Rhomboid
Escherichia coli rhomboid protease GlpG in complex with a beta-lactam inhibitor (yellow) bound to the catalytic serine residue. From PDB: 3ZMH​.[1]
Identifiers
Symbol	Rhomboid
Pfam	PF01694
Pfam clan	CL0207
InterPro	IPR002610
MEROPS	S54
SCOP2	144092 / SCOPe / SUPFAM
OPM superfamily	165
OPM protein	2ic8
Available protein structures: PDB   IPR002610PF01694 (ECOD; PDBsum)   AlphaFold IPR002610 PF01694

The rhomboid proteases are a family of enzymes that exist in almost all species. They are proteases: they cut the polypeptide chain of other proteins. This proteolytic cleavage is irreversible in cells, and an important type of cellular regulation. Although proteases are one of the earliest and best studied class of enzyme, rhomboids belong to a much more recently discovered type: the intramembrane proteases. What is unique about intramembrane proteases is that their active sites are buried in the lipid bilayer of cell membranes, and they cleave other transmembrane proteins within their transmembrane domains.^[2] About 30% of all proteins have transmembrane domains, and their regulated processing often has major biological consequences. Accordingly, rhomboids regulate many important cellular processes, and may be involved in a wide range of human diseases.

รอมบอยด์เป็นเซรินโปรตีเอสที่ อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] :บทคัดย่อ}โปรตีเอสที่อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ประเภทอื่น ๆ ได้แก่ แอ สปาร์ทิล โปร ตี เอส และ เมทัลโลโปรตีเอส ตามลำดับ พรีเซนิลิน และตระกูลคล้ายซิกแนลเปปไทด์เปปติเดส ซึ่งเป็นแอสปาร์ทิลโปรตีเอสที่อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ จะตัดสารตั้งต้นที่รวมถึงตัว รับ น็อตช์และโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซ เมอร์ ตระกูลโปรตีเอ สไซต์-2ซึ่งเป็นเมทัลโลโปรตีเอสที่อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ ควบคุม การสังเคราะห์ คอเลสเตอรอลและการตอบสนองต่อความเครียดในแบคทีเรีย เป็นต้น ตระกูลโปรตีเอสที่อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ที่แตกต่างกันนั้นไม่มีความสัมพันธ์กันในเชิงวิวัฒนาการและกลไก แต่มีธีมการทำงานร่วมกันที่ชัดเจนที่เชื่อมโยงพวกมันเข้าด้วยกัน รอมบอยด์อาจเป็นคลาสที่มีลักษณะเฉพาะที่ดีที่สุด

โรห์มบอยด์ได้รับการตั้งชื่อครั้งแรกตามการกลายพันธุ์ในแมลงวันผลไม้Drosophilaซึ่งถูกค้นพบในการคัดกรองทางพันธุกรรมที่มีชื่อเสียงซึ่งนำไปสู่รางวัลโนเบลสำหรับChristiane Nüsslein-VolhardและEric Wieschaus [ ^{7 ] ใน}การคัดกรองนั้น พวกเขาพบตัวกลายพันธุ์จำนวนหนึ่งที่มีฟีโนไทป์คล้ายกัน คือ โครงกระดูกหัวตัวอ่อนที่มีลักษณะแหลม^{[ 6 ] : 192}พวกเขาตั้งชื่อพวกมันแต่ละตัวด้วยชื่อที่มีลักษณะแหลม – หนึ่งในนั้นคือโรห์มบอยด์ ในตอนแรกสิ่งนี้ถูกสังเกตเห็นเนื่องจากการกลายพันธุ์ทำให้การพัฒนาหยุดชะงัก^{[ 8 ] : 237}การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมในภายหลังพิสูจน์แล้วว่ากลุ่มยีนนี้เป็นสมาชิกของเส้นทางการส่งสัญญาณตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF) ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 6 ] : 192 [ 8 ] :บทคัดย่อ, 239}และโรห์มบอยด์จำเป็นต่อการสร้างสัญญาณที่กระตุ้นตัวรับ EGF ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 6 ] : 192}หน้าที่ระดับโมเลกุลของ rhomboid ใช้เวลานานขึ้นเล็กน้อยในการไขปริศนา แต่การผสมผสานระหว่างพันธุศาสตร์และเทคนิคระดับโมเลกุลนำไปสู่การค้นพบว่าDrosophila rhomboid ^{[ 6 ] : 192, รูปที่ 1}และสมาชิกอื่นๆ ในตระกูลนี้เป็นโปรตีเอสเซรินภายในเยื่อหุ้มเซลล์ตัวแรกที่รู้จัก^{[ 3 ]}

