สตาฟูดีเน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	เซริต
ชื่ออื่นๆ	2′,3′-ไดดีไฮโดร-2′,3′-ไดดีออกซีไทมิดีน
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a694033
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : สตาฟูดีน
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : B3
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
รหัส ATC	J05AF04 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	ออสเตรเลีย : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 1 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 2 ] โดยทั่วไป: ℞ (ต้องมีใบสั่งยา)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	>80%
การจับโปรตีน	เล็กน้อย
การเผาผลาญ	การขับออก ทางไต (~40%)
ครึ่งชีวิตการกำจัด	0.8–1.5 ชั่วโมง (ในผู้ใหญ่)
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 1-[(2 R ,5 S )-5-(ไฮดรอกซีเมทิล)-2,5-ไดไฮโดรฟิวแรน-2-อิล]-5-เมทิล-1,2,3,4-เตตระไฮโดรไพริมิดีน-2,4-ไดโอน
หมายเลข CAS	3056-17-5 วาย
PubChem CID	18283
ดรักแบงค์	DB00649 วาย
เคมสไปเดอร์	17270 วาย
มหาวิทยาลัย	BO9LE4QFZF
เคกก์	D00445 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล991 วาย
NIAID ChemDB	000005
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID1023819
บัตรข้อมูล ECHA	100.169.180
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 10 H 12 N 2 O 4
มวลโมลาร์	224.216  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม O=C1/C(=C\N(C(=O)N1)[C@@H]/2O[C@@H](\C=C\2)CO)C
อินชิ นิ้วChI=1S/C10H12N2O4/c1-6-4-12(10(15)11-9(6)14)8-3-2-7(5-13)16-8/h2-4,7-8,13H,5H2,1H3,(H,11,14,15)/t7-,8+/m0/s1 วาย รหัส: XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N วาย
(ตรวจสอบ)

Stavudine ( d4T ) ซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าZeritและอื่นๆ เป็นยาต้านไวรัสที่ใช้ในการป้องกันและรักษาHIV/AIDS [ ^{3 ] โดย}ทั่วไปแนะนำให้ใช้ร่วมกับยาต้านไวรัสอื่นๆ^{[ 3 ]}อาจใช้เพื่อป้องกันหลังจากการถูกเข็มตำหรือการสัมผัสเชื้ออื่นๆ^{[ 3 ]}อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่ยาที่ใช้เป็นอันดับแรก^{[ 3 ]}ให้โดยการรับประทาน^{[ 3 ]}

ผลข้างเคียงทั่วไป ได้แก่ปวดศีรษะ ท้องเสีย อาเจียน ผื่น และปัญหาเกี่ยวกับเส้นประสาทส่วนปลาย^{[ 3 ]}ผลข้างเคียงที่รุนแรง ได้แก่ ระดับ แลคเตทในเลือดสูงตับอ่อนอักเสบ พิษต่อตับและตับโต [ ^{3 ] โดย}ทั่วไปไม่แนะนำให้ใช้ในระหว่างตั้งครรภ์^{[ 3 ]}สตาฟูดีนอยู่ใน กลุ่มยาต้านเอนไซม์รีเวอร์สทรานส คริปเทสชนิดอะนาล็อกนิวคลีโอไซด์ (NRTI) ^{[ 3 ]}

Stavudine ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี พ.ศ. 2509 และได้รับการอนุมัติให้ใช้ในสหรัฐอเมริกาในปี พ.ศ. 2537 ^{[ 4 ]}มีจำหน่ายในรูปแบบยาสามัญ^{[ 3 ]}

สตาฟูดีนใช้ในการรักษาการติดเชื้อ HIV-1แต่ไม่ใช่ยารักษาให้หายขาด โดยปกติแล้วไม่แนะนำให้ใช้เป็นยาเริ่มต้นในการรักษา^{[ 5 ]}สตาฟูดีนยังสามารถลดความเสี่ยงในการเกิดการติดเชื้อ HIV-1 หลังจากสัมผัสกับไวรัส ไม่ว่าจะเป็นในที่ทำงาน (เช่น การถูกเข็มตำ) หรือจากการสัมผัสกับเลือดหรือของเหลวในร่างกายที่ติดเชื้อ^{[ 6 ]}มักใช้ร่วมกับยาต้าน HIV อื่นๆ เพื่อควบคุมการติดเชื้อได้ดีขึ้นและลดภาวะแทรกซ้อนจาก HIV ^{[ 7 ]}

