ตัวต้านตัวรับ
ตัวต้านตัวรับ (Receptor antagonist) คือ ลิแกนด์ตัวรับ หรือยาประเภทหนึ่งที่ปิดกั้นหรือลดการตอบสนองทางชีวภาพโดยการจับกับและปิดกั้นตัวรับแทนที่จะกระตุ้นเหมือนกับตัวกระตุ้น (Agonist ) ยาต้านตัวรับจะขัดขวางการทำงานตามธรรมชาติของโปรตีนตัวรับ[ 1 ]บางครั้งเรียกว่าตัวปิดกั้น (blockers ) ตัวอย่างเช่นตัวปิดกั้นอัลฟา (alpha blockers ) ตัวปิดกั้นเบตา (beta blockers ) และตัวปิดกั้นช่องแคลเซียม (calcium channel blockers ) ในทางเภสัชวิทยาตัวต้านตัวรับมีความสัมพันธ์แต่ไม่มีประสิทธิภาพต่อตัวรับที่เกี่ยวข้อง และการจับจะขัดขวางการโต้ตอบและยับยั้งการทำงานของตัวกระตุ้นหรือตัวกระตุ้นผกผันที่ตัวรับ ตัวต้านตัวรับจะออกฤทธิ์โดยการจับกับตำแหน่งที่ออกฤทธิ์หรือตำแหน่งอัลโลสเตอริกบนตัวรับ หรืออาจโต้ตอบที่ตำแหน่งการจับเฉพาะที่ไม่เกี่ยวข้องกับการควบคุมทางชีวภาพของกิจกรรมของตัวรับตามปกติ กิจกรรมของสารต้านอาจย้อนกลับได้หรือย้อนกลับไม่ได้ ขึ้นอยู่กับอายุของสารต้าน-ตัวรับเชิงซ้อน ซึ่งขึ้นอยู่กับลักษณะของการจับกันระหว่างสารต้านกับตัวรับ สารต้านยาส่วนใหญ่มีประสิทธิภาพโดยการแข่งขันกับลิแกนด์หรือสารตั้งต้นภายในร่างกายที่ตำแหน่งการจับที่กำหนดโครงสร้างบนตัวรับ[ 2 ]
นิรุกติศาสตร์
คำว่า antagonist ในภาษาอังกฤษในศัพท์ทางเภสัชกรรมมาจากภาษากรีก ἀνταγωνιστής – antagonistēsซึ่งหมายถึง "คู่ต่อสู้ คู่แข่ง ตัวร้าย ศัตรู คู่ปรับ" ซึ่งมาจากanti- ("ต่อต้าน") และagonizesthai ("แข่งขันเพื่อชิงรางวัล") สาร antagonist ถูกค้นพบในศตวรรษที่ 20 โดยนักชีววิทยาชาวอเมริกัน Bailey Edgren [ 3 ] [ 4 ]
ตัวรับ
ตัวรับทางชีวเคมีเป็น โมเลกุล โปรตีน ขนาดใหญ่ ที่สามารถถูกกระตุ้นได้โดยการจับกับลิแกนด์เช่น ฮอร์โมน หรือยา[ 5 ]ตัวรับอาจอยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ เช่นตัวรับบนพื้นผิวเซลล์หรืออยู่ภายในเซลล์ เช่นตัวรับภายใน เซลล์ เช่นตัวรับนิวเคลียร์รวมถึงตัวรับของไมโทคอนเด รีย การจับเกิดขึ้นจาก ปฏิกิริยา ที่ไม่ใช่พันธะโควาเลนต์ระหว่างตัวรับและลิแกนด์ ณ ตำแหน่งที่เรียกว่าไซต์การจับบนตัวรับ ตัวรับอาจมีไซต์การจับหนึ่งไซต์หรือมากกว่าสำหรับลิแกนด์ที่แตกต่างกัน การจับกับไซต์ที่ใช้งานบนตัวรับจะควบคุมการกระตุ้นตัวรับโดยตรง[ 5 ]กิจกรรมของตัวรับยังสามารถถูกควบคุมได้โดยการจับของลิแกนด์กับไซต์อื่นๆ บนตัวรับ เช่น ในไซต์การจับแบบอัลโลสเตอริก [ 6 ] สารต้านฤทธิ์จะออกฤทธิ์ผ่านปฏิกิริยาของตัวรับโดยการป้องกันการตอบสนองที่เกิดจากสารกระตุ้น ซึ่งอาจทำได้โดยการจับกับไซต์ที่ใช้งานหรือไซต์อัลโลสเตอริก[ 7 ]นอกจากนี้ สารต้านอาจโต้ตอบกับตำแหน่งการจับเฉพาะที่ไม่เกี่ยวข้องกับการควบคุมทางชีวภาพของกิจกรรมของตัวรับเพื่อแสดงผลกระทบ[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
