ความตายแบบสังเคราะห์ (Synthetic lethality)ถูกนิยามว่าเป็นปฏิสัมพันธ์ทางพันธุกรรมประเภทหนึ่งที่การรวมกันของเหตุการณ์ทางพันธุกรรมสองเหตุการณ์ส่งผลให้เซลล์ตายหรือสิ่งมีชีวิตตาย^{[ 1 ]}แม้ว่าคำอธิบายข้างต้นจะกว้างกว่านี้ แต่โดยทั่วไปเมื่อกล่าวถึงความตายแบบสังเคราะห์ มักจะหมายถึงสถานการณ์ที่เกิดขึ้นเนื่องจากการรวมกันของความบกพร่องของยีนสองตัวขึ้นไปซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ (ไม่ว่าจะโดยวิธีอะพอพโทซิสหรือวิธีอื่น) ในขณะที่ความบกพร่องของยีนเพียงตัวเดียวจะไม่ทำให้เกิดการตายของเซลล์^{[ 2 ]}ในการคัดกรองทางพันธุกรรม แบบสังเคราะห์ ที่ทำให้เกิดการตาย จำเป็นต้องเริ่มต้นด้วยการกลายพันธุ์ที่ไม่ส่งผลให้เซลล์ตาย แม้ว่าผลของการกลายพันธุ์นั้นอาจส่งผลให้เกิดฟีโนไทป์ ที่แตกต่างกัน (เช่น การเจริญเติบโตช้า) จากนั้นจึงทำการทดสอบการกลายพันธุ์อื่นๆ อย่างเป็นระบบที่ตำแหน่งเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่าการกลายพันธุ์ใดเมื่อรวมกับการกลายพันธุ์แรกแล้วทำให้เกิดการตายของเซลล์อันเนื่องมาจากความบกพร่องหรือการยกเลิกการแสดงออก

ความเป็นพิษสังเคราะห์มีประโยชน์สำหรับการบำบัดมะเร็งแบบกำหนดเป้าหมายระดับโมเลกุล ตัวอย่างแรกของตัวแทนบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายระดับโมเลกุลซึ่งใช้แนวทางความเป็นพิษสังเคราะห์เกิดขึ้นจากยีนยับยั้งเนื้องอก ที่ถูกทำให้ไม่ทำงาน ( BRCA1และ 2) ซึ่งเป็นการรักษาที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในปี 2016 ( สารยับยั้ง PARP ) ^{[ 3 ]}กรณีย่อยของความเป็นพิษสังเคราะห์ ซึ่งความเปราะบางถูกเปิดเผยโดยการลบยีนผู้โดยสารแทนที่จะเป็นยีนยับยั้งเนื้องอก เรียกว่า "ความเป็นพิษร่วม" ^{[ 4 ]}

ปรากฏการณ์การตายแบบสังเคราะห์ได้รับการอธิบายครั้งแรกโดยCalvin Bridgesในปี 1922 ซึ่งสังเกตเห็นว่าการกลายพันธุ์บางอย่างในสิ่งมีชีวิตต้นแบบDrosophila melanogaster (แมลงวันผลไม้ทั่วไป) ทำให้เกิดการตาย^{[ 1 ]} Theodore Dobzhanskyได้บัญญัติศัพท์ "การตายแบบสังเคราะห์" ในปี 1946 เพื่ออธิบายปฏิสัมพันธ์ทางพันธุกรรมประเภทเดียวกันในประชากรDrosophilaป่า^{[ 5 ]}หากการรวมกันของเหตุการณ์ทางพันธุกรรมส่งผลให้ความเหมาะสมลดลงแต่ไม่ถึงตาย ปฏิสัมพันธ์นั้นเรียกว่าโรคสังเคราะห์ แม้ว่าในพันธุศาสตร์แบบดั้งเดิมคำว่าการตายแบบสังเคราะห์จะหมายถึงปฏิสัมพันธ์ระหว่างการรบกวนทางพันธุกรรมสองอย่าง แต่การตายแบบสังเคราะห์ยังสามารถนำไปใช้กับกรณีที่การรวมกันของการกลายพันธุ์และการกระทำของสารประกอบทางเคมีทำให้เกิดการตาย ในขณะที่การกลายพันธุ์หรือสารประกอบเพียงอย่างเดียวไม่ทำให้เกิดการตาย^{[ 6 ]}

