ไซเมพรีเวียร์

ข้อมูลทางคลินิก
การออกเสียง	/ s ˈ ˈ m ɛ p r ə v əər / si- MEP -rə - veer
ชื่อทางการค้า	โอลิซิโอ, โซฟริอาด, กาเลกซอส และอื่นๆ
ชื่ออื่นๆ	TMC435; TMC435350
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a614013
ข้อมูลใบอนุญาต	สหภาพยุโรป  EMA : โดย INN  เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : ไซเมพรีเวียร์
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
รหัส ATC	J05AP05 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) [ 1 ] สหรัฐอเมริกา : เฉพาะหมายเลข โดยทั่วไป: ℞ (ต้องมีใบสั่งยา)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	62% (ภายใต้สภาวะปกติ)
การจับโปรตีน	>99.9%
การเผาผลาญ	ตับ ( CYP3A , CYP2C8 , CYP2C19 )
ครึ่งชีวิตการกำจัด	10–13 ชั่วโมง (ผู้ที่ไม่ติดเชื้อ HCV), 41 ชั่วโมง (ผู้ที่ติดเชื้อ HCV)
การขับถ่าย	อุจจาระ (91%), ปัสสาวะ (<1%)
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (2 R ,3a R ,10 Z ,11a S ,12a R ,14a R )- N -(ไซโคลโพรพิลซัลโฟนิล)-2-{[2-(4-ไอโซโพรพิล-1,3-ไทอะโซล-2-อิล)-7-เมทอกซี-8-เมทิล-4-ควิโนลินิล]ออกซี}-5-เมทิล-4,14-ไดออกโซ-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-เตตราเดคาไฮโดรไซโคลเพนตา[ c ]ไซโคลโพรพา[ g ][1,6]ไดอะซาไซโคลเตตราเดซีน-12a(1 H )-คาร์บอกซาไมด์
หมายเลข CAS	923604-59-5
PubChem CID	24873435
ไออูฟาร์/บีพีเอส	7367
ดรักแบงค์	DB06290
เคมสไปเดอร์	23331536
มหาวิทยาลัย	9WS5RD66HZ
เคกก์	ดี10081
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล501849
NIAID ChemDB	489101
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID20919221
บัตรข้อมูล ECHA	100.215.933
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 38 H 47 N 5 O 7 S 2
มวลโมลาร์	749.94  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )
รอยยิ้ม Cc1c(ccc2c1nc(cc2O[C@@H]3C[C@@H]4[C@@H](C3)C(=O)N(CCCC/C=C\[C@@H]5C[C@]5(NC4=O)C(=O)NS(=O)(=O)C6CC6)C)c7nc(cs7)C(C)C)OC
อินชิ นิ้ว=1S/C38H47N5O7S2/c1-21(2)30-20-51-35(40-30)29-18-32(26-13-14-31(49-5)22 (3)33(26)39-29)50-24-16-27-28(17-24)36(45)43(4)15-9-7-6-8-10-23-19-38(23,41-3) 4(27)44)37(46)42-52(47,48)25-11-12-25/h8,10,13-14,18,20-21,23-25,27-28H,6-7,9,11-12,15-17,19H2,1-5H3,(H,41,44)(H,42,46)/b10-8-/t23-,24-,27-,28-,38-/m1/s1 คีย์: JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N

Simeprevirซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าOlysioและอื่นๆ เป็นยาที่ใช้ร่วมกับยาอื่นๆ ในการรักษาโรคไวรัสตับอักเสบซี [ ^{2 ] โดย}เฉพาะใช้สำหรับไวรัสตับอักเสบซีชนิดจีโนไทป์ 1 และ 4 ^{[ 2 ]}ยาที่ใช้ร่วมกับยานี้ ได้แก่sofosbuvirหรือribavirinและpeginterferon-alfa [ ^{2 ] อัตรา}การรักษาให้หายขาดอยู่ที่ 80 ถึง 90 เปอร์เซ็นต์^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}อาจใช้ในผู้ที่ติดเชื้อHIV/AIDSร่วม ด้วย ^{[ 2 ]}รับประทานวันละครั้ง โดยทั่วไปประมาณ 12 สัปดาห์^{[ 2 ]}