เดิมที คำว่าantagonistถูกบัญญัติขึ้นเพื่ออธิบายลักษณะที่แตกต่างกันของผลกระทบของยา[ 10 ]คำจำกัดความทางชีวเคมีของ receptor antagonist ถูกนำเสนอโดย Ariens [ 11 ]และ Stephenson [ 12 ]ในช่วงทศวรรษ 1950 คำจำกัดความของ receptor antagonist ที่ได้รับการยอมรับในปัจจุบันนั้นอิงตามแบบจำลองการครอบครองตัวรับ (receptor occupancy model ) ซึ่งจำกัดความหมายของ antagonism ให้พิจารณาเฉพาะสารประกอบที่มีกิจกรรมที่ตรงกันข้ามกันที่ตัวรับตัวเดียวเท่านั้น เชื่อกันว่า agonist จะ "เปิด" การตอบสนองของเซลล์ เพียงอย่างเดียวโดยการจับกับตัวรับ จึงเริ่มต้นกลไกทางชีวเคมีสำหรับการเปลี่ยนแปลงภายในเซลล์ ส่วน antagonist จะ "ปิด" การตอบสนองนั้นโดยการ "ปิดกั้น" ตัวรับจาก agonist คำจำกัดความนี้ยังคงใช้สำหรับphysiological antagonistซึ่งเป็นสารที่มีการกระทำทางสรีรวิทยาที่ตรงกันข้ามกัน แต่ทำงานที่ตัวรับที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่นฮิสตามีนช่วยลดความดันโลหิตโดยการขยายหลอดเลือดที่ตัวรับฮิสตามีน H1 ขณะที่อะดรีนาลีนช่วยเพิ่มความดันโลหิตโดยการหดตัวของหลอดเลือดซึ่งเกิดจากการกระตุ้นตัวรับอัลฟา-อะด รีเนอร์จิก
ความเข้าใจของเราเกี่ยวกับกลไกการกระตุ้นตัวรับที่เกิดจากยาและทฤษฎีตัวรับรวมถึงคำจำกัดความทางชีวเคมีของตัวต้านตัวรับยังคงพัฒนาอย่างต่อเนื่อง แบบจำลองสองสถานะของการกระตุ้นตัวรับได้เปลี่ยนไปเป็นแบบจำลองหลายสถานะที่มีสถานะโครงสร้างระดับกลาง[ 13 ]การค้นพบการเลือกสรรการทำงานและโครงสร้างตัวรับที่เฉพาะเจาะจงกับลิแกนด์ที่เกิดขึ้นและสามารถส่งผลต่อการโต้ตอบของตัวรับกับระบบตัวส่งสัญญาณรองที่แตกต่างกัน อาจหมายความว่ายาสามารถออกแบบมาเพื่อกระตุ้นการทำงานบางส่วนของตัวรับแต่ไม่ใช่ทั้งหมด[ 14 ]ซึ่งหมายความว่าประสิทธิภาพอาจขึ้นอยู่กับตำแหน่งที่ตัวรับนั้นแสดงออก ทำให้มุมมองที่ว่าประสิทธิภาพที่ตัวรับเป็นคุณสมบัติที่ไม่ขึ้นกับตัวรับของยา เปลี่ยนไป [ 14 ]
เภสัชพลศาสตร์
ประสิทธิผลและประสิทธิภาพ