ความเป็นพิษสังเคราะห์เป็นผลมาจากแนวโน้มของสิ่งมีชีวิตที่จะรักษากลไกการบัฟเฟอร์ (เช่น แผนสำรอง) ซึ่งก่อให้เกิดความเสถียรของฟีโนไทป์แม้จะมีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม การเปลี่ยนแปลงของสิ่งแวดล้อม หรือเหตุการณ์สุ่มอื่นๆ เช่น การกลายพันธุ์ ความแข็งแกร่งทางพันธุกรรม นี้ เป็นผลมาจากเส้นทางที่ซ้ำซ้อนแบบขนานและโปรตีน "ตัวเก็บประจุ"ที่พรางผลกระทบของการกลายพันธุ์เพื่อให้กระบวนการของเซลล์ที่สำคัญไม่ขึ้นอยู่กับส่วนประกอบใดส่วนประกอบหนึ่ง^{[ 7 ]}ความเป็นพิษสังเคราะห์สามารถช่วยระบุความสัมพันธ์ในการบัฟเฟอร์เหล่านี้ และประเภทของโรคหรือความผิดปกติที่อาจเกิดขึ้นเมื่อความสัมพันธ์เหล่านี้พังทลายลง ผ่านการระบุปฏิสัมพันธ์ของยีนที่ทำงานในกระบวนการทางชีวเคมีเดียวกันหรือเส้นทางที่ดูเหมือนจะไม่เกี่ยวข้องกัน^{[ 8 ]}

การคัดกรองการตายแบบสังเคราะห์ที่มีปริมาณมากอาจช่วยให้เข้าใจคำถามเกี่ยวกับการทำงานของกระบวนการในเซลล์โดยไม่ต้องมีความรู้เกี่ยวกับหน้าที่หรือปฏิสัมพันธ์ของยีนมาก่อน กลยุทธ์การคัดกรองต้องคำนึงถึงสิ่งมีชีวิตที่ใช้ในการคัดกรอง รูปแบบของการรบกวนทางพันธุกรรม และไม่ว่าการคัดกรองจะเป็นแบบไปข้างหน้าหรือย้อนกลับการคัดกรองการตายแบบสังเคราะห์ครั้งแรกๆ หลายครั้งดำเนินการในSaccharomyces cerevisiaeยีสต์ที่แตกหน่อมีข้อได้เปรียบในการทดลองหลายอย่างในการคัดกรอง รวมถึงจีโนมขนาดเล็กเวลาในการเพิ่มจำนวน อย่างรวดเร็ว ทั้งสถานะแฮพลอยด์และดิพลอยด์ และความง่ายในการจัดการทางพันธุกรรม^{[ 9 ]}การกำจัดยีนสามารถทำได้โดยใช้ กลยุทธ์แบบ PCRและไลบรารีที่สมบูรณ์ของคอลเลกชันน็อคเอาท์สำหรับยีนยีสต์ที่ระบุไว้ทั้งหมดมีให้ใช้งานได้ทั่วไปอาร์เรย์ทางพันธุกรรมสังเคราะห์ (SGA) การตายแบบสังเคราะห์โดยไมโครอาร์เรย์ (SLAM) และการทำแผนที่ปฏิสัมพันธ์ทางพันธุกรรม (GIM) เป็นสามวิธีที่มีประสิทธิภาพสูงสำหรับการวิเคราะห์การตายแบบสังเคราะห์ในยีสต์ แผนที่ปฏิสัมพันธ์ทางพันธุกรรมระดับจีโนมถูกสร้างขึ้นโดยการวิเคราะห์ SGA ในS. cerevisiaeซึ่งประกอบด้วยยีนยีสต์ประมาณ 75% ^{[ 10 ]}

ความร้ายแรงที่เกิดขึ้นโดยไม่ตั้งใจเป็นกรณีย่อยของความร้ายแรงที่สังเคราะห์ในการบำบัดมะเร็งแบบเฉพาะบุคคล ซึ่งความเปราะบางจะถูกเปิดเผยโดยการลบยีนผู้โดยสารแทนที่จะเป็นยีนยับยั้งเนื้องอก ซึ่งถูกลบเนื่องจากความใกล้เคียงของโครโมโซมกับตำแหน่งยีนยับยั้งเนื้องอกหลักที่ถูกลบ^{[ 4 ]}