ผลข้างเคียงที่พบบ่อย ได้แก่ รู้สึกเหนื่อย ปวดศีรษะ ผื่นคัน และไวต่อแสงแดด^{[ 2 ]}ในผู้ที่เคย ติดเชื้อไวรัส ตับอักเสบ B มาก่อน โรคอาจกำเริบขึ้นได้^{[ 2 ]}ไม่แนะนำให้ใช้ในผู้ที่มีปัญหาเกี่ยวกับตับอย่างรุนแรง^{[ 2 ]}ในระหว่างตั้งครรภ์ เมื่อใช้ร่วมกับริบาไวริน อาจเป็นอันตรายต่อทารก ในขณะที่เมื่อใช้ร่วมกับโซโฟสบูเวียร์ ความปลอดภัยยังไม่ชัดเจน^{[ 2 ] [ 6 ]}ไซเมเพรเวียร์เป็นสารยับยั้งโปรตีเอสของไวรัสตับอักเสบซี^{[ 2 ]}

Simeprevir ได้รับการพัฒนาโดยMedivir ABและJanssen Pharmaceutica [ ^{7 ] ได้}รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี 2013 ^{[ 8 ]}ถูกถอดออกจากรายชื่อยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลกในปี 2019 ^{[ 9 ] [ 10 ]}และไม่มีจำหน่ายในรูปแบบยาสามัญตั้งแต่ปี 2015 ^{[ 6 ]}

Simeprevir มีข้อบ่งชี้ในการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเรื้อรัง (CHC) โดยเป็นส่วนหนึ่งของสูตรการรักษาด้วยยาต้านไวรัสสามชนิด ซึ่งประกอบด้วยยาอีกสองชนิด ได้แก่ peginterferon-alfa (PEG-IFN) และ ribavirin (RBV) ^{[ 11 ]}โดยส่วนใหญ่มีประสิทธิภาพในการรักษาผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี (HCV) จีโนไทป์ 1 ที่มีภาวะตับทำงานปกติ รวมถึงภาวะตับแข็ง^{[ 11 ]}ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาใดที่แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของ Simeprevir ในฐานะการรักษาแบบเดี่ยวสำหรับ HCV ^{[ 11 ]}โดยทั่วไปแล้ว Simeprevir จะใช้สำหรับผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HCV จีโนไทป์ 1 แต่มีการใช้ทางการแพทย์นอกเหนือข้อบ่งชี้สำหรับจีโนไทป์ 4 เช่นกัน^{[ 12 ]}

Simeprevir จะถูกให้ร่วมกับ peg-IFN และ RBV ในรูปแบบการรักษาแบบสามชนิด^{[ 11 ]}การให้ยา Simeprevir ที่เหมาะสมนั้นขึ้นอยู่กับการทำงานของตับ การทำงานของไตปริมาณไวรัสและจีโนไทป์ของ HCV ของผู้ป่วย ^{[ 11 ]} ไม่แนะนำให้ใช้ยานี้ในผู้ที่มีภาวะตับบกพร่องระดับปานกลางหรือรุนแรง และผู้ที่มีภาวะไตวายระยะสุดท้าย เนื่องจากไม่ได้มีการศึกษาการใช้ Simeprevir ในกลุ่มผู้ป่วยเหล่านี้^{[ 11 ]}อาจต้องหยุดใช้ Simeprevir ขึ้นอยู่กับปริมาณไวรัสของผู้ป่วย^{[ 11 ]}ตัวอย่างเช่น หากตรวจพบปริมาณไวรัสของผู้ป่วย (>25 หน่วย/มล.) ในสัปดาห์ที่ 4 ของการรักษา ถือว่าเป็นการรักษาที่ไม่เพียงพอ และต้องหยุดใช้ Simeprevir ^{[ 11 ]}

ข้อห้ามใช้ใดๆ ที่ใช้กับ peg-IFN และ RBV จะใช้กับ simeprevir ด้วย เนื่องจากต้องใช้ร่วมกันในการรักษาโรค CHC ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยโรคโลหิตจางชนิดเซลล์เคียวมีข้อห้ามใช้ RBV และด้วยเหตุนี้จึงมีข้อห้ามใช้ simeprevir และ peg-IFN ร่วมกัน^{[ 13 ]}สตรีมีครรภ์และผู้ชายที่มีคู่ครองเป็นหญิงมีข้อห้ามใช้ simeprevir เนื่องจาก peg-IFN และ RBV เป็นที่ทราบกันดีว่าทำให้เกิดความพิการแต่กำเนิด^{[ 11 ] [ 13 ] [ 14 ]}