องค์การอนามัยโลก (WHO) แนะนำให้เลิกใช้สตาฟูดีนเนื่องจากมีระดับความเป็นพิษสูง หากจำเป็นต้องใช้ยา แนะนำให้ใช้ในปริมาณต่ำเพื่อลดการเกิดผลข้างเคียง อย่างไรก็ตามการทบทวนของ Cochrane ในปี 2015 พบว่าไม่มีข้อได้เปรียบที่ชัดเจนระหว่างการใช้ยาในปริมาณสูงและปริมาณต่ำ^{[ 8 ]}

จากการศึกษาในสัตว์พบว่าสตาฟูดีนมีผลต่อทารกในครรภ์ แต่ยังไม่มีข้อมูลจากการศึกษาในมนุษย์^{[ 1 ]}ดังนั้น สตรีมีครรภ์ควรได้รับสตาฟูดีนเฉพาะในกรณีที่ประโยชน์ที่อาจได้รับมีมากกว่าอันตรายที่อาจเกิดขึ้นกับทารกในครรภ์ นอกจากนี้ ยังมีรายงานกรณีของภาวะกรดแลคติกในเลือด สูงจนถึงแก่ชีวิต ในสตรีมีครรภ์ที่ได้รับการรักษาด้วยสตาฟูดีนและไดดาโนซีน ร่วม กับยาต้านไวรัสชนิดอื่น^{[ 1 ]}

ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคแนะนำว่ามารดาที่ติดเชื้อเอชไอวีไม่ควรให้นมบุตร เพื่อหลีกเลี่ยงความเสี่ยงของการแพร่เชื้อเอชไอวีผ่านทางน้ำนมแม่^{[ 9 ]}นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าสตาฟูดีนเข้าสู่น้ำนมแม่ของสัตว์ แม้ว่าจะไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับน้ำนมแม่ของมนุษย์ก็ตาม^{[ 1 ]}

Stavudine ปลอดภัยสำหรับการใช้ในเด็กที่ติดเชื้อ HIV ตั้งแต่แรกเกิดจนถึงวัยรุ่น ผลข้างเคียงและรายละเอียดด้านความปลอดภัยเหมือนกับในผู้ใหญ่^{[ 1 ]}

ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับการใช้สตาวูดีนในผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อเอชไอวีที่มีอายุ 65 ปีขึ้นไป อย่างไรก็ตาม ในกลุ่มคน 12,000 คนที่มีอายุมากกว่า 65 ปี พบว่า 30% เกิดภาวะเส้นประสาทส่วนปลายเสื่อม [ ^{1 ] นอกจาก} นี้ เนื่องจากผู้สูงอายุมีแนวโน้มที่จะมีการทำงานของไต ลดลง จึงมีแนวโน้มที่จะเกิดผลข้างเคียงที่เป็นพิษได้มากกว่า^{[ 10 ]}

ผลข้างเคียงทั่วไป^{[ 1 ]}

• อาการคลื่นไส้
• อาเจียน
• ท้องเสีย
• ปวดศีรษะ
• ปวดท้อง

ผลข้างเคียงร้ายแรง^{[ 1 ]}

• โรคเส้นประสาทส่วนปลาย
• ภาวะกรดแลคติกในเลือดสูง
• ตับอ่อนอักเสบ
• ความเป็นพิษต่อตับ
• ตับโตและมีไขมันสะสม
• ภาวะไขมันฝ่อ / ภาวะไขมันสะสมผิดปกติ (การกระจายตัว/การสะสมของไขมันผิดปกติ)

ผู้ป่วยจะได้รับการติดตามอาการของผลข้างเคียงร้ายแรงเหล่านี้ การเกิดโรคเส้นประสาทส่วนปลายพบว่ามีความสัมพันธ์กับขนาดยา และอาจหายได้หากหยุดยา ผู้ป่วยที่มีโรค HIV-1 ขั้นรุนแรง มีประวัติโรคเส้นประสาทส่วนปลาย หรือผู้ที่ใช้ยาอื่นที่มีความเกี่ยวข้องกับโรคเส้นประสาท จะเกิดผลข้างเคียงนี้ได้บ่อยกว่า^{[ 1 ]}

จากการทดสอบในห้องปฏิบัติการพบว่าสตาฟูดีนมีฤทธิ์ก่อกลายพันธุ์แต่ในขนาดที่ใช้ในทางคลินิกนั้นไม่มีฤทธิ์ ก่อมะเร็ง พบว่าเมื่อใช้ในขนาดสูงจะทำให้เกิดภาวะระดับกรดแลคติกในเลือดสูง ความหนาแน่นของกระดูก ลดลง ไขมันบริเวณแขนขาลดลง และ ไตรกลีเซอไรด์เพิ่มขึ้นนอกจากนี้ยังเป็นยาต้านไวรัสชนิดหนึ่งที่อาจทำให้เกิดภาวะไขมันใต้ผิวหนัง ผิดปกติได้ และด้วยเหตุนี้จึงไม่ถือว่าเป็นวิธีการรักษาที่เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่ในประเทศที่พัฒนาแล้วอีกต่อไป