ตามคำจำกัดความ สารต้านฤทธิ์ไม่มีประสิทธิภาพ[ 12 ]ในการกระตุ้นตัวรับที่พวกมันจับ สารต้านฤทธิ์ไม่คงความสามารถในการกระตุ้นตัวรับ อย่างไรก็ตาม เมื่อจับแล้ว สารต้านฤทธิ์จะยับยั้งการทำงานของสารกระตุ้นสารต้านฤทธิ์ผกผันและสารกระตุ้นบางส่วนในการทดสอบสารต้านฤทธิ์เชิงฟังก์ชันเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาจะวัดผลของความสามารถของสารต้านฤทธิ์ในช่วงความเข้มข้นต่างๆ ในการย้อนกลับกิจกรรมของสารกระตุ้น[ 5 ]ศักยภาพ ของสารต้าน ฤทธิ์มักถูกกำหนดโดยความเข้มข้นของการยับยั้งครึ่งหนึ่งสูงสุด (เช่น ค่า IC ) ซึ่งสามารถคำนวณได้สำหรับสารต้านฤทธิ์ที่กำหนดโดยการกำหนดความเข้มข้นของสารต้านฤทธิ์ที่จำเป็นในการกระตุ้นการยับยั้งครึ่งหนึ่งของการตอบสนองทางชีวภาพสูงสุดของสารกระตุ้น การหาค่า IC มีประโยชน์สำหรับการเปรียบเทียบศักยภาพของยาที่มีประสิทธิภาพคล้ายกัน อย่างไรก็ตาม เส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาที่สร้างขึ้นโดยสารต้านฤทธิ์ของยาทั้งสองชนิดต้องคล้ายกัน[ 16 ]ยิ่งค่า IC ต่ำ เท่าไหร่ ฤทธิ์ของสารต้านก็จะยิ่งมากขึ้นเท่านั้น และความเข้มข้นของยาที่จำเป็นในการยับยั้งการตอบสนองทางชีวภาพสูงสุดก็จะยิ่งน้อยลงเท่านั้น ความเข้มข้นของยาที่ต่ำลงอาจเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงที่น้อยลง[ 17 ]
ความสัมพันธ์
ความสัมพันธ์ของสารต้านกับตำแหน่งการจับ (K ) หรือความสามารถในการจับกับตัวรับ จะเป็นตัวกำหนดระยะเวลาของการยับยั้งการทำงานของสารกระตุ้น ความสัมพันธ์ของสารต้านสามารถหาได้จากการทดลองโดยใช้การถดถอยของ Schildหรือสำหรับสารต้านแบบแข่งขัน สามารถหาได้จากการศึกษาการจับของสารกัมมันตรังสีโดยใช้สมการ Cheng–Prusoffการถดถอยของ Schild สามารถใช้เพื่อกำหนดลักษณะของการต้านว่าเป็นแบบแข่งขันหรือไม่แข่งขัน และการหาค่า K<sub> </sub> นั้นเป็นอิสระจากความสัมพันธ์ ประสิทธิภาพ หรือความเข้มข้นของสารกระตุ้นที่ใช้ อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญคือต้องถึงสภาวะสมดุลแล้ว ผลกระทบของการลดความไวของตัวรับเมื่อถึงสภาวะสมดุลก็ต้องนำมาพิจารณาด้วย ค่าคงที่ความสัมพันธ์ของสารต้านที่มีผลสองอย่างขึ้นไป เช่น ในสารปิดกั้นการทำงานของกล้ามเนื้อแบบแข่งขันที่ปิดกั้นช่องไอออนและต้านการจับของสารกระตุ้นด้วยนั้น ไม่สามารถวิเคราะห์ได้โดยใช้การถดถอยของ Schild [ 18 ] [ 19 ]การถดถอยของ Schild เกี่ยวข้องกับการเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงในอัตราส่วนของขนาดยา