ควรหลีกเลี่ยงการใช้ Simeprevir ในหญิงตั้งครรภ์หรือหญิงที่วางแผนจะตั้งครรภ์ เนื่องจากยานี้จะถูกใช้ร่วมกับ RBV และ Peg-IFN ซึ่งทั้งสองชนิดแสดงให้เห็นว่าก่อให้เกิดปัญหาต่อทารกในครรภ์จากการศึกษาในสัตว์^{[ 11 ] [ 13 ] [ 14 ]} RBV แสดงให้เห็นว่าก่อให้เกิดความพิการแต่กำเนิดและการเสียชีวิตของทารกในครรภ์จากการศึกษาในสัตว์^{[ 13 ]} Peg-IFN แสดงให้เห็นว่าก่อให้เกิดการแท้งบุตรจากการศึกษาในสัตว์^{[ 14 ]}ผู้ป่วยต้องมีผลตรวจการตั้งครรภ์เป็นลบก่อนเริ่มการรักษา ใช้การคุมกำเนิดที่มีประสิทธิภาพอย่างน้อยสองวิธีในระหว่างการรักษา และเข้ารับการตรวจการตั้งครรภ์ทุกเดือน^{[ 11 ]}หากหญิงตั้งครรภ์ได้รับยาใดๆ ที่มี ribavirin อยู่ด้วย ควรรายงานเรื่องนี้ผ่านทางทะเบียนการตั้งครรภ์ของ ribavirin ^{[ 13 ]}

อาการคันอย่างรุนแรง (22%), ไวต่อแสงแดด (5%) และผื่น (25%) เป็นผลข้างเคียงทั่วไปบางประการของไซเมพรีเวียร์^{[ 15 ]}ผลข้างเคียงอื่นๆ อาจรวมถึงอาการคลื่นไส้ปวดกล้ามเนื้อหายใจลำบาก และระดับบิลิรูบินสูง ขึ้น ^{[ 16 ]}อาจทำให้ไวรัสตับอักเสบ B กลับมาทำงานอีกครั้งในผู้ที่เคยติดเชื้อมาก่อน^{[ 17 ]}องค์การยาแห่งยุโรป (EMA) แนะนำให้ตรวจคัดกรองไวรัสตับอักเสบ B ในทุกคนก่อนเริ่มใช้ไซเมพรีเวียร์เพื่อรักษาไวรัสตับอักเสบ C เพื่อลดความเสี่ยงของการกลับมาทำงานของไวรัสตับอักเสบ B ^{[ 18 ]}

ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2558 Gilead Sciencesได้ส่งอีเมลเตือนไปยังผู้ให้บริการด้านการดูแลสุขภาพเกี่ยวกับผู้ป่วย 9 รายที่เริ่มรับประทานยาledipasvir/sofosbuvirหรือsofosbuvir สำหรับรักษาโรคไวรัสตับอักเสบซี ร่วมกับamiodarone , daclatasvirหรือ simeprevir แล้วพบว่ามีอัตราการเต้นของหัวใจช้าผิดปกติ และเสียชีวิตจากภาวะหัวใจหยุด เต้น 1 ราย อีก 3 รายต้อง ใส่ เครื่องกระตุ้นหัวใจ Gilead กล่าวว่าไม่แนะนำให้ใช้ยาร่วมกันดังกล่าว และจะอัปเดตฉลากผลิตภัณฑ์^{[ 19 ]}

เช่นเดียวกับ อะมิโนไซโคลโพรเพนอื่นๆซิเมพรีเวียร์เป็นสารยับยั้งโปรตีเอสของไวรัสตับอักเสบซี^{[ 20 ]}

Simeprevir is a NS3/4A protease inhibitor, thus preventing viral maturation through inhibition of protein synthesis. Simeprevir is administered as one capsule once daily with pegylated interferon and ribavirin for the treatment of genotype 1 or genotype 4 chronic hepatitis C in adult people with compensated liver disease (including cirrhosis), with or without HIV-1 co-infection, who are treatment naive or who have failed previous interferon therapy.^[21][22] Genotype 1 is the most prevalent form of hepatitis C virus (HCV) worldwide.

Simeprevir is orally bioavailable. Its absorption increases when taken with food, and is therefore advised to be taken with food.^[11] The liver's CYP3A4 enzymes mainly break down simeprevir, but CYP2C8 and CYP2C19 enzymes can also play a role.^[11] Its half-life in the plasma is 41 hours in people with HCV.^[11] Its peak effect happens 4 to 6 hours after taking the medication.^[11] It is primarily excreted into the feces (91%).^[11]

According to simeprevir's prescriber information, its efficacy in combination with peginterferon alfa and ribavirin is "substantially reduced in people with HCV genotype 1a with an NS3 Q80K polymorphism at baseline compared to people infected with HCV genotype 1a without Q80K polymorphism."^[11] People with Q80K polymorphism are not advised to take simeprevir.^[11]

