เคที5
ฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรส KAT5เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนKAT5 [ 5 ] [ 6 ]นอกจากนี้ยังมักถูกระบุว่าเป็น TIP60 ด้วย
โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนนี้เป็นของตระกูล MYST ของฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรส (HATs) และถูกแยกออกมาครั้งแรกในฐานะโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับ TAT ของ HIV-1 HATs มีบทบาทสำคัญในการควบคุม การปรับโครงสร้าง โครมาตินการถอดรหัส และกระบวนการนิวเคลียร์อื่นๆ โดยการอะเซทิเลตฮิสโตนและโปรตีนที่ไม่ใช่ฮิสโตน โปรตีนนี้เป็นฮิสโตนอะเซทิเลสที่มีบทบาทในการซ่อมแซม DNAและอะพอพโทซิสและเชื่อว่ามีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณ การตัดต่อทางเลือกของยีนนี้ส่งผลให้เกิดรูปแบบการถอดรหัสหลายแบบ[ 6 ]
โครงสร้าง
โครงสร้างของ KAT5 ประกอบด้วย โดเมนจับ อะเซทิล CoAและซิงค์ฟิงเกอร์ในโดเมน MYST และโดเมน CHROMO [ 7 ]อะเซทิล CoA ส่วนเกินมีความจำเป็นสำหรับการอะเซทิเลชันของฮิสโตน โดเมนซิงค์ฟิงเกอร์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยในกระบวนการอะเซทิเลชันเช่นกัน[ 8 ]โดเมน CHROMO ช่วยให้ KAT5 สามารถจับกับโครมาติน ซึ่งมีความสำคัญต่อการซ่อมแซม DNA [ 9 ]
การทำงาน
เอนไซม์ KAT5 เป็นที่รู้จักในด้านการอะเซทิเลชันของฮิสโตนในนิวคลีโอโซมซึ่งเปลี่ยนแปลงการจับกับ DNA การอะเซทิเลชันจะทำให้ประจุบวกบนฮิสโตนเป็นกลาง ลดความสัมพันธ์ในการจับกับ DNA ที่มีประจุลบ[ 10 ]ซึ่งจะลดการกีดขวางทางกายภาพของ DNA และเพิ่มปฏิสัมพันธ์ของปัจจัยการถอดรหัสและโปรตีนอื่นๆ หน้าที่หลักสามประการของ KAT5 คือความสามารถในการควบคุมการถอดรหัส การซ่อมแซมDNAและอะพอพโทซิส
การถอดเสียง
ปัจจัยการถอดรหัสเช่น โปรตีน E2Fและc-Mycสามารถควบคุมการแสดงออกของโปรตีน โดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับวงจรเซลล์[ 11 ] [ 12 ] KAT5 ทำการอะเซทิเลชันฮิสโตนบนยีนของปัจจัยการถอดรหัสเหล่านี้ ซึ่งส่งเสริมกิจกรรมของพวกมัน
การซ่อมแซมดีเอ็นเอ
KAT5 เป็นเอนไซม์สำคัญในการซ่อมแซม DNA และฟื้นฟูการทำงานของเซลล์ให้เป็นปกติโดยการควบคุมโปรตีนไคเนส ATM (ataxia telangiectasia mutant) [ 13 ]โปรตีนไคเนส ATM จะฟอสโฟรีเลตและกระตุ้นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA อย่างไรก็ตาม เพื่อให้ทำงานได้ โปรตีนไคเนส ATM ต้องได้รับการอะซิทิเลตโดยโปรตีน KAT5 การขาด KAT5 จะยับยั้งการทำงานของโปรตีนไคเนส ATM และลดความสามารถของเซลล์ในการแก้ไข DNA
KAT5 ยังทำงานในขั้นตอนการซ่อมแซม DNA ในภายหลังด้วย เนื่องจากทำหน้าที่เป็นโคแฟคเตอร์สำหรับTRRAP [ 14 ] TRRAPช่วยเพิ่มการปรับโครงสร้าง DNA โดยการจับกับโครมาตินใกล้กับลำดับ DNA สองสายที่แตกหัก KAT5 ช่วยในการจดจำนี้
อะพอพโทซิส
P53เป็นที่รู้จักกันดีว่าทำให้เกิดอะพอพโทซิส ของเซลล์ หลังจากความเสียหายของ DNA การอะเซทิเลชันของ p53 โดย KAT5 ทำให้เกิดการตายของเซลล์นี้[ 11 ]ดังนั้น การขาด KAT5 ทำให้เซลล์ที่มี DNA เสียหายสามารถหลีกเลี่ยงอะพอพโทซิสและแบ่งตัวต่อไปได้
ระเบียบข้อบังคับ
กิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของ KAT5 ถูกควบคุมโดยการฟอสโฟรีเลชันของฮิสโตนในช่วง ระยะ G2/Mของวงจรเซลล์[ 15 ] การฟอสโฟรีเลชันของ ซีรีน 86 และ 90 ของ KAT5 จะลดกิจกรรมของมัน ดังนั้น เซลล์มะเร็งที่มีการเจริญเติบโตที่ไม่สามารถควบคุมได้และจุดตรวจสอบ G2/M ที่ไม่เหมาะสมจึงขาดการควบคุม KAT5 โดย การฟอสโฟรีเลชัน ของไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน (CDK)
ความสำคัญทางคลินิก
KAT5 มีนัยสำคัญทางคลินิกหลายประการที่ทำให้เป็นเป้าหมายที่มีประโยชน์สำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษา ที่สำคัญที่สุดคือ KAT5 ช่วยควบคุมมะเร็ง เอชไอวี และโรคทางระบบประสาทเสื่อม[ 7 ]
มะเร็ง
ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น KAT5 ช่วยซ่อมแซม DNA และเพิ่มการทำงานของสารยับยั้งเนื้องอก เช่น p53 ดังนั้นมะเร็ง หลายชนิด จึงมีลักษณะเด่นคือการลดลงของ mRNA ของ KAT5 นอกจากนี้ KAT5 ยังเชื่อมโยงกับการแพร่กระจายและการเกิดมะเร็งอีกด้วย[ 16 ]
- มะเร็งลำไส้ใหญ่[ 17 ]
- มะเร็งปอด[ 11 ]
- มะเร็งเต้านม[ 18 ]
- ตับอ่อน[ 18 ]
- มะเร็งกระเพาะอาหาร[ 19 ]
- เมลาโนมาแพร่กระจาย[ 16 ]
การศึกษายังแสดงให้เห็นว่า KAT5 ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของเคมีบำบัดในการหยุดการเติบโตของเนื้องอก ซึ่งแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการใช้ในการบำบัดแบบผสมผสาน[ 18 ]
อย่างไรก็ตาม KAT5 ไม่ได้มีฤทธิ์ต้านมะเร็งเสมอไป มันสามารถเพิ่มกิจกรรมของโปรตีนสำหรับไวรัสที่ก่อให้เกิดมะเร็ง เช่นไวรัสลิมโฟโทรปิกทีเซลล์ของมนุษย์ชนิดที่ 1 (HTLV)ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลือง[ 20 ]นอกจากนี้ KAT5 ยังทำปฏิกิริยากับ ไวรัส พาพิลโลมาของมนุษย์ (HPV)ซึ่งเป็นไวรัสที่ก่อให้เกิดมะเร็งปากมดลูก[ 21 ]
โปรตีนอื่นๆ ที่ KAT5 ส่งเสริมอาจนำไปสู่มะเร็งได้เช่นกัน ตัวอย่างเช่นE2F1 ที่แสดงออกมากเกินไป ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัส มีส่วนเกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของมะเร็งผิวหนัง[ 22 ]จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงบทบาทโดยรวมของ KAT5 ในมะเร็งให้ชัดเจนยิ่งขึ้น
เอชไอวี
KAT5 จับกับ ทรานส์แอคติเวเตอร์ Tat ของ HIV-1และช่วยส่งเสริมการจำลองแบบของ HIV [ 5 ]
ความชราและการเสื่อมของระบบประสาท
TIP60 ควบคุมเส้นทางเซลล์ที่หลากหลาย รวมถึงออโตฟาจี การซ่อมแซม DNA การอยู่รอดของเซลล์ประสาท การเรียนรู้/ความจำ รูปแบบการนอนหลับ/การตื่น และการหมุนเวียนของโปรตีน ซึ่งทั้งหมดนี้มีส่วนช่วยในการรักษาสมดุลของเซลล์และสุขภาพของสิ่งมีชีวิต เพื่อต่อต้านความชราและการเสื่อมของระบบประสาท[ 23 ]
ปฏิสัมพันธ์
มีการแสดงให้เห็นว่า HTATIP มีปฏิสัมพันธ์กับ:
อ่านเพิ่มเติม
- Doyon Y, Côté J (เมษายน 2547). "คอมเพล็กซ์ NuA4 HAT ที่มีการอนุรักษ์สูงและทำหน้าที่หลายอย่าง" Current Opinion in Genetics & Development . 14 (2): 147– 154. doi : 10.1016/j.gde.2004.02.009 . PMID 15196461 .
- Sapountzi V, Logan IR, Robson CN (2006). "หน้าที่ของ TIP60 ในเซลล์" วารสารนานาชาติชีวเคมีและชีววิทยาของเซลล์ 38 ( 9): 1496– 1509. doi : 10.1016/j.biocel.2006.03.003 . PMID 16698308 .
