วิกิพีเดียภาษาไทย
กลับไปหน้าบทความ

อ่าน 18 นาที

อีทีวี6

ยีนบนโครโมโซม 12 ของมนุษย์/มะเร็ง/ปัจจัยการถอดความ/ไทโรซีนไคเนส

โปรตีน ETV6 (หรือ translocation-Ets-leukemia virus) เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนETV6 (เดิมชื่อTEL ) โปรตีน ETV6 ควบคุมการพัฒนาและการเจริญเติบโตของเซลล์หลายชนิด.

อีทีวี6

อีทีวี6
โครงสร้างที่มีอยู่
พีดีบีการค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่นETV6 , TEL, TEL/ABL, THC5, ETS variant 6, ETS variant transcription factor 6
รหัสภายนอกโอมิม : 600618 ; เอ็มจีไอ : 109336 ; โฮโมโลยีน : 37560 ; การ์ดยีน : ETV6 ; OMA : ETV6 - ออโธโลจี
ออร์โธล็อก
สายพันธุ์มนุษย์หนู
เอนเทรซ

2120

14011

วงดนตรี

ENSG00000139083

เอนมัสจี00000030199

ยูนิโปรท

พี41212

พี97360

RefSeq (mRNA)

NM_001987

NM_007961 NM_001303102

RefSeq (โปรตีน)

NP_001978

NP_001290031 NP_031987

สถานที่ตั้ง (UCSC)Chr 12: 11.65 – 11.9 MbChr 6: 134.01 – 134.25 Mb
การค้นหาใน PubMed[ 3 ][ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ดู/แก้ไขเมาส์

โปรตีน ETV6 (หรือ translocation-Ets-leukemia virus) เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนETV6 (เดิมชื่อTEL ) โปรตีน ETV6 ควบคุมการพัฒนาและการเจริญเติบโตของเซลล์หลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เซลล์ในระบบ เลือดอย่างไรก็ตาม ยีนETV6มักเกิดการกลายพันธุ์ต่างๆ ที่นำไปสู่มะเร็งร้ายแรงหลายชนิด กล่าวคือETV6เป็นโปรโตออนโคยีนที่ มีความสำคัญทางคลินิก เนื่องจากสามารถรวมตัวกับยีนอื่นๆ เพื่อกระตุ้นการพัฒนาและ/หรือความก้าวหน้าของมะเร็งบางชนิด อย่างไรก็ตามETV6ยังเป็นแอนติออนโคยีนหรือยีนยับยั้งเนื้องอกด้วย เนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีนนี้ที่เข้ารหัสโปรตีนที่สั้นลงและไม่ทำงานนั้นก็เกี่ยวข้องกับมะเร็งบางชนิดเช่นกัน

ยีน

ยีน ETV6ของมนุษย์ตั้งอยู่ที่ตำแหน่ง "13.2" บนแขนสั้น (เช่น "p") ของโครโมโซม 12 กล่าวคือ ตำแหน่งที่ระบุไว้คือ 12p13.2 ยีนนี้มี 8 เอ็กซอนและรหัสเริ่มต้นสองรหัส รหัสหนึ่งอยู่ที่เอ็กซอน 1 ที่จุดเริ่มต้นของยีน และอีกรหัสหนึ่งอยู่ต้นน้ำของเอ็กซอน 3 ETV6เข้ารหัสโปรตีนที่มีความยาวเต็มที่ซึ่งประกอบด้วยกรดอะมิโน 452 ตัว ยีนนี้แสดงออกในเซลล์และเนื้อเยื่อเกือบทุกชนิด[ 5 ] [ 6 ]หนูที่ขาดETV6โดยการตัดยีนจะตายระหว่างวันที่ 10.5 ถึง 11.5 ของชีวิตตัวอ่อน โดยมีการสร้างหลอดเลือดในถุงไข่แดง ที่บกพร่อง และการสูญเสียเซลล์มีเซนไคม์และ เซลล์ ประสาท อย่างกว้างขวาง เนื่องจากอะพอพโทซิสการศึกษาการจัดการทางพันธุกรรมอื่น ๆ ในหนูบ่งชี้ว่ายีนนี้จำเป็นสำหรับการพัฒนาและการบำรุงรักษาการสร้างเซลล์เม็ดเลือดในไขกระดูกและเครือข่ายหลอดเลือด[ 5 ] [ 7 ]