จากการศึกษาในประเทศไทยพบว่า HLA-B*4001 สามารถใช้เป็นเครื่องหมายทางพันธุกรรมเพื่อทำนายว่าผู้ป่วยรายใดจะเกิดภาวะไขมันใต้ผิวหนังผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับสตาวูดีน เพื่อหลีกเลี่ยงหรือลดระยะเวลาการใช้สตาวูดีน^{[ 11 ]}

ยังคงใช้เป็นตัวเลือกแรกในการรักษาขั้นต้นในประเทศที่มีทรัพยากรจำกัด เช่น อินเดีย เฉพาะในกรณีที่เกิดภาวะเส้นประสาทส่วนปลายเสื่อม หรือตั้งครรภ์เท่านั้น จึงจะเปลี่ยนการรักษาไปใช้ยาตัวเลือกถัดไป คือซิโดวูดีนความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการปรับขนาดยาไม่ได้ถูกรายงานในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน มีรายงานเฉพาะในผู้ป่วยที่มีการควบคุมไวรัสได้อย่างต่อเนื่องเท่านั้น ผลการศึกษาเหล่านี้ไม่สามารถนำไปใช้กับสตาฟูดีนในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสมาก่อนและมีปริมาณไวรัสสูงได้

ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2552 องค์การอนามัยโลก (WHO) ระบุว่า “WHO แนะนำให้ประเทศต่างๆ ทยอยเลิกใช้สตาฟูดีน หรือ d4T เนื่องจากมีผลข้างเคียงระยะยาวที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ สตาฟูดีนยังคงถูกใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาขั้นต้นในประเทศกำลังพัฒนาเนื่องจากมีราคาถูกและหาได้ง่ายซิโดวูดีน (AZT) หรือเทโนโฟเวียร์ (TDF) ได้รับการแนะนำให้ใช้เป็นทางเลือกที่มีความเป็นพิษน้อยกว่าและมีประสิทธิภาพเท่าเทียมกัน” ^{[ 12 ]}

สตาฟูดีนเป็นอนุพันธ์นิ วคลีโอไซด์ ของไทมิดีนมันจะถูกฟอสฟอริเลตโดยเอนไซม์ไคเนส ในเซลล์ให้กลายเป็น ไตรฟอสเฟตที่ออกฤทธิ์สตาฟูดีนไตรฟอสเฟตยับยั้ง เอนไซม์รีเวอร์ส ทรานสคริปเทส ของไวรัสเอชไอวี โดยการแข่งขันกับสารตั้งต้นตามธรรมชาติคือไทมิดีนไตรฟอสเฟต รีเวอร์สทรานสคริปเทสเป็นเอนไซม์ที่ไวรัสใช้ในการสร้างสำเนาดีเอ็นเอของอาร์เอ็นเอเพื่อแทรกสารพันธุกรรมของมันเข้าไปในดีเอ็นเอของโฮสต์ เมื่อรวมเข้ากับสายดีเอ็นเอแล้ว สตาฟูดีนไตรฟอสเฟตจะทำให้การจำลองดีเอ็นเอ สิ้นสุด ลง

การดูดซึม: Stavudine มีการดูดซึมอย่างรวดเร็วและมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากที่ดี (F = 0.86) ^{[ 7 ]}

การกระจายตัว:สตาฟูดีนไม่จับกับโปรตีนในเลือด^{[ 7 ]}

การเผาผลาญ:การกำจัดสตาวูดีนได้รับผลกระทบน้อยมากจากการเผาผลาญในตับการออกซิเดชันและการกลูคูโรนิเดชันทำให้เกิดเมตาโบไลต์เล็กน้อย^{[ 7 ]}

การขับออก:สตาฟูดีนส่วนใหญ่ถูกขับออกทางปัสสาวะและส่วนใหญ่อยู่ในรูปที่ไม่เปลี่ยนแปลง^{[ 7 ]}

ไม่แนะนำ ให้ใช้zidovudine ร่วมด้วย เนื่องจากอาจยับยั้งการฟอสโฟรีเลชัน ภายในเซลล์ ของ stavudine ยาต้านไวรัสเอชไอวีชนิดอื่นไม่มีคุณสมบัตินี้