ซึ่งเป็นอัตราส่วนของ EC ของตัวกระตุ้นเพียงอย่างเดียวเมื่อเทียบกับEC ในการมีอยู่ของตัวต้านแบบแข่งขันตามที่กำหนดบนเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยา การเปลี่ยนแปลงปริมาณของตัวต้านที่ใช้ในการทดสอบสามารถเปลี่ยนแปลงอัตราส่วนของขนาดยาได้ ในการถดถอยของ Schildจะมีการพล็อต log (อัตราส่วนของขนาดยา-1) เทียบกับ log ความเข้มข้นของตัวต้านสำหรับช่วงความเข้มข้นของตัวต้าน[ 20 ]ค่าความสัมพันธ์หรือ K คือจุดที่เส้นตัดแกน x บนกราฟการถดถอย ในขณะที่ในการถดถอยของ Schild ความเข้มข้นของตัวต้านจะแตกต่างกันในการทดลองที่ใช้ในการหาค่า K จากสมการ Cheng–Prusoff ความเข้มข้นของตัวกระตุ้นจะแตกต่างกัน ความสัมพันธ์ของตัวกระตุ้นและตัวยับยั้งแบบแข่งขันนั้นเกี่ยวข้องกับปัจจัย Cheng–Prusoff ที่ใช้ในการคำนวณ K (ค่าคงที่ความสัมพันธ์สำหรับตัวยับยั้ง) จากการเปลี่ยนแปลงใน IC ที่เกิดขึ้นระหว่างการยับยั้งแบบแข่งขัน [ 21 ] ปัจจัย Cheng–Prusoff คำนึงถึงผลของการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของตัวกระตุ้นและความสัมพันธ์ของตัวกระตุ้นกับตัวรับต่อการยับยั้งที่เกิดจากตัวยับยั้งแบบแข่งขัน[ 17 ]
ประเภท
การแข่งขัน
สารต้านฤทธิ์แบบแข่งขันจะจับกับตัวรับ ที่ตำแหน่งการจับเดียวกัน(ตำแหน่งออกฤทธิ์) กับสารตัวกระตุ้นหรือสารออกฤทธิ์ตามธรรมชาติ แต่จะไม่กระตุ้นตัวรับ สารกระตุ้นและสารต้านฤทธิ์จะ "แข่งขัน" กันเพื่อจับกับตำแหน่งการจับเดียวกันบนตัวรับ เมื่อจับแล้ว สารต้านฤทธิ์จะขัดขวางการจับของสารกระตุ้น ความเข้มข้นที่เพียงพอของสารต้านฤทธิ์จะแทนที่สารกระตุ้นจากตำแหน่งการจับ ส่งผลให้ความถี่ในการกระตุ้นตัวรับลดลง ระดับการทำงานของตัวรับจะถูกกำหนดโดยความสัมพันธ์ สัมพัทธ์ ของแต่ละโมเลกุลกับตำแหน่งการจับและความเข้มข้นสัมพัทธ์ของพวกมัน ความเข้มข้นสูงของสารกระตุ้นแบบแข่งขันจะเพิ่มสัดส่วนของตัวรับที่สารกระตุ้นครอบครอง ดังนั้นจึงต้องใช้ความเข้มข้นของสารต้านฤทธิ์ที่สูงขึ้นเพื่อให้ได้ระดับการครอบครองตำแหน่งการจับในระดับเดียวกัน[ 17 ]ในการทดสอบการทำงานโดยใช้สารต้านการแข่งขัน พบว่าเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดของสารกระตุ้นมีการเลื่อนไปทางขวาแบบขนานโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงการตอบสนองสูงสุด[ 23 ]