โปรตีน

โปรตีน ETV6 ของมนุษย์เป็นสมาชิกของตระกูลปัจจัยการถอดรหัส ETSอย่างไรก็ตาม มันมักจะทำหน้าที่ยับยั้งมากกว่ากระตุ้นการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย โปรตีน ETV6 ประกอบด้วย 3 โดเมนได้แก่ก)โดเมนปลายด้าน N ที่แหลม (เช่น PNT) ซึ่งสร้าง คู่ โอลิโกเมอร์กับตัวเองและปัจจัยการถอดรหัสอื่นๆ (เช่นFLI1 ) และจำเป็นสำหรับกิจกรรมการยับยั้งการถอดรหัสของ ETV6 ข)โดเมนควบคุมส่วนกลาง และค) โดเมนจับกับ DNAปลายด้าน C , ETS ซึ่งจับกับลำดับ DNA ที่เป็นฉันทามติ 5-GGAA/T-3 ภายในลำดับ 9 ถึง 10 bp ในยีนเป้าหมายที่มันควบคุม[ 5 ] [ 8 ] ETV6 มีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนอื่นๆ ที่ควบคุมการแยกความแตกต่างและการเจริญเติบโตของเซลล์ ETV6 จับกับและยับยั้งFLI1ซึ่งเป็นสมาชิกอีกตัวหนึ่งของตระกูลปัจจัยการถอดรหัส ETSซึ่งมีบทบาทในการส่งเสริมการเจริญเติบโตของเมกะคาริโอไซต์ที่สร้างเกล็ด เลือด และขัดขวางการแยกตัวของ เซลล์ เม็ดเลือด แดงจากเอริโทรบลาสต์ ไปเป็นเม็ดเลือดแดงส่งผลให้ เอริโทร บลาสต์มีการเพิ่มจำนวนมากเกินไปและมีรูปร่าง ผิดปกติ [ 9 ] [ 7 ] ETV6 ยังจับกับHTATIPซึ่งเป็นฮิสโตนอะเซทิลทรานสเฟอเรสที่ควบคุมการแสดงออกของยีนต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการถอดรหัสยีนการซ่อมแซม DNAและอะพอพโทซิส ของเซลล์ การจับกันนี้ส่งเสริมกิจกรรมการยับยั้งการถอดรหัสของ ETV6 [ 10 ]

ความสำคัญทางการแพทย์

การกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

การกลายพันธุ์แบบ missenseที่หายากและ การกลายพันธุ์ที่ ทำให้สูญเสียการทำงาน อื่นๆ ในยีน ETV6 ทำให้เกิด โรค เกล็ดเลือดต่ำ ชนิดที่ 5 ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรม แบบ autosomal dominantที่มีลักษณะเฉพาะคือ ภาวะเกล็ดเลือดต่ำที่แตกต่างกันไป( จำนวน เกล็ดเลือดตั้งแต่ 5% ถึง 90% ของปกติ) มีแนวโน้มเลือดออกเล็กน้อยถึงปานกลาง และ ผลการตรวจ ชิ้นเนื้อไขกระดูกพบเมกะคาริโอไซต์ที่มีลักษณะผิดปกติ (เช่น นิวเคลียสที่มีจำนวนกลีบน้อยกว่าปกติ) และเม็ดเลือดแดงมีขนาดใหญ่ กว่า ปกติ[ 7 ] [ 11 ]ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ 5 เกี่ยวข้องกับอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นของการเกิดมะเร็งเม็ดเลือด (เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลโมโนไซติกเรื้อรัง มะเร็ง เม็ดเลือดขาวชนิดไม อีโลไซติกเฉียบพลัน มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด ลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันของเซลล์บี มะเร็ง เม็ดเลือดขาวชนิดผสมฟี โนไทป์เฉียบพลัน กลุ่มอาการไม อีโลดิสพลาสติกและมะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมา ) และมะเร็งที่ไม่ใช่เม็ดเลือด (เช่น มะเร็งผิวหนังและมะเร็งลำไส้ใหญ่) รวมถึงโรคที่ไม่ร้ายแรง เช่นโรคโลหิต จาง ชนิดดื้อยา โรค กล้ามเนื้ออ่อนแรง และโรคกรดไหลย้อน[ 11 ] [ 12 ]