- Maruyama K, Sugano S (มกราคม 1994). "Oligo-capping: วิธีง่ายๆ ในการแทนที่โครงสร้าง cap ของ mRNA ยูคาริโอตด้วยโอลิโกไรโบนิวคลีโอไทด์" Gene . 138 ( 1– 2): 171– 174. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (ตุลาคม 1997). "การสร้างและลักษณะเฉพาะของไลบรารี cDNA ที่อุดมด้วยความยาวเต็มและอุดมด้วยปลาย 5'" Gene . 200 ( 1– 2): 149– 156. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Yamamoto T, Horikoshi M (ธันวาคม 1997). "ความจำเพาะของสารตั้งต้นใหม่ของกิจกรรมอะเซทิลทรานสเฟอเรสของฮิสโตนของโปรตีนโต้ตอบกับ HIV-1-Tat Tip60"วารสารเคมีชีวภาพ 272 ( 49): 30595– 30598. doi : 10.1074/jbc.272.49.30595 . PMID 9388189 . S2CID 21873080 .
- Kimura A, Horikoshi M (ธันวาคม 1998). "Tip60 อะซิทิเลตไลซีน 6 ตำแหน่งในฮิสโตนหลักในหลอดทดลอง" Genes to Cells . 3 (12): 789– 800. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00229.x . PMID 10096020 . S2CID 41070266 .
- Brady ME, Ozanne DM, Gaughan L, Waite I, Cook S, Neal DE และคณะ (มิถุนายน 1999). "Tip60 เป็นตัวกระตุ้นร่วมของตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์"วารสารชีวเคมี 274 (25): 17599– 17604. doi : 10.1074/jbc.274.25.17599 . PMID 10364196 . S2CID 38058299 .
- Creaven M, Hans F, Mutskov V, Col E, Caron C, Dimitrov S และ คณะ (กรกฎาคม 1999). "การควบคุมกิจกรรมของฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรสของ Tip60 โดยโปรตีนทรานส์แอคติเวเตอร์ของ HIV-1, Tat". ชีวเคมี38 ( 27): 8826– 8830. doi : 10.1021/bi9907274 . PMID 10393559 .
- Sliva D, Zhu YX, Tsai S, Kamine J, Yang YC (กันยายน 1999). "Tip60 มีปฏิสัมพันธ์กับอัลฟาเชนของตัวรับอินเตอร์ลิวคิน-9 ของมนุษย์" Biochemical and Biophysical Research Communications . 263 (1): 149– 155. Bibcode : 1999BBRC..263..149S . doi : 10.1006/bbrc.1999.1083 . PMID 10486269 .
- Husi H, Ward MA, Choudhary JS, Blackstock WP, Grant SG (กรกฎาคม 2543). "การวิเคราะห์โปรตีโอมิกส์ของคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณของตัวรับ NMDA-โปรตีนยึดเกาะ" Nature Neuroscience . 3 (7): 661– 669. doi : 10.1038/76615 . hdl : 1842/742 . PMID 10862698 . S2CID 14392630 .
- Ikura T, Ogryzko VV, Grigoriev M, Groisman R, Wang J, Horikoshi M และ คณะ (สิงหาคม 2000). "การมีส่วนร่วมของคอมเพล็กซ์ฮิสโตนอะเซทิลเลส TIP60 ในการซ่อมแซม DNA และอะพอพโทซิส" . Cell . 102 (4): 463– 473. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00051-9 . PMID 10966108 . S2CID 18047169 .
- Ran Q, Pereira-Smith OM (พฤศจิกายน 2000). "การระบุรูปแบบการตัดต่อทางเลือกของโปรตีนโต้ตอบ Tat (Tip60), Tip60(beta)" Gene . 258 ( 1– 2): 141– 146. doi : 10.1016/S0378-1119(00)00410-8 . PMID 11111051 .
- Hlubek F, Löhberg C, Meiler J, Jung A, Kirchner T, Brabletz T (เมษายน 2544). "Tip60 เป็นตัวควบคุมการถอดรหัสเฉพาะชนิดเซลล์". Journal of Biochemistry . 129 (4): 635– 641. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a002901 . PMID 11275565 .
- Cao X, Südhof TC (กรกฎาคม 2544). "คอมเพล็กซ์ที่ออกฤทธิ์ในการถอดรหัส [แก้ไขจาก transcriptively] ของ APP กับ Fe65 และฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรส Tip60" Science . 293 (5527). นิวยอร์ก, NY: 115– 120. doi : 10.1126/science.1058783 . PMID 11441186 . S2CID 43920642 .