การกลายพันธุ์ในยีนที่ใช้ในการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกัน (MMR) ทำให้เกิดอัตราการกลายพันธุ์สูง^{[ 11 ] [ 12 ]} ในเนื้องอก การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นบ่อยครั้งเหล่านี้มักสร้างแอนติเจนภูมิคุ้มกัน "ที่ไม่ใช่ของตัวเอง" การทดลองทางคลินิกเฟส II ในมนุษย์ที่มีผู้ป่วย 41 ราย ได้ประเมินวิธีการสังเคราะห์ที่ทำให้ตายสำหรับเนื้องอกที่มีหรือไม่มีความบกพร่องของ MMR ^{[ 13 ]} ในกรณีของเนื้องอกที่เกิดขึ้นเองที่ได้รับการประเมิน ส่วนใหญ่จะมีความบกพร่องใน MMR เนื่องจากการยับยั้งทางเอพิเจเนติกของยีน MMR ผลิตภัณฑ์ของยีนPD-1โดยปกติจะยับยั้งการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่เป็นพิษต่อเซลล์ การยับยั้งยีนนี้ช่วยให้เกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่มากขึ้น ในการทดลองทางคลินิกเฟส II นี้กับผู้ป่วย 47 ราย เมื่อผู้ป่วยมะเร็งที่มีความบกพร่องใน MMR ในเนื้องอกของพวกเขาได้รับสารยับยั้ง PD-1 ผู้ป่วย 67% - 78% มีอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากความก้าวหน้าของโรคที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันในทางตรงกันข้าม สำหรับผู้ป่วยที่ไม่มีความบกพร่องของ MMR การเพิ่มยาต้าน PD-1 ส่งผลให้ผู้ป่วยเพียง 11% เท่านั้นที่มีอัตราการรอดชีวิตโดยปราศจากความคืบหน้าของโรคที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน ดังนั้น การยับยั้ง PD-1 จึงเป็นอันตรายถึงชีวิตโดยพื้นฐานเมื่อเกิดความบกพร่องของ MMR

การวิเคราะห์เนื้องอกปฐมภูมิของมนุษย์ 630 ตัวอย่างใน 11 เนื้อเยื่อแสดงให้เห็นว่าการเกิดเมทิลเลชั่น มากเกินไป ของโปรโมเตอร์WRN (พร้อมกับการสูญเสียการแสดงออกของโปรตีน WRN) เป็นเหตุการณ์ทั่วไปในการเกิดเนื้องอก^{[ 14 ]} โปรโมเตอร์ ยีน WRNเกิดเมทิลเลชั่นมากเกินไปในมะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก ประมาณ 38% และในมะเร็งกระเพาะ อาหาร มะเร็งต่อ ม ลูกหมาก มะเร็งเต้านมมะเร็ง ต่อมน้ำเหลือง ชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กินและมะเร็งกระดูกอ่อนประมาณ 20% หรือมากกว่านั้นรวมทั้งในระดับที่สำคัญในมะเร็งชนิดอื่น ๆ ที่ได้รับการประเมิน โปรตีนเฮลิเคส WRNมีความสำคัญใน การซ่อมแซม DNA แบบโฮโมโลจัสรีคอมบิ เนชั่น และยังมีบทบาทใน การซ่อมแซม DNA แบบนอนโฮโมโลจัสเอนด์จอยนิ่งและการซ่อมแซม DNA แบบเบสเอ็กซิชั่น^{[ 15 ]}

สารยับยั้งโทโปไอโซเมอเรสถูกใช้บ่อยในการรักษาด้วยเคมีบำบัดสำหรับมะเร็งหลายชนิด แม้ว่าจะทำให้เกิดการกดการทำงานของไขกระดูก เป็นพิษต่อหัวใจ และมีประสิทธิภาพที่แตกต่างกันไป^{[ 16 ]} มีการศึกษาแบบย้อนหลังในปี 2549 โดยมีการติดตามผลทางคลินิกในระยะยาว ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งโทโปไอโซเมอเรส อิริโนเทแคนในการศึกษานี้ ผู้ป่วย 45 รายมีโปรโมเตอร์ยีนWRN ที่มีการเมทิลเลชั่นสูง และผู้ป่วย 43 รายมีโปรโมเตอร์ยีนWRN ที่ไม่มีการเมทิลเลชั่น ^{[ 14 ]} อิริโนเทแคนมีประโยชน์มากกว่าสำหรับผู้ป่วยที่มีโปรโมเตอร์ WRN ที่มีการเมทิลเลชั่นสูง(อัตราการรอดชีวิต 39.4 เดือน) มากกว่าผู้ป่วยที่มี โปรโมเตอร์ WRN ที่ไม่มีการ เมทิลเลชั่น (อัตราการรอดชีวิต 20.7 เดือน) ดังนั้น สารยับยั้งโทโปไอโซเมอเรสจึงดูเหมือนจะทำให้เกิดการตายร่วมกันกับการแสดงออกของWRN ที่บกพร่อง การประเมินเพิ่มเติมยังบ่งชี้ถึงการตายร่วมกันของการแสดงออกของ WRNที่บกพร่องและสารยับยั้งโทโปไอโซเมอเรส ด้วย ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