พบว่าสองครอบครัวที่ไม่เกี่ยวข้องกันมี ภาวะกลายพันธุ์ ทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางโครโมโซมร่างกายแบบเด่นใน ยีน ETV6ครอบครัวหนึ่งมีการกลายพันธุ์ในดีเอ็นเอของเซลล์สืบพันธุ์ที่เรียกว่า L349P ซึ่งทำให้กรดอะมิโนลิวซีนถูกแทนที่ด้วยโพรลีนที่ตำแหน่ง 349 ในโดเมนการจับกับดีเอ็นเอของ ETV6 ส่วนอีกครอบครัวหนึ่งมีการกลายพันธุ์ที่เรียกว่า N385fs ในดีเอ็นเอของเซลล์สืบพันธุ์ ทำให้ETV6 สูญเสียเบสคู่ไป 5 คู่ และได้โปรตีน ETV6 ที่สั้นลง โปรตีนกลายพันธุ์ทั้งสองชนิดไม่สามารถเข้าสู่เซลล์นิวเคลียสได้ตามปกติ และมีความสามารถในการกำหนดเป้าหมายยีนที่ควบคุมโดยโปรตีน ETV6 ปกติลดลง สมาชิกในครอบครัวที่ได้รับผลกระทบมีจำนวนเกล็ดเลือดต่ำ (เช่น ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ) และเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันสมาชิก 15 คนในสองครอบครัวนี้มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำ โดย 5 คนในจำนวนนี้เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันด้วย นอกจากนี้ ตระกูล L249P ยังมีสมาชิกในครอบครัวหนึ่งคนที่เป็นมะเร็งเซลล์ไตและอีกคนหนึ่งเป็นมะเร็งลำไส้เล็กส่วนต้นความสัมพันธ์ของมะเร็งทั้งสองชนิดนี้กับการกลายพันธุ์ L249P ยังไม่ได้รับการตรวจสอบ อย่างไรก็ตาม กลุ่มอาการเกล็ดเลือดต่ำในครอบครัวทั้งสองนี้ดูแตกต่างอย่างชัดเจนจากกลุ่มอาการเกล็ดเลือดต่ำ 5 [ 13 ]

การรักษา

สมาชิกในครอบครัวที่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำ 5 จำเป็นต้องได้รับการตรวจติดตามอย่างสม่ำเสมอด้วยการตรวจนับเม็ดเลือดครบถ้วนและ การตรวจคัด กรองเลือดเพื่อตรวจหาการเปลี่ยนแปลงในระยะเริ่มต้นที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงไปเป็นมะเร็งของโรคนี้ในรูปแบบของเนื้องอกเม็ดเลือด ผู้ป่วยที่เกิดการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้โดยทั่วไปจะได้รับการรักษาในลักษณะเดียวกับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกเม็ดเลือดชนิดเดียวกันแต่ไม่ใช่โรคทางพันธุกรรม ผู้ป่วยที่เกิดอาการของเนื้องอกเม็ดเลือดชนิดไม่เป็นมะเร็งหรือเนื้องอกแข็งที่ไม่ใช่เม็ดเลือดที่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำ 5 ก็จะได้รับการรักษาเช่นเดียวกับผู้ป่วยที่มีโรคเดียวกันแต่ไม่ใช่โรคทางพันธุกรรม[ 11 ] [ 12 ]

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ L349P หรือ N385fs ในETV6ดูเหมือนจะมีความไวต่อเคมีบำบัด มาตรฐานสำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันน้อยกว่ามาก โดยสมาชิกในครอบครัว 2 ใน 3 คนเปลี่ยนจากเคมีบำบัดไปเป็นการ ปลูกถ่ายไขกระดูกอย่างรวดเร็วและสมาชิกในครอบครัวคนที่ 3 เสียชีวิต นี่แสดงให้เห็นว่ามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์เหล่านี้จำเป็นต้องได้รับการรักษาที่รุนแรง[ 13 ]

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นภายหลัง

ยีนETV6มีแนวโน้มที่จะเกิดการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นภายหลังได้หลากหลายรูปแบบในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ซึ่งนำไปสู่โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวและ/หรือมะเร็งต่อมน้ำ เหลืองหลายชนิด นอกจากนี้ ยังอาจเกิดการกลายพันธุ์จำนวนเล็กน้อยในเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่เม็ดเลือด ซึ่งนำไปสู่เนื้องอกแข็งการกลายพันธุ์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับการย้ายตำแหน่งของโครโมโซมซึ่งทำให้ยีนETV6บนแขนสั้น (เช่น "p") ของโครโมโซม 12 ("q" หมายถึงแขนยาว) ที่ตำแหน่ง p13.2 (สัญลักษณ์ตำแหน่ง: 12p12.2) เชื่อมต่อกับยีนที่สองบนโครโมโซมอื่น หรือในบางกรณีที่พบได้น้อย คือบนโครโมโซมของตัวเอง ทำให้เกิดยีนลูกผสมใน กลุ่ม ยีนก่อมะเร็งซึ่งเข้ารหัสโปรตีนลูกผสมที่ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง อาจไม่ชัดเจนว่าส่วนใดของออนโคโปรตีนที่เกิดขึ้นใหม่มีส่วนทำให้เกิดมะเร็งในภายหลัง แต่โดยทั่วไปแล้วการหลอมรวมระหว่าง ETV6 และโปรตีนที่มี กิจกรรม ไทโรซีนไคเนสจะเปลี่ยนจากโปรตีนที่มีกิจกรรมไทโรซีนไคเนสที่ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดไปเป็นไทโรซีนไคเนสที่ไม่สามารถควบคุมได้และทำงานอย่างต่อเนื่อง ซึ่งจะส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงไปสู่มะเร็งของเซลล์ต้นกำเนิด[ 14 ]