Rhomboids ถูกค้นพบครั้งแรกในฐานะโปรตีเอสที่ควบคุมการส่งสัญญาณของตัวรับ EGF ในDrosophilaโดยการปล่อยโดเมนภายนอกเซลล์ของปัจจัยการเจริญเติบโต Spitz จากสารตั้งต้นทรานส์เมมเบรน Rhomboid จะกระตุ้นการส่งสัญญาณ^{[ 3 ]}ตั้งแต่นั้นมา หน้าที่ทางชีวภาพที่สำคัญอื่นๆ อีกมากมายก็ได้รับการเสนอ^{[ 6 ] : 196 [ 13 ]}

• ต่อมา พบว่า Rhomboid-1 ของ Drosophilaควบคุมการนอนหลับผ่านการทำงานใหม่ของกลไกที่ค้นพบแล้ว^{[ 6 ] : 201–2}
• แม้ว่าจะยังไม่ได้รับการยืนยันอย่างแพร่หลายเท่าในDrosophilaแต่ก็มีหลักฐานบางอย่างที่บ่งชี้ว่า rhomboids อาจมีส่วนร่วมในการส่งสัญญาณปัจจัยการเจริญเติบโตในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม รวมถึงมนุษย์ด้วย^{[ 14 ] [ 8 ] : 240, Mammalian Rhomboid Proteases}พวกมันยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณephrin ^{[ 15 ]}การตัดโปรตีนต้านการแข็งตัว ของเลือด thrombomodulin ^{[ 16 ]}และการรักษาบาดแผล^{[ 17 ]}
• ยูคาริโอตทั้งหมดมีไร โบอยด์ ไมโทคอนเดรีย ในยีสต์ พบว่าไรโบอยด์นี้ควบคุมการทำงานและรูปร่างของไมโทคอนเดรียโดยการควบคุมการหลอมรวม ของเยื่อหุ้มเซลล์ ผ่านการตัดGTPase ที่คล้ายไดนามิน ที่เรียกว่า Mgm1p ซึ่ง เป็นออร์โธล็อกของOPA1ใน มนุษย์ ^{[ 18 ] [ 19 ]}ในแมลงหวี่ ไรโบอยด์ไมโทคอนเดรีย (Rhomboid-7) ^{[ 8 ] : 240–1 ไรโบอยด์ไมโทคอนเดรีย}ยังควบคุมการหลอมรวมของเยื่อหุ้มไมโท คอนเดรียด้วย ^{[ 20 ]} Opa1และ Rhomboid-7 ในแมลงหวี่ดูเหมือนจะมีความสัมพันธ์เช่นเดียวกับในยีสต์^{[ 6 ] : 201}ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การทำงานของไมโทคอนเดรียก็ถูกรบกวนในกลายพันธุ์ของPARLซึ่งเป็นไรโบอยด์ไมโทคอนเดรีย แต่ขอบเขตของการทำงานนั้นซับซ้อนกว่า PARL ควบคุมการปรับโครงสร้างของครีสตาไมโตคอนเดรีย [ ^{21 ] มี}ส่วนเกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์^{[ 21 ]}และการเผาผลาญ [ ^{22 ] และ}มีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นว่ามีบทบาทสำคัญในโรคพาร์กินสัน^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}
• ปรสิต Apicomplexan (รวมถึงPlasmodiumซึ่งเป็นสาเหตุของโรคมาลาเรียและToxoplasma ) ใช้ rhomboids ในการจัดตำแหน่งใหม่ระหว่างการเกาะติดกับเซลล์เป้าหมายและการเข้าสู่เซลล์^{[ 26 ] : 582, รูปที่ 1}และสารยึดเกาะที่ผลิต โดย ไมโครนีม ส่วนใหญ่ ^{[ 27 ] : 519}จะถูกปล่อยออกมาจากไมโครนีมโดย rhomboids ^{[ 26 ] : 581 [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}นอกจากนี้ rhomboids ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับความสามารถในการก่อโรคของปรสิตชนิดอื่นด้วย^{[ 34 ]}โดยเฉพาะ ในToxoplasmaเซอพิน บางชนิด จะยับยั้ง rhomboids ^{[ 27 ] : 519}
• รอมบอยด์ในแบคทีเรียแกรมลบProvidencia stuartiiจำเป็นสำหรับการทำงานของกลไกการเคลื่อนย้ายโปรตีนทวินอาร์จินีน (TAT) ^{[ 35 ]}
• Rhomboids ควบคุมการส่งสัญญาณตัวรับ EGF ในCaenorhabditis elegansเช่นเดียวกับในDrosophila ^{[ 6 ] : 201}