ตามที่ Murata et al. ^{[ 22 ]} ได้ทบทวนไว้ ปัจจุบันมีสารยับยั้ง PARP1 ที่แตกต่างกัน 5 ชนิดที่กำลังอยู่ระหว่าง การทดลองทางคลินิก ในระยะที่ 1, 2 และ 3เพื่อตรวจสอบว่าสารยับยั้ง PARP1 บางชนิดมีฤทธิ์ทำลายเซลล์มะเร็งหลายชนิดหรือไม่ ซึ่งรวมถึงมะเร็งต่อมลูกหมาก ตับอ่อน มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก มะเร็งต่อมน้ำเหลือง มะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมา และมะเร็งกระดูก Ewing sarcoma นอกจากนี้ ในการศึกษาพรีคลินิกโดยใช้เซลล์ในวัฒนธรรมหรือในหนู สารยับยั้ง PARP1 กำลังได้รับการทดสอบฤทธิ์ทำลายเซลล์มะเร็งต่อความบกพร่องทางพันธุกรรมและการกลายพันธุ์ในความบกพร่องของการซ่อมแซม DNA ประมาณ 20 ชนิด นอกเหนือจากความบกพร่องของ BRCA1/2 ซึ่งรวมถึงความบกพร่องใน PALB2 , FANCD2 , RAD51 , ATM , MRE11 , p53 , XRCC1และLSD1

ARID1Aซึ่งเป็นตัวปรับแต่งโครมาติน จำเป็นสำหรับการเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกันซึ่งเป็นเส้นทางหลักที่ซ่อมแซมการแตกของสายคู่ใน DNA ^{[ 23 ]}และยังมีบทบาทในการควบคุมการถอดรหัสอีกด้วย^{[ 24 ]} การกลายพันธุ์ของ ARID1Aเป็นหนึ่งในการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งที่พบบ่อยที่สุด 12 ชนิด ^{[ 25 ]}พบ การกลายพันธุ์หรือการแสดงออกที่ลดลงทางเอพิเจเนติกส์^{[ 26 ]}ของARID1A ในมะเร็ง 17 ชนิด ^{[ 27 ]} การศึกษาก่อนคลินิกในเซลล์และในหนูแสดงให้เห็นว่าภาวะตายแบบสังเคราะห์สำหรับ การแสดงออกของ ARID1A ที่บกพร่อง เกิดขึ้นได้จากการยับยั้งกิจกรรมเมทิลทรานสเฟอเรสของ EZH2 ^{[ 28 ] [ 29 ]}โดยการยับยั้งไคเนสซ่อมแซม DNA ATR ^{[ 30 ]}หรือโดยการสัมผัสกับสารยับยั้งไคเนส dasatinib ^{[ 31 ]}

มีสองเส้นทางสำหรับ การซ่อมแซมการแตกของสายคู่ แบบโฮโมโลกัสเส้นทางหลักขึ้นอยู่กับBRCA1 , PALB2และBRCA2ในขณะที่เส้นทางทางเลือกขึ้นอยู่กับ RAD52 ^{[ 32 ]} การศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ที่ขาด BRCA ที่ลดลงหรือกลายพันธุ์ทางเอพิเจเนติกส์(ในการเพาะเลี้ยงหรือฉีดเข้าไปในหนู) แสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง RAD52 เป็นอันตรายถึงชีวิตร่วมกับการขาดBRCA ^{[ 33 ]}

แม้ว่าการรักษาโดยใช้การตายแบบสังเคราะห์จะสามารถหยุดหรือชะลอการลุกลามของมะเร็งและยืดอายุการรอดชีวิตได้ แต่การรักษาแบบตายแบบสังเคราะห์แต่ละวิธีก็มีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์อยู่บ้าง ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยมากกว่า 20% ที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง PD-1 ประสบกับอาการอ่อนเพลีย ผื่นคันไอท้องเสีย เบื่ออาหาร ท้องผูก หรือปวดข้อ [ ^{34 ] ดังนั้น} จึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องระบุว่ามีการขาด DDR ชนิดใด เพื่อให้สามารถใช้การรักษาแบบตายแบบสังเคราะห์ที่มีประสิทธิภาพเท่านั้น และไม่ทำให้ผู้ป่วยต้องเผชิญกับผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์โดยไม่จำเป็นโดยไม่มีประโยชน์โดยตรง

• อาร์เรย์พันธุกรรมสังเคราะห์
• การช่วยเหลือแบบสังเคราะห์
• ยีนที่จำเป็น

• คลังข้อมูลปฏิสัมพันธ์ทางพันธุกรรมของยีสต์
• โครงการลบจีโนมของยีสต์ Saccharomyces
• ฐานข้อมูล SynLethDB

ลองค้นหาคำว่า "synthetic lethality"ในวิกิพีเดีย ซึ่งเป็นพจนานุกรมเสรี