Simeprevir เป็น สารตั้งต้นของ CYP3A4ดังนั้นความเข้มข้นในพลาสมาจะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหากรับประทานร่วมกับยาที่เป็นตัวยับยั้ง CYP3A4 ที่แรง (เช่นerythromycin , ritonavir ) และจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญหากรับประทานร่วมกับตัวกระตุ้น CYP3A4 ที่แรง (เช่นefavirenz , rifampin , Saint John's wort ) ^{[ 11 ]} Simeprevir ยังยับยั้ง CYP3A ในลำไส้ (แต่ไม่ใช่ในตับ) ตัวอย่างเช่นmidazolamซึ่งเป็นยากันชัก จะถูกเมตาบอไลซ์โดย CYP3A ในลำไส้ และการรับประทานร่วมกับ simeprevir อาจทำให้ระดับ midazolam เพิ่มขึ้นซึ่งอาจเป็นพิษได้^{[ 11 ]} Simeprevir ยังยับยั้งตัวขนส่ง OATP1B1/3 และ P-glycoprotein (P-gp) ซึ่งปกติเป็นตัวขนส่งที่สูบยาออกจากพลาสมา^{[ 11 ] [ 23 ]}ดังนั้น การรับประทานซิมพรีเวียร์ร่วมกับยาที่เป็นสารตั้งต้นของตัวขนส่งเหล่านี้ อาจทำให้ความเข้มข้นของยาเหล่านี้ในพลาสมาเพิ่มขึ้น ตัวอย่างเช่นยาปิดกั้นช่องแคลเซียม (เช่นดิลทิอาเซม , แอมโลดิพีน ) เป็นสารตั้งต้นของ P-gp และอาจทำให้ความเข้มข้นของยาเหล่านี้เพิ่มขึ้นเมื่อรับประทานร่วมกับซิมพรีเวียร์^{[ 11 ]}การรับประทานไซโคลสปอรินซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ OATP1B1/3 ร่วมกับซิมพรีเวียร์ ส่งผลให้ความเข้มข้นของไซโคลสปอรินเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้รับประทานร่วมกัน^{[ 11 ]}

ในสหรัฐอเมริกาองค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติให้ใช้ร่วมกับเพกินเทอร์เฟอรอน-อัลฟาและริบาไวรินสำหรับการรักษาโรคไวรัสตับอักเสบซี^{[ 24 ]}ไซเมเพรเวียร์ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่นสำหรับการรักษาการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีเรื้อรัง จีโนไทป์ 1 ^{[ 25 ]}

Simeprevir ได้รับการทดสอบในรูปแบบการรักษาแบบผสมผสานกับpegylated interferon alfa-2aและribavirin ^{[ 26 ]}และ ในรูปแบบการ ^{รักษา}แบบปราศจาก interferon ร่วมกับยาต้านไวรัสชนิดออกฤทธิ์โดยตรงอื่นๆ รวมถึงdaclatasvir ^{[ 27 ]}และsofosbuvir [ ^{28 ]}

ผลลัพธ์จากการทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม แบบปกปิดสองด้าน และควบคุมด้วยยาหลอก ระยะที่ 3 จำนวน 3 ครั้ง (C208, C216 และ HPC3007) ในผู้ป่วยโรคไวรัสตับอักเสบซีเรื้อรังชนิดจีโนไทป์ 1 นั้นเป็นไปในทางที่ดี และส่งผลให้ FDA สนับสนุนการอนุมัติยาซิมพรีเวียร์สำหรับไวรัสตับอักเสบซีชนิดจีโนไทป์ 1 ^{[ 15 ]}สมาชิกของ FDA ได้แสดงความคิดเห็นหลังจากการนำเสนอโดย Johnson & Johnson (24 ตุลาคม 2013) ว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาหลังการวางจำหน่ายในกลุ่มชนกลุ่มน้อยทางเชื้อชาติและชาติพันธุ์ ผู้ที่ติดเชื้อเอชไอวีร่วมด้วย และประชากรกลุ่มอื่นๆ ที่ไม่ได้รับการเป็นตัวแทนอย่างเพียงพอ

