โซโตราซิบ

ข้อมูลทางคลินิก
การออกเสียง	/ ˌ s oʊ t ə ˈ r æ s ɪ b / SOH -tə- RAS -ib
ชื่อทางการค้า	ลูมาคราส, ลูมิคราส
ชื่ออื่นๆ	เอเอ็มจี 510
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a621036
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา :โซโตราซิบบ์
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : B3 [ 1 ] [ 2 ]
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
ประเภทของยา	สารต้านมะเร็ง
รหัส ATC	L01XX73 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) [ 1 ] CA : ℞-เท่านั้น[ 3 ] สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 4 ] [ 5 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 6 ]
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 6-ฟลูออโร-7-(2-ฟลูออโร-6-ไฮดรอกซีฟีนิล)-(1 M )-1-[4-เมทิล-2-(โพรแพน-2-อิล)ไพริดิน-3-อิล]-4-[(2 S )-2-เมทิล-4-(โพรพ-2-อีโนอิล)ไพเพอราซิน-1-อิล]ไพริโด[2,3- d ]ไพริมิดิน-2(1 H )-โอน
หมายเลข CAS	2296729-00-3 Y  ไม่ระบุ: 2252403-56-6 Y
PubChem CID	137278711
ดรักแบงค์	DB15569
เคมสไปเดอร์	72380148
มหาวิทยาลัย	2B2VM6UC8G
เคกก์	ดี12055
ชอีบี	เชบี:178199
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID001099260
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C H F N O
มวลโมลาร์	560.606 กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม CC(C)c1nccc(C)c1N2C(=O)N=C(N3CCN(C[C@@H]3C)C(=O)C=C)c4cc(F)c(nc24)c5c(O)cccc5F
อินชิ InChI=1S/C30H30F2N6O3/c1-6-23(40)36-12-13-37(18(5)15-36)28-19-14-21(32)26(24-20(31)8-7-9-22(24)39)34-29(19)38(30(41)35-28)27-17(4)10-11-33-25(27)16(2)3/h6-11,14,16,18,39H,1,12-13,15H2,2-5H3/t18-/m0/s1 คีย์: NXQKXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N

โซโตราซิบบ์ซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าว่าลูมาคราสและลูมิคราสเป็นยาต้านมะเร็งที่ใช้รักษา โรคมะเร็ง ปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก^{[ 4 ] [ 5 ]}ยานี้มุ่งเป้าไปที่การกลายพันธุ์เฉพาะG12Cในโปรตีน K-Ras ที่เข้ารหัสโดยยีนKRASซึ่งเป็นสาเหตุของมะเร็งหลายชนิด^{[ 7 ] [ 8 ]}โซโตราซิบบ์เป็นสารยับยั้งตระกูลRAS GTPase ^{[ 4 ]}

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ ท้องเสีย ปวดกล้ามเนื้อและกระดูก คลื่นไส้ อ่อนเพลีย ตับเสียหาย และไอ^{[ 4 ] [ 5 ]}ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดสำหรับการใช้โซโตราซิบบ์ร่วมกับพานิทูมาบได้แก่ ผื่น ผิวแห้ง ท้องเสีย ปากอักเสบ อ่อนเพลีย และปวดกล้ามเนื้อและกระดูก^{[ 4 ] [ 9 ]}

โซโตราซิบบ์เป็นยาบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS ซึ่งคิดเป็นประมาณ 25% ของการกลายพันธุ์ในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก^{[ 5 ]}การกลายพันธุ์ KRAS G12C เกิดขึ้นประมาณ 13% ของผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก^{[ 5 ]}แม้ว่าการกลายพันธุ์ KRAS G12 จะพบได้บ่อยในมะเร็งตับอ่อนแต่มีเพียง 1-2% ของผู้ป่วยมะเร็งตับอ่อนเท่านั้นที่มีการกลายพันธุ์ G12C ซึ่งจำกัดประโยชน์ของโซโตราซิบบ์ในมะเร็งชนิดนี้^{[ 10 ]}

Sotorasib ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2564 ^{[ 5 ] [ 11 ]}และในสหภาพยุโรปในเดือนมกราคม พ.ศ. 2565 ^{[ 6 ] สำนักงาน คณะ}กรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาถือว่าเป็นยาประเภทแรก^{[ 12} ]