รอมบอยด์เป็นโปรตีเอสในเยื่อหุ้มเซลล์กลุ่มแรกที่มีโครงสร้างผลึก ความละเอียดสูง ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]}โครงสร้างเหล่านี้ยืนยันการคาดการณ์ว่ารอมบอยด์มีแกนกลางเป็นโดเมนทรานส์เมมเบรน 6 โดเมน และไซต์เร่งปฏิกิริยาขึ้นอยู่กับไดแอดเร่งปฏิกิริยาของซีรีนและฮิสติดีน โครงสร้างเหล่านี้ยังอธิบายว่าปฏิกิริยาการย่อยโปรตีนซึ่งต้องใช้โมเลกุลน้ำสามารถเกิดขึ้นได้อย่างไรในสภาพแวดล้อมที่ไม่ชอบน้ำของเยื่อไขมันสองชั้น ซึ่งเป็นหนึ่งในปริศนาสำคัญของโปรตีเอสในเยื่อหุ้มเซลล์^{[ 41 ]}ไซต์ที่ใช้งานของโปรตีเอสรอมบอยด์อยู่ในรอยเว้าที่ชอบน้ำ ซึ่งโดยหลักการแล้วสามารถเข้าถึงน้ำจากสารละลายโดยรอบได้^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]}อย่างไรก็ตาม มีการเสนอว่าอาจมีกลไกเสริมเพื่ออำนวยความสะดวกให้โมเลกุลน้ำเข้าถึงคู่เร่งปฏิกิริยาที่ด้านล่างของไซต์ที่ใช้งานอยู่เพื่อให้มั่นใจถึงประสิทธิภาพการเร่งปฏิกิริยา^{[ 42 ]}

บริเวณออกฤทธิ์ของเอนไซม์โรห์มบอยด์โปรตีเอสได้รับการปกป้องจากด้านข้างของเยื่อไขมันโดยเกลียวทรานส์เมมเบรนที่เป็นส่วนประกอบทั้งหก ซึ่งบ่งชี้ว่าการเข้าถึงสารตั้งต้นไปยังบริเวณออกฤทธิ์ของโรห์มบอยด์นั้นถูกควบคุม หนึ่งในประเด็นที่ยังไม่แน่ชัดคือเส้นทางการเข้าถึงของสารตั้งต้นในตอนแรกมีการเสนอว่าสารตั้งต้นจะเข้าทางระหว่างส่วนทรานส์เมมเบรน (TMS) 1 และ 3 ^{[ 36 ] [ 39 ]}แต่หลักฐานในปัจจุบันสนับสนุนอย่างยิ่งว่ามีจุดเข้าถึงทางเลือกอื่น คือระหว่าง TMS 2 และ 5 ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 40 ] [ 43 ] [ 44 ]}แนวคิดนี้ยังได้รับการสนับสนุนจากข้อเท็จจริงที่ว่าการกลายพันธุ์ใน TMS 5 มีผลเพียงเล็กน้อยต่อความเสถียรทางอุณหพลศาสตร์ของโรห์มบอยด์ ซึ่งแตกต่างจากบริเวณอื่นๆ ของโมเลกุล^{[ 45 ]}เมื่อไม่นานมานี้ โครงสร้างโคคริสตัลแรกของโปรตีเอสในเยื่อหุ้มเซลล์^{[ 46 ]} – โปรตีเอสรอมบอยด์ GlpG เวอร์ชันของEscherichia coli ^{[ 8 ] : 239} – และเปปไทด์ที่ได้จากสารตั้งต้นที่จับอยู่ในบริเวณออกฤทธิ์^{[ 46 ]}ยืนยันและขยายแบบจำลองการเข้าถึงสารตั้งต้นนี้ และให้นัยสำคัญสำหรับกลไกของโปรตีนในกลุ่มรอมบอยด์อื่นๆ GlpG ของE. coliมีลักษณะพิเศษคือมีความสัมพันธ์ในการจับเอนไซม์/สารตั้งต้นต่ำ[ 8 ^{] : 239อย่างไรก็ตามราย}ละเอียดของวิธีที่รอมบอยด์อาจจดจำ TMS ของสารตั้งต้นยังคงไม่ชัดเจน ผู้เขียนบางคนเสนอว่าการเข้าถึงสารตั้งต้นเกี่ยวข้องกับการเคลื่อนที่ด้านข้างขนาดใหญ่ของ TMS 5 เพื่อเปิดแกนกลางของรอมบอยด์^{[ 37 ] [ 43 ]}รายงานอื่นๆ กลับแนะนำว่าการเคลื่อนที่ด้านข้างขนาดใหญ่ของ TMS 5 ไม่จำเป็น^{[ 47 ]}และเสนอว่าพื้นผิวของ TMS 2 และ 5 ทำหน้าที่เป็น "เอ็กโซไซต์ภายในเยื่อหุ้มเซลล์" ที่เป็นตัวกลางในการจดจำ TMS ของสารตั้งต้น^{[ 46 ] [ 48 ]}ออร์โธล็อกรูปสี่เหลี่ยมขนมเปียกปูนในD. suzukiiคือ Dsuz\DS10_00004507 ^{[ 49 ]}