สารต้านฤทธิ์แบบแข่งขันใช้เพื่อป้องกันการออกฤทธิ์ของยา และเพื่อลบล้างผลกระทบของยาที่รับประทานเข้าไปแล้วนาล็อกโซน (หรือที่รู้จักกันในชื่อนาร์แคน) ใช้เพื่อแก้พิษ จากการใช้ยา โอปิออยด์เกินขนาดเช่นเฮโรอีนหรือมอร์ฟีนในทำนองเดียวกันฟลูมาเซนิลเป็นยาแก้พิษของเบนโซ ไดอะซีพี น
สารต้านการแข่งขันถูกจำแนกย่อยเป็น สารต้านการแข่งขัน แบบย้อนกลับได้ ( เอาชนะได้ ) หรือ แบบย้อน กลับไม่ได้ ( เอาชนะไม่ได้ ) ขึ้นอยู่กับวิธีการที่พวกมันมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนเป้าหมาย ของตัวรับ [ 22 ]สารต้านแบบย้อนกลับได้ซึ่งจับกันผ่านแรงระหว่างโมเลกุลที่ไม่ใช่พันธะโควาเลนต์ ในที่สุดจะแยกตัวออกจากตัวรับ ทำให้ตัวรับสามารถจับได้อีกครั้ง[ 24 ]สารต้านแบบย้อนกลับไม่ได้จับกันผ่านแรงระหว่างโมเลกุลที่เป็นพันธะโควาเลนต์[ 25 ]เนื่องจากไม่มีพลังงานอิสระ เพียงพอ ที่จะทำลายพันธะโควาเลนต์ในสภาพแวดล้อมเฉพาะที่ พันธะจึงถือว่า "ถาวร" โดยพื้นฐาน หมายความว่าสารเชิงซ้อนตัวรับ-สารต้านจะไม่แยกตัวออกจากกัน ตัวรับจึงจะยังคงถูกต้านอย่างถาวรจนกว่าจะถูกยูบิ ควิติน และถูกทำลายในที่สุด
ไม่แข่งขัน
สารต้านที่ไม่แข่งขันกันเป็นสารต้านที่ไม่สามารถเอาชนะได้ชนิดหนึ่ง ซึ่งอาจออกฤทธิ์ได้สองวิธี คือ โดยการจับกับ ตำแหน่ง อัลโลสเตอริกของตัวรับ[ 26 ] [ 22 ]หรือโดยการจับกับตำแหน่งออกฤทธิ์ของตัวรับอย่างถาวรความหมายแรกได้รับการกำหนดมาตรฐานโดยIUPHAR [ 22 ]และเทียบเท่ากับการเรียกสารต้านนั้นว่าสารต้านอัลโลสเตอริก [ 22 ]แม้ว่า กลไกการต่อต้านจะแตกต่างกันในทั้งสองปรากฏการณ์นี้ แต่ทั้งสองเรียก ว่า "ไม่แข่งขัน" เพราะผลลัพธ์สุดท้ายของแต่ละอย่างมีความคล้ายคลึงกันในเชิงฟังก์ชัน ต่างจากสารต้านที่แข่งขันกัน ซึ่งส่งผลต่อปริมาณของตัวกระตุ้นที่จำเป็นเพื่อให้ได้การตอบสนองสูงสุด แต่ไม่ส่งผลต่อขนาดของการตอบสนองสูงสุดนั้น สารต้านที่ไม่แข่งขันกันจะลดขนาดของการตอบสนองสูงสุดที่สามารถบรรลุได้ด้วยปริมาณของตัวกระตุ้นใดๆ ก็ตาม คุณสมบัตินี้ทำให้พวกมันได้รับชื่อว่า "ไม่แข่งขัน" เพราะผลของพวกมันไม่สามารถถูกหักล้างได้ ไม่ว่าจะมีตัวกระตุ้นอยู่มากแค่ไหนก็ตาม ในการทดสอบการทำงานของตัวต้านที่ไม่แข่งขัน การตอบสนองสูงสุดของเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดของตัวกระตุ้น จะลดลงและในบางกรณีจะเลื่อนไปทางขวา[ 23 ]การเลื่อนไปทางขวาจะเกิดขึ้นเนื่องจากตัวรับสำรอง (หรือที่เรียกว่าตัวรับสำรอง) [ 12 ]และการยับยั้งการตอบสนองของตัวกระตุ้นจะเกิดขึ้นก็ต่อเมื่อตัวรับสำรองนี้หมดลงเท่านั้น