ในสหรัฐอเมริกา โซโตราซิบบ์มีข้อบ่งชี้สำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กที่มีการกลายพันธุ์ KRAS G12C ในระยะลุกลามเฉพาะที่หรือระยะแพร่กระจาย ตามที่กำหนดโดย การทดสอบที่ได้รับการอนุมัติจาก องค์การอาหารและยา (FDA) ซึ่งเคยได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดมาก่อนอย่างน้อยหนึ่งครั้ง^{[ 4 ] [ 5 ]}นอกจากนี้ยังมีข้อบ่งชี้ร่วมกับพานิทูมาบสำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ และทวารหนักระยะแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ KRAS G12C ตามที่กำหนดโดยการทดสอบที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ซึ่งเคยได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดที่มีฟลูออโรไพริมิดีน ออกซาลิแพลติน และอิริโนเทแคนมาก่อน^{[ 4 ] [ 9 ]}

ในสหภาพยุโรป โซโตราซิบบ์ในรูปแบบการรักษาแบบเดี่ยว มีข้อบ่งชี้สำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) ระยะลุกลามที่มีการกลายพันธุ์ KRAS G12C และมีอาการแย่ลงหลังจากได้รับการรักษาด้วยระบบอย่างน้อยหนึ่งรอบก่อนหน้านี้^{[ 6 ]}

โซโตราซิบบ์สามารถมีอยู่ได้ในรูปแบบ อะโทรพิโซเมอริกสองแบบโดยแบบหนึ่งมีฤทธิ์มากกว่าอีกแบบหนึ่ง^{[ 13 ]}มันจะสร้างพันธะโควาเลนต์ที่ไม่สามารถย้อนกลับได้กับอะตอมของกำมะถันใน สารตกค้างของ ซิสเทอีนที่มีอยู่ในรูปแบบกลายพันธุ์ของ KRAS แต่ไม่มีในรูปแบบปกติ^{[ 13 ]}

Sotorasib กำลังได้รับการพัฒนาโดยAmgen ^{[ 13} ] การทดลองทางคลินิกเฟส Iเสร็จสิ้นในปี 2020 ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] ใน เดือน}ธันวาคม 2019 ได้รับการอนุมัติให้เริ่ม การ ทดลองทางคลินิกเฟส II ^{[ 17 ]}

นักวิจัยได้ประเมินประสิทธิภาพของโซโตราซิบบ์ในการศึกษาผู้เข้าร่วม 124 รายที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กที่มีการกลายพันธุ์KRAS G12C ในระยะลุกลามเฉพาะที่หรือระยะแพร่กระจาย โดยมีอาการของโรคแย่ลงหลังจากได้รับการรักษา ด้วยสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันและ/หรือ เคมี บำบัดแบบแพลทินัม^{[ 5 ]}ผลลัพธ์หลักที่วัดได้คืออัตราการตอบสนองเชิงวัตถุประสงค์ (สัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่มีเนื้องอกถูกทำลายหรือลดลง) และระยะเวลาของการตอบสนอง^{[ 5 ]}อัตราการตอบสนองเชิงวัตถุประสงค์อยู่ที่ 36% และ 58% ของผู้เข้าร่วมเหล่านั้นมีระยะเวลาการตอบสนองหกเดือนขึ้นไป^{[ 5 ]}โซโตราซิบบ์ได้รับการประเมินในการทดลองทางคลินิกแบบไม่สุ่ม การเพิ่มขนาดยา และการขยายขนาดยา (CodeBreaK 100) ในผู้เข้าร่วมที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก^{[ 18 ]}มีผู้เข้าร่วม 124 รายที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กที่รวมอยู่ในกลุ่มประชากรประสิทธิภาพหลัก ในขณะที่ผู้เข้าร่วม 204 รายที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กถูกรวมอยู่ในกลุ่มประชากรความปลอดภัยหลัก^{[ 18 ]}จุดประสงค์หลักของการทดลองคืออัตราการตอบสนองเชิงวัตถุประสงค์^{[ 18 ]}ผู้เข้าร่วมประมาณ 36% (37 จาก 124 คน) ที่ได้รับการรักษาด้วยโซโตราซิบบ์ในการศึกษาทางคลินิก CodeBreaK 100 มีขนาดมะเร็งลดลงบางส่วน รวมถึงผู้เข้าร่วมสองรายที่มีขนาดมะเร็งลดลงอย่างสมบูรณ์^{[ 18 ]}ขนาดมะเร็งลดลงนานกว่าหกเดือนสำหรับผู้เข้าร่วม 58% ที่ตอบสนองต่อโซโตราซิบบ์^{[ 18 ]}การทดลองนี้ดำเนินการที่ 46 แห่งใน 10 ประเทศ (ออสเตรเลีย ออสเตรีย เบลเยียม แคนาดา ฝรั่งเศส เยอรมนี ญี่ปุ่น เกาหลี สวิตเซอร์แลนด์ และสหรัฐอเมริกา) ^{[ 18 ]}

สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) อนุมัติคำขอสำหรับยาโซโตราซิบบ์ให้ เป็น ยารักษาโรคหายาก ได้ รับการพิจารณา แบบเร่งด่วน ได้รับการพิจารณาแบบมีลำดับความสำคัญและเป็นยาบำบัดแบบก้าวหน้า^{[ 5 ] [ 12 ]} FDA อนุมัติยาLumakrasให้กับบริษัท Amgen Inc. [ ^{5 ] โซ} โตราซิบบ์ได้รับการอนุมัติภายใต้ โครงการอนุมัติแบบเร่งด่วนของ FDA ^{[ 18 ]}

ประสิทธิภาพของการใช้ sotorasib ร่วมกับpanitumumabได้รับการประเมินใน CodeBreaK 300 (NCT05198934) ซึ่งเป็นการทดลองแบบสุ่ม แบบเปิดฉลาก และควบคุม ในผู้เข้าร่วมที่มีมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ KRAS G12C ซึ่งเคยได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบฟลูออโรไพริมิดีนออกซาลิแพลตินและอิริโน เทแคนมาก่อน ^{[ 9 ]}การกลายพันธุ์ได้รับการระบุล่วงหน้าในตัวอย่างเนื้อเยื่อเนื้องอกโดยใช้ชุด QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR ^{[ 9 ]}ผู้เข้าร่วมทั้งหมด 160 คนได้รับการสุ่ม (1:1:1) ให้ได้รับยาโซโตราซิบบ์ 960 มก. รับประทานวันละครั้งและยาพานิทูมาบ 6 มก./กก. ทางหลอดเลือดดำทุกสองสัปดาห์ ยาโซโตราซิบบ์ 240 มก. รับประทานวันละครั้งและยาพานิทูมาบ 6 มก./กก. ทางหลอดเลือดดำทุกสองสัปดาห์ หรือยามาตรฐานที่แพทย์เลือกใช้ ได้แก่ไตรฟลูริดีน / ทิพิราซิลหรือเรโกราเฟนิบ^{[ 9 ]}

ในการทดลองแบบสุ่มระยะที่ 3 ได้มีการเปรียบเทียบโซโตราซิบบ์กับโดซีแท็กเซลในผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) ที่มีการกลายพันธุ์ KRAS G12C จำนวน 345 ราย ซึ่งเคยได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบแพลทินัมและสารยับยั้ง PD-1 หรือ PD-L1 มาก่อน การศึกษานี้แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากความคืบหน้าของโรคสำหรับโซโตราซิบบ์ (960  มก. ต่อวัน) เมื่อเทียบกับโดซีแท็กเซล (อัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากความคืบหน้าของโรคเฉลี่ย 5.6 เดือน เทียบกับ 4.5 เดือน; อัตราส่วนความเสี่ยง 0.66; p=0.0017) ^{[ 22 ]}อัตราการตอบสนองทางรังสีวิทยาสำหรับโซโตราซิบบ์อยู่ที่ 28.1% เมื่อเทียบกับอัตราการตอบสนอง 13.2% สำหรับโดซีแท็กเซล อัตราการรอดชีวิตโดยรวมไม่แตกต่างกันระหว่างโซโตราซิบบ์และโดซีแท็กเซล ในการประชุมของคณะกรรมการที่ปรึกษาด้านยาต้านมะเร็งของ FDA เจ้าหน้าที่ FDA ได้แสดงความคิดเห็นเกี่ยวกับการออกแบบและการดำเนินการทดลอง ซึ่งก่อให้เกิดความกังวลเกี่ยวกับความถูกต้องของข้อสรุปของการทดลองนี้^{[ 23 ]}

Sotorasib ถูกเตรียมเป็นสารกระจายตัวของแข็งอสัณฐานที่มีพอลิเมอร์อย่างน้อยหนึ่งชนิด ผสมกับผงโดยใช้การผสมเสียงสะท้อน เพื่อใช้ในยาเม็ด วิธีนี้แสดงให้เห็นว่าส่งผลให้ได้ปริมาณยาที่เหมาะสมในการทดสอบการละลาย^{[ 24 ]}