รอมบอยด์ไม่ได้ตัดโดเมนทรานส์เมมเบรนทั้งหมด อันที่จริงแล้ว พวกมันมีความเฉพาะเจาะจงสูง โดยมีซับสเตรตจำนวนจำกัด ซับสเตรตของรอมบอยด์ตามธรรมชาติส่วนใหญ่ที่รู้จักกันในปัจจุบันคือโปรตีนทรานส์เมมเบรนโดเมนเดี่ยวประเภท 1 โดยมีปลายอะมิโนอยู่ในช่องลูมินัล/นอกเซลล์ อย่างไรก็ตาม การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นว่าโปรตีนเมมเบรนประเภท 2 (เช่น มีโทโพโลยีตรงกันข้าม: ปลายอะมิโนอยู่ในไซโตพลาสซึม) ^{[ 50 ]}หรือแม้แต่โปรตีนเมมเบรนแบบหลายรอบก็สามารถทำหน้าที่เป็นซับสเตรตของรอมบอยด์ได้^{[ 51 ]}ความเฉพาะเจาะจงของรอมบอยด์เป็นพื้นฐานของความสามารถในการควบคุมการทำงานในกระบวนการทางชีววิทยาที่หลากหลาย และในทางกลับกัน การทำความเข้าใจว่าอะไรทำให้โดเมนทรานส์เมมเบรนเฉพาะกลายเป็นซับสเตรตของรอมบอยด์สามารถให้ความกระจ่างเกี่ยวกับการทำงานของรอมบอยด์ในบริบทต่างๆ ได้