สารต้านที่จับกับตำแหน่งออกฤทธิ์ของตัวรับเรียกว่า "ไม่แข่งขัน" หากพันธะระหว่างตำแหน่งออกฤทธิ์และสารต้านนั้นไม่สามารถย้อนกลับได้หรือเกือบจะไม่สามารถย้อนกลับได้[ 26 ]อย่างไรก็ตาม การใช้คำว่า "ไม่แข่งขัน" ในลักษณะนี้อาจไม่เหมาะสมนัก เนื่องจากคำว่า "การต่อต้านแบบแข่งขันที่ไม่สามารถย้อนกลับได้" ก็สามารถใช้เพื่ออธิบายปรากฏการณ์เดียวกันได้โดยไม่ก่อให้เกิดความสับสนกับความหมายที่สองของ "การต่อต้านแบบไม่แข่งขัน" ที่จะกล่าวถึงต่อไป
สารต้านฤทธิ์แบบไม่แข่งขันรูปแบบที่สองจะออกฤทธิ์ที่ไซต์อัลโลสเตอริก[ 26 ]สารต้านฤทธิ์เหล่านี้จะจับกับไซต์การจับที่แยกจากตัวกระตุ้นอย่างชัดเจน โดยออกฤทธิ์ต่อตัวรับนั้นผ่านทางไซต์การจับอีกไซต์หนึ่ง พวกมันจะไม่แข่งขันกับตัวกระตุ้นในการจับที่ไซต์ออกฤทธิ์ สารต้านฤทธิ์ที่จับอยู่อาจป้องกันการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในตัวรับที่จำเป็นสำหรับการกระตุ้นตัวรับหลังจากที่ตัวกระตุ้นจับ[ 27 ]ไซโคล ไทอะไซด์ ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าทำหน้าที่เป็นสารต้านฤทธิ์แบบไม่แข่งขันที่ผันกลับได้ของตัวรับ mGluR1 [ 28 ]อีกตัวอย่างหนึ่งของสารต้านฤทธิ์แบบไม่แข่งขันคือฟีนอกซีเบนซามีน ซึ่ง จับ กับ ตัวรับอัลฟา-อะดรีเนอร์ จิกอย่างถาวร (ด้วย พันธะโควาเลนต์ ) ซึ่งจะลดสัดส่วนของตัวรับที่มีอยู่และลดผลสูงสุดที่ตัวกระตุ้น สามารถสร้าง ได้[ 29 ]
ไม่สามารถแข่งขันได้
แอนตาโกนิสต์แบบไม่แข่งขันแตกต่างจากแอนตาโกนิสต์แบบไม่แข่งขันตรงที่ต้องมีการกระตุ้นตัวรับโดยอะโกนิสต์ก่อนจึงจะสามารถจับกับไซต์การจับแบบอัลโลสเตอริกที่แยกต่างหากได้ แอนตาโกนิสต์ประเภทนี้สร้างโปรไฟล์จลนศาสตร์ที่ "แอนตาโกนิสต์ในปริมาณเท่ากันจะปิดกั้นอะโกนิสต์ที่มีความเข้มข้นสูงกว่าได้ดีกว่าอะโกนิสต์ที่มีความเข้มข้นต่ำกว่า" [ 30 ]เมมันทีนซึ่งใช้ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์เป็นแอนตาโกนิสต์แบบไม่แข่งขันของตัวรับ NMDA [ 31 ]
ตัวต้านกลาง
สารต้านกลางไม่กระตุ้นตัวรับหรือยับยั้งการทำงาน คำนี้ถูกสร้างขึ้นเพื่อแยกแยะออกจากสารกระตุ้นผกผันหลังจากการค้นพบกิจกรรมของตัวรับแบบคงที่[ 32 ]บางครั้งเรียกสารเหล่านี้ว่าสารต้าน 'เงียบ' แต่ แนวทางของ IUPHARใช้และแนะนำคำว่า 'กลาง' [ 33 ] [ 34 ]
ตัวกระตุ้นบางส่วน