Stavudine ไม่จับกับโปรตีนและไม่ยับยั้งไอโซฟอร์มไซโตโครม P450 หลัก ดังนั้นจึงไม่น่าจะเกิดปฏิกิริยาระหว่างยากับยาที่ถูกเผาผลาญผ่านเส้นทางเหล่านี้หรือยาที่จับกับโปรตีนอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 7 ]}

สตาฟูดีนถูกสร้างขึ้นครั้งแรกโดยเจอโรม ฮอร์วิตซ์ในช่วงทศวรรษ 1960 และเดิมทีมีชื่อว่า D4T ^{[ 13 ]}เมื่อเกิดการระบาดของโรคเอดส์ในช่วงทศวรรษ 1980 วิลเลียม พรูซอฟฟ์และคนอื่นๆ ที่มหาวิทยาลัยเยลได้ค้นพบคุณสมบัติต้านเชื้อเอชไอวีของสตาฟูดีน^{[ 14 ]}

ในปี 1990 มหาวิทยาลัยเยลได้จดสิทธิบัตรการใช้ยา stavudine (d4T) เพื่อรักษาเชื้อ HIV และให้สิทธิ์แต่เพียงผู้เดียวแก่Bristol-Myers Squibbในการผลิตยาภายใต้ชื่อแบรนด์ Zerit ^{[ 14 ]}นับตั้งแต่นั้นมา stavudine ก็กลายเป็นยาสำคัญในการรักษาเชื้อ HIV อย่างไรก็ตาม เนื่องจากราคาสูง (มากกว่า 1,600 ดอลลาร์สหรัฐต่อปี) Zerit จึงไม่สามารถเข้าถึงได้สำหรับผู้ติดเชื้อในประเทศกำลังพัฒนาองค์กรแพทย์ไร้พรมแดน (MSF) พบผู้ผลิตชาวอินเดียที่ยินดีขาย stavudine ในแอฟริกาใต้ในราคา 40 ดอลลาร์สหรัฐต่อปีต่อผู้ป่วย อย่างไรก็ตาม ข้อตกลงนี้ล้มเหลว เนื่องจากมหาวิทยาลัยเยลได้จดสิทธิบัตร stavudine ในแอฟริกาใต้ และไม่เต็มใจที่จะออกใบอนุญาตให้กับผู้ผลิตยาสามัญชาวอินเดีย นักศึกษาจึงเข้าข้างMédecins Sans Frontièresและเข้าหามหาวิทยาลัยเยลด้วยแนวคิดที่จะกดดันBristol-Myers Squibbให้ลดราคา Stavudine ในแอฟริกาใต้และ/หรือออกใบอนุญาตสิทธิบัตรให้กับผู้ผลิตยาสามัญ หลังจากมีการเผยแพร่ประเด็นดังกล่าวBristol-Myers Squibbประกาศว่าจะไม่บังคับใช้สิทธิบัตร stavudine ในแอฟริกาใต้ และจะขาย Zerit ในแอฟริกาตอนใต้ทะเลทรายซาฮาราในราคา 55 ดอลลาร์สหรัฐต่อปี^{[ 15 ]}

Stavudine เป็นยาตัวแรกที่ได้รับสถานะการติดตามแบบคู่ขนานในปี 1992 โดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ซึ่งอนุญาตให้หน่วยงานนำ Stavudine มาให้ผู้ป่วยใช้ได้ก่อนที่จะได้รับการอนุมัติ Stavudine ถูกส่งภายใต้กระบวนการอนุมัติแบบเร่งด่วนของ FDA ในกระบวนการนี้ ประสิทธิภาพของ Stavudine ถูกวัดจากผลกระทบต่อตัวบ่งชี้ทดแทน CD4 แทนที่จะเป็นจุดสิ้นสุดทางคลินิก FDA สรุปว่าการเพิ่มขึ้นของจำนวนเซลล์ CD4 เป็นตัวบ่งชี้ว่ายาจะมีประสิทธิภาพเพียงใดในการรักษาโรคเอดส์และการติดเชื้อเอชไอวี Stavudine เป็นยาตัวที่สี่ที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาโรคเอดส์และการติดเชื้อเอชไอวีโดย FDA เมื่อวันที่ 27 มิถุนายน 1994 แม้หลังจากได้รับการอนุมัติแล้ว การศึกษายังคงดำเนินต่อไปเพื่อประเมินประโยชน์ทางคลินิกของยา หากไม่มีข้อบ่งชี้ถึงประโยชน์ทางคลินิก การอนุมัติแบบเร่งด่วนอาจถูกเพิกถอน^{[ 16 ]}

ในปี 2018 Mylan Pharmaceuticals ได้ยุติการผลิตแคปซูล stavudine ขนาด 20 มก., 30 มก. และ 40 มก. ^{[ 17 ]}