งานวิจัยเบื้องต้นระบุว่า rhomboids จดจำความไม่เสถียรของอัลฟาเฮลิกซ์ทรานส์เมมเบรนที่ตำแหน่งการตัดเป็นตัวกำหนดซับสเตรตหลัก^{[ 52 ]}เมื่อไม่นานมานี้ พบว่าซับสเตรตของ rhomboid ถูกกำหนดโดยองค์ประกอบที่แยกออกจากกันได้ 2 ส่วน ได้แก่ โดเมนทรานส์เมมเบรนและโมทีฟลำดับหลักในหรือติดกับโดเมนทรานส์เมมเบรนโดยตรง^{[ 48 ]}โมทีฟการจดจำนี้จะกำหนดตำแหน่งที่ซับสเตรตถูกตัด ซึ่งอาจเกิดขึ้นภายในหรือภายนอกโดเมนทรานส์เมมเบรน ในบริเวณใกล้เยื่อหุ้มเซลล์^{[ 48 ]}ในกรณีแรก เรซิเดิวที่ทำให้เฮลิกซ์ไม่เสถียรที่อยู่ด้านล่างใน TMS ของซับสเตรตก็จำเป็นสำหรับการตัดที่มีประสิทธิภาพเช่นกัน^{[ 48 ]}การวิเคราะห์จลนศาสตร์ของเอนไซม์อย่างละเอียดแสดงให้เห็นว่า ปฏิสัมพันธ์ของโมทีฟการจดจำกับตำแหน่งออกฤทธิ์ของ rhomboid เป็นตัวกำหนดค่า k ของการตัดซับสเตรต^{[ 53 ]}หลักการของการจดจำ TMS ของซับสเตรตโดยรอมบอยด์ยังคงไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่หลักฐานมากมายบ่งชี้ว่ารอมบอยด์ (และอาจรวมถึงโปรตีเอสในเยื่อหุ้ม เซลล์อื่นๆ ด้วย ) สามารถจดจำความยืดหยุ่นเชิงโครงสร้างหรือพลวัตของโดเมนทรานส์เมมเบรนของซับสเตรตได้^{[ 42 ] [ 54 ]}การทำความเข้าใจหลักการทางชีวฟิสิกส์และโครงสร้างที่เกี่ยวข้องอย่างถ่องแท้จะต้องอาศัยการกำหนดลักษณะโครงสร้างของคอมเพล็กซ์ของรอมบอยด์กับซับสเตรตทรานส์เมมเบรนทั้งหมด^{[ 55 ]}ในขั้นตอนแรกสู่เป้าหมายนี้ โครงสร้างผลึกร่วมล่าสุดของเอนไซม์ในคอมเพล็กซ์กับเปปไทด์ที่ได้จากซับสเตรตซึ่งมีสารยับยั้งตามกลไก อธิบายถึงความชอบลำดับโมทีฟการจดจำที่สังเกตได้ในซับสเตรตของรอมบอยด์ในเชิงโครงสร้าง และเป็นความก้าวหน้าที่สำคัญในความเข้าใจปัจจุบันเกี่ยวกับความจำเพาะของรอมบอยด์และกลไกของโปรตีนในตระกูลรอมบอยด์^{[ 46 ]}

ในแบคทีเรียแกรมลบ บางชนิด รวมถึง ShewanellaและVibrioพบโปรตีนมากถึงสิบสามชนิดที่มี GlyGly-CTERM ซึ่ง เป็น โดเมนโฮโมโลจี ปลาย C ที่ประกอบด้วยโมทีฟที่อุดมไปด้วยไกลซีน เกลียวทรานส์เมมเบรนที่ไม่ชอบน้ำสูง และกลุ่มของสารตกค้างพื้นฐาน โดเมนนี้ดูเหมือนจะเป็นลำดับการจดจำสำหรับรอมโบซอร์เทส ซึ่งเป็นสาขาหนึ่งของตระกูลโปรตีเอสรอมบอยด์ที่จำกัดเฉพาะแบคทีเรียที่มีโดเมน GlyGly-CTERM เท่านั้น^{[ 56 ]}

ความหลากหลายของหน้าที่ทางชีวภาพที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าขึ้นอยู่กับรอมบอยด์สะท้อนให้เห็นในหลักฐานที่ว่ารอมบอยด์มีบทบาทในโรคต่างๆ รวมถึงมะเร็งการติดเชื้อปรสิต^{[ 13 ]}และโรคเบาหวานอย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญที่ควรทราบคือ ยังไม่มีกรณีใดที่ได้รับการยืนยันความสำคัญทางการแพทย์ที่แม่นยำอย่างสมบูรณ์^{[ 6 ]}

ยังไม่มีรายงานเกี่ยวกับยาที่ปรับเปลี่ยนการทำงานของรอมบอยด์ แม้ว่าการศึกษาล่าสุดจะระบุสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กตามกลไกที่อาจเป็นพื้นฐานสำหรับการพัฒนายาในอนาคต^{[ 57 ]}