ตัวกระตุ้นบางส่วน (Partial agonists) ถูกนิยามว่าเป็นยาที่อาจแตกต่างกันในแอมพลิจูดของการตอบสนองการทำงานที่เกิดขึ้นที่ตัวรับที่กำหนด หลังจากที่ตัวรับถูกครอบครองอย่างเต็มที่ แม้ว่าจะเป็นสารกระตุ้น (agonist) แต่ตัวกระตุ้นบางส่วนสามารถทำหน้าที่เป็นตัวต้าน (antagonist) แบบแข่งขันได้เมื่อมีสารกระตุ้นเต็มรูปแบบ (full agonist) อยู่ เนื่องจากมันแข่งขันกับสารกระตุ้นเต็มรูปแบบในการครอบครองตัวรับ ทำให้การกระตุ้นตัวรับลดลงสุทธิเมื่อเทียบกับที่สังเกตได้จากสารกระตุ้นเต็มรูปแบบเพียงอย่างเดียว[ 35 ] [ 36 ]ในทางคลินิก ประโยชน์ของพวกมันมาจากการที่พวกมันสามารถเสริมสร้างระบบที่บกพร่องในขณะเดียวกันก็ปิดกั้นกิจกรรมที่มากเกินไป การทำให้ตัวรับสัมผัสกับสารกระตุ้นบางส่วนในระดับสูงจะทำให้มั่นใจได้ว่าตัวรับจะมีระดับกิจกรรมที่คงที่และอ่อนแอ ไม่ว่าสารกระตุ้นปกติจะมีอยู่ในระดับสูงหรือต่ำก็ตาม นอกจากนี้ ยังมีการเสนอแนะว่าการกระตุ้นบางส่วนจะป้องกันกลไกการควบคุมแบบปรับตัวที่มักเกิดขึ้นหลังจากการสัมผัสกับสารกระตุ้นเต็มรูปแบบหรือตัวต้านที่มีฤทธิ์แรงซ้ำๆ[ 37 ] [ 38 ]เช่นบูเพรนอร์ฟีน ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นบางส่วนของตัวรับ μ-โอปิออยด์จะจับกับตัวรับด้วยฤทธิ์คล้ายมอร์ฟีนอ่อนๆ และใช้ในทางคลินิกเป็นยาแก้ปวดในการจัดการความเจ็บปวด และเป็นทางเลือกแทนเมทาโดนในการรักษาภาวะติดโอปิออยด์[ 39 ]ในทำนองเดียวกัน ยาแก้พิษโอปิออยด์เกินขนาดอย่างนาล็อกโซน มักถูกอธิบายว่าเป็นตัวต้านตัวรับแบบแข่งขัน แต่ก็แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์กระตุ้นบางส่วนที่มีประสิทธิภาพต่ำที่ตัวรับ μ-โอปิออยด์ผลการต้าน การกระตุ้น ตัวรับ μ-โอปิออยด์ ของมัน แสดงให้เห็นว่าเกี่ยวข้องกับสถานะโครงสร้างแฝง ซึ่งตัวรับและโปรตีน G แบบเฮเทอโรไตรเมอริกจะหยุดนิ่งอยู่ในโครงสร้างที่ป้องกันการปล่อย GDP และการกระตุ้นโปรตีน G [ 40 ]
ตัวยับยั้งการทำงานแบบผกผัน
ตัวกระตุ้นผกผันสามารถมีผลคล้ายกับตัวต้าน แต่ทำให้เกิดการตอบสนองทางชีวภาพที่แตกต่างกัน[ 41 ]ตัวรับที่ทำงานอย่างต่อเนื่องซึ่งแสดงกิจกรรมภายในหรือพื้นฐานสามารถมีตัวกระตุ้นผกผัน ซึ่งไม่เพียงแต่ปิดกั้นผลของตัวกระตุ้นการจับเช่นเดียวกับตัวต้านแบบคลาสสิก แต่ยังยับยั้งกิจกรรมพื้นฐานของตัวรับด้วย ยาหลายชนิดที่เคยถูกจัดประเภทเป็นตัวต้านกำลังเริ่มถูกจัดประเภทใหม่เป็นตัวกระตุ้นผกผันเนื่องจากการค้นพบตัวรับที่ทำงานอย่างต่อเนื่อง[ 42 ] [ 43 ]ตัวอย่างเช่น ยาแก้แพ้ ซึ่งเดิมถูกจัดประเภทเป็นตัวต้านของตัวรับฮิสตามี น H ได้ถูกจัดประเภทใหม่เป็นตัวกระตุ้นผกผัน[ 44 ]
