - ตัวกระตุ้นโปรตีนภายนอกของ Rap1 ^{[ 8 ]}

สารยับยั้ง

• พบว่าเมตฟอร์มินซึ่งเป็นยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับโรคเบาหวาน ออกฤทธิ์โดยการยับยั้ง Rap1 ใน นิวเคลียสไฮโปทาลามัสเวนโทรมีเดียลของสมอง^{[ 9 ]}
• RASA3 - โปรตีนยับยั้งภายในของ Rap1 ^{[ 10 ]}