โปรตีเอสรูปสี่เหลี่ยมขนมเปียกปูนดูเหมือนจะได้รับการอนุรักษ์ไว้ในยูคาริโอต ทั้งหมดและ โปรคาริโอตส่วนใหญ่ การวิเคราะห์ ทางชีวสารสนเทศเน้นให้เห็นว่าสมาชิกบางส่วนของตระกูลรูปสี่เหลี่ยมขนมเปียกปูนขาดกรดอะมิโนที่จำเป็นสำหรับการย่อยสลายโปรตีน ซึ่งหมายความว่าพวกมันไม่สามารถตัดสารตั้งต้นได้ โปรตีเอสเทียมเหล่านี้รวมถึงกลุ่มย่อยที่ได้รับการตั้งชื่อว่า iRhoms [ ^{58 ] (}หรือที่รู้จักกันในชื่อRHBDF1และRHBDF2 ) iRhoms สามารถส่งเสริมการย่อยสลายที่เกี่ยวข้องกับ ER (ERAD) ของ ลิแกนด์ ตัวรับ EGFในDrosophilaดังนั้นจึงเป็นกลไกในการควบคุมกิจกรรมของตัวรับ EGF ในสมอง^{[ 59 ]}ซึ่งหมายความว่ากลไกการควบคุมคุณภาพเซลล์พื้นฐานถูกใช้ประโยชน์โดยสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์เพื่อควบคุมการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ ในหนู iRhoms เป็นชาเปอโรนการขนส่งที่สำคัญที่จำเป็นสำหรับการส่งออกADAM17 /TACE จาก ER และการเจริญเติบโตของมัน ดังนั้น iRhoms จึงจำเป็นสำหรับ การส่งสัญญาณของตัวรับ TNF-alphaและEGFทำให้พวกมันมีความน่าสนใจทางการแพทย์อย่างมาก^{[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]}

การวิเคราะห์ทางวิวัฒนาการบ่งชี้ว่ารอมบอยด์เป็นสมาชิกของกลุ่มหรือตระกูลขนาดใหญ่ที่คล้ายกับรอมบอยด์ ซึ่งรวมถึง โปรตีน เดอร์ลินซึ่งเกี่ยวข้องกับ ERAD ด้วย^{[ 64 ]}

คิเนโทพลาสติดมี กลุ่มตระกูล รอมบ อยด์ขนาดเล็กผิดปกติ ในTrypanosoma brucei XP 001561764และXP 001561544และในT. cruzi XP 805971 , XP 802860และXP 821055 ^{[ 65 ]}

โปรตีนตระกูลรอมบอยด์หลายชนิดมีความสำคัญต่อความรุนแรงและการเคลื่อนที่ของToxoplasma gondii รวมถึงTgMIC2 , TgMIC6 , AMA1 หลาย รูปแบบ รวมถึงTgAMA1 , TgROM1 , TgROM4และTgROM5 ^{[ 66 ]}

ไมโตคอนเดรีย ของ TrypanosomeมีTimRhom IและTimRhom II (สมาชิกตระกูล rhomboid สองตัวที่มีฟังก์ชันการย่อยโปรตีนถูกปิดใช้งาน) ในทรานสโลเคสลำดับก่อนหน้าความยากลำบากในการค้นหาความคล้ายคลึงที่มากขึ้นกับญาติยูคาริโอตหรือแบคทีเรียอาจหมายความว่าสิ่งเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของบรรพบุรุษไมโตคอนเดรียดั้งเดิม^{[ 67 ]}ญาติของ rhomboid อาจเป็น โปรตีนขนส่งเยื่อหุ้มเซลล์ในระบบERADและSELMA ^{[ 67 ] : 105}

iRhoms เป็นโปรตีนที่มีลักษณะคล้ายรอมบอยด์ แต่ไม่ใช่โปรตีเอส เช่นเดียวกับรอมบอยด์ พวกมันถูกค้นพบครั้งแรกในแมลงหวี่อย่างไรก็ตาม ตรงกันข้ามกับรอมบอยด์ iRhoms ยับยั้งการส่งสัญญาณ EGFr หนูที่ขาด iRhom2 มีระบบภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรง^{[ 8 ] : 243, iRhoms}

• "สรุปข้อมูลสำหรับตระกูล S54 (ตระกูลรูปสี่เหลี่ยมขนมเปียกปูน)" . MEROPS .
• "EC 3.4.21.105" . Expasy . SIB สถาบันชีวสารสนเทศแห่งสวิตเซอร์แลนด์