ความสามารถในการย้อนกลับ
สารต้านฤทธิ์หลายชนิดเป็นสารต้านฤทธิ์แบบผันกลับได้ ซึ่งเช่นเดียวกับสารกระตุ้นฤทธิ์ส่วนใหญ่ จะจับและปล่อยตัวรับในอัตราที่กำหนดโดย จลนศาสตร์ ของตัวรับ-สารที่จับกับตัวรับ
สารต้านที่ไม่สามารถย้อนกลับได้จะจับกับเป้าหมายของตัวรับด้วยพันธะโควา เลนต์ และโดยทั่วไปจะไม่สามารถกำจัดออกได้ การทำให้ตัวรับไม่ทำงานในช่วงเวลาที่สารต้านมีผลนั้นขึ้นอยู่กับอัตราการหมุนเวียนของตัวรับ กล่าว คืออัตราการสังเคราะห์ตัวรับใหม่ ฟีนอกซีเบนซามีนเป็นตัวอย่างของตัวบล็อกอัลฟา ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ ซึ่งจะจับกับตัวรับα- อะดรีเนอร์จิกอย่างถาวร ป้องกันไม่ ให้ อะดรีนาลีนและนอร์อะดรีนาลีน จับกับ ตัว รับ [ 45 ]การทำให้ตัวรับไม่ทำงานโดยปกติจะส่งผลให้การตอบสนองสูงสุดของเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาของสารกระตุ้นลดลง และเส้นโค้งจะเลื่อนไปทางขวาเมื่อมีตัวรับสำรองคล้ายกับสารต้านที่ไม่แข่งขันกัน ขั้นตอนการล้างออกในการทดสอบมักจะแยกแยะระหว่างยาต้านที่ไม่แข่งขันและยาต้านที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ เนื่องจากผลของสารต้านที่ไม่แข่งขันนั้นสามารถย้อนกลับได้ และกิจกรรมของสารกระตุ้นจะกลับคืนมา[ 23 ]
สารต้านฤทธิ์แบบแข่งขันที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ยังเกี่ยวข้องกับการแข่งขันระหว่างตัวกระตุ้นและตัวต้านฤทธิ์ของตัวรับ แต่อัตราการสร้างพันธะโควาเลนต์จะแตกต่างกันและขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์และความสามารถในการทำปฏิกิริยาของตัวต้านฤทธิ์[ 16 ]สำหรับตัวต้านฤทธิ์บางชนิด อาจมีช่วงเวลาที่ชัดเจนซึ่งพวกมันมีพฤติกรรมแบบแข่งขัน (โดยไม่คำนึงถึงประสิทธิภาพพื้นฐาน) และเชื่อมโยงและแยกตัวออกจากตัวรับได้อย่างอิสระ ซึ่งกำหนดโดยจลนศาสตร์ของตัวรับ-ลิแกนด์แต่เมื่อการสร้างพันธะที่ไม่สามารถย้อนกลับได้เกิดขึ้นแล้ว ตัวรับจะถูกปิดใช้งานและเสื่อมสภาพ สำหรับสารต้านฤทธิ์แบบไม่แข่งขันและสารต้านฤทธิ์ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ในการทดสอบการทำงานด้วยยาต้านฤทธิ์แบบแข่งขันที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ อาจมีการเลื่อนของเส้นโค้งความเข้มข้น-ผลแบบลอการิทึมไปทางขวา แต่โดยทั่วไปแล้วจะได้ทั้งการลดลงของความชันและค่าสูงสุดที่ลดลง[ 16 ]
ดูเพิ่มเติม
ลิงก์ภายนอก
สื่อที่เกี่ยวข้องกับสารต้านตัวรับในวิกิมีเดียคอมมอนส์