มีการศึกษาวิจัยหลายชิ้นที่ทดสอบว่ากลไกการยับยั้งไวรัสของตัวแทนที่ออกฤทธิ์โดยตรงที่ได้รับการอนุมัติจากFDAรวมถึงไซเมพรีเวียร์ร่วมกับเรมเดซิเวียร์ (ยาที่เกี่ยวข้องในช่วงการระบาดของอีโบลาในปี 2014–2016) สามารถนำมาใช้ในการต่อสู้กับการระบาดใหญ่ทั่วโลกของ Sars-Cov-2 ได้หรือไม่พาริตาพรีเวียร์ ซึ่งเป็นโมเลกุลอีกตัวหนึ่งที่ใช้รักษาโรคไวรัสตับอักเสบซีก็แสดงผลลัพธ์ที่น่าสนใจในแง่ของพลังงานการจับและเสถียรภาพของสารประกอบที่เกิดขึ้นเช่นกัน^{[ 29 ]}

ข้อดีของการทำงานกับสารประกอบเหล่านี้คือ พวกมันได้รับการอนุมัติจาก FDA ให้เป็นยาต้านไวรัสแล้ว ซึ่งหมายความว่าสามารถเริ่มขั้นตอนการทดลองทางคลินิกได้เร็วขึ้น ความเร็วในการตอบสนองทางการแพทย์เป็นปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อผลกระทบระดับโลกของการระบาดใหญ่ ยิ่งมีสารต้านพิษ เช่น ยาและ/หรือวัคซีนพร้อมใช้งานในวงกว้างเร็วเท่าไร โอกาสในการควบคุมโรคและผลกระทบ (ทางเศรษฐกิจ) ก็ยิ่งมากขึ้นเท่านั้น ความเร็วเป็นปัจจัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการต่อสู้กับไวรัส ซึ่งโดยธรรมชาติแล้วมีอัตราการกลายพันธุ์สูง มาก

สำหรับ SARS-CoV-2 ไซเมพรีเวียร์ออกฤทธิ์โดยการยับยั้งโปรตีเอสหลัก (Mpro) และRNA -dependent RNA polymeraseซึ่งเป็นโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้างที่จำเป็นต่อการสังเคราะห์ RNA ของไวรัส^{[ 29 ]}

Mpro จัดอยู่ในกลุ่มเอนไซม์เดียวกันกับ NS3/4A ซึ่งเป็นเซรินโปรตีเอสมันจะตัดโพลีโปรตีนที่ถูกแปลแล้วเพื่อสร้างโปรตีนที่จำเป็นต่อการถอดรหัสและการจำลองแบบ ของไวรัส เรม เดซิเวียร์เพียงอย่างเดียวจะยับยั้งเฉพาะพอลิเมอเรสเท่านั้น เพื่อหยุดการสังเคราะห์ไวรัส จึง ต้องให้ ยาต้าน ไวรัสตับอักเสบซีที่ได้รับการอนุมัติ ร่วมด้วยเพื่อหยุดการแพร่กระจายของไวรัส^{[ 29 ]}

จากการทดลอง ในหลอดทดลอง พบว่าสามารถยับยั้งการติดเชื้อไวรัส Sars-CoV-2 ได้ และนอกจากนี้ยังพบว่าสามารถ ยับยั้ง เอนไซม์โปรตีเอสของไวรัสได้อีกด้วย ซึ่งส่งผลให้ประสิทธิภาพของยาต้านไวรัส เพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันยังขาดการศึกษาทางคลินิกที่พิสูจน์ประสิทธิภาพในร่างกาย ซึ่งจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมก่อนที่จะนำยาผสมนี้มาใช้ใน การรักษาการติดเชื้อ Sars-CoV-2 ในวงกว้าง

ยาที่ใช้รักษาโรคไวรัสตับอักเสบถือเป็นสารยับยั้งที่ มีศักยภาพ ของ SARS-CoV-2 Mpro ในการต่อสู้กับ การติดเชื้อ COVID-19และความสามารถในการจับตัวและกลไกการทำงาน ตลอดจนความเสถียรของสารประกอบที่เกิดขึ้น อาจใช้เป็นแนวทางหรือแม้แต่แบบจำลองในการออกแบบสารยับยั้งที่มุ่งเป้าไปที่ไวรัสนี้โดยเฉพาะ สารประกอบเหล่านั้นเองก็อาจมีบทบาทสำคัญและควรได้รับการศึกษาเพิ่มเติมในการทดลองทางคลินิก

• Dean L (2016). "การรักษาด้วย Simeprevir และจีโนไทป์ IFNL3"ใน Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS และคณะ (บรรณาธิการ). สรุปพันธุศาสตร์ทางการแพทย์ศูนย์ข้อมูลเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ (NCBI). PMID  28520373.รหัสหนังสือ: NBK385156.

• "Simeprevir" . พอร์ทัลข้อมูลยา . หอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา. เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อวันที่ 24 มกราคม 2017