มะเร็งเม็ดเลือด

ตารางต่อไปนี้แสดงรายการยีนที่ ETV6 รวมตัวด้วยบ่อยที่สุด หน้าที่ของยีนเหล่านี้ ตำแหน่งโครโมโซมของยีนเหล่านี้ สัญลักษณ์ที่ระบุตำแหน่งที่พบการย้ายตำแหน่งของยีนที่รวมกันบ่อยที่สุด และมะเร็งที่เกิดจากการย้ายตำแหน่งเหล่านี้ การกลายพันธุ์จากการย้ายตำแหน่งเหล่านี้มักเกิดขึ้นในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ที่ มี ศักยภาพในการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์เม็ดเลือดชนิดต่างๆ ดังนั้น การกลายพันธุ์หนึ่งๆ อาจนำไปสู่มะเร็งเม็ดเลือด หลายชนิด ได้[ 5 ] [ 14 ]ตารางนี้ประกอบด้วยคำย่อสำหรับตัวรับไทโรซีนไคเนส (ตัวรับ TK), ไทโรซีนไคเนสที่ไม่ใช่ตัวรับ (non-receptor TK), โปรตีนโฮมีโอโบกซ์ชนิดปัจจัยการถอดรหัส (โปรตีนโฮมีโอโบกซ์), มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์เฉียบพลัน (ALL), มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลเจนัสเรื้อรังที่ไม่มีโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย (Ph(-)CML), กลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก (MDS), เนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟ (MPN) และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลัน (AML) การมีอยู่ของ การกลายพันธุ์ของยีน ETV6ในกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติกมีความสัมพันธ์กับการมีอายุขัยที่สั้นลง[ 15 ]

ยีนการทำงานที่ตั้งสัญกรณ์มะเร็งยีนการทำงานที่ตั้งสัญกรณ์มะเร็ง
พีดีจีเอฟอาร์เอตัวรับ TKไตรมาสที่ 12t(4;12)(q27?3;p13)40% ถึง 50% ของผู้ป่วยโรคอีโอซิโนฟิเลียแบบโคลนัลพีดีจีเอฟอาร์บีตัวรับ TK5q32t(5;12)(q31-33;p13)ผู้ป่วยโรคอีโอซิโนฟิเลียโคลนัลที่หายาก
เอฟแอลที3ตัวรับ TK13q12.2t(12;13)(q13.1;p12.3-13)ผู้ป่วยAMLหายาก, ALLและ ภาวะ อีโอซิโนฟิเลียแบบโคลนัลเอบีแอล1TK ที่ไม่ใช่ตัวรับ9q34.12t(9;12)(q34;p13)ผู้ป่วยAMLที่หายาก , ALL ชนิด B-cell หรือ T-cell , CML ที่ไม่มี โครโมโซม Ph(-)
รันซ์1ปัจจัยการถอดรหัส21q22.12t(12;21)(p13;q22)20-25% ของผู้ป่วย เด็กที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือด ขาวชนิดเฉียบพลัน (ALL)แพ็กซ์5โปรตีนโฮมีโอโบ็กซ์9p13.2t(9;12)(q11;p13)1% ของผู้ป่วย เด็กที่เป็นมะเร็ง เม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (ALL)
เอ็มเอ็นเอ็กซ์1โปรตีนโฮมีโอโบ็กซ์7q36.3t(7:12)(q36;p13)20-30% ของผู้ป่วยเด็กที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิด ALLที่มีอายุน้อยกว่า 18 เดือนเมคอมปัจจัยการถอดรหัส3q26.2t(3;12)(q26;p13)ผู้ป่วยMDS , MPNและAMLที่หายาก

นอกจากการย้ายตำแหน่งที่สร้างยีนฟิวชั่นที่แสดงในตารางแล้ว ยังมีรายงานว่าETV6 สามารถรวมตัวกับยีนอื่นๆ ได้ในกรณีที่หายากมาก (เช่น รายงานที่ตีพิมพ์ 1-10 ฉบับ) การย้ายตำแหน่งเหล่านี้ทำให้เกิดมะเร็งเม็ดเลือดชนิดเดียวกันอย่างน้อยหนึ่งชนิดตามที่ระบุไว้ในตาราง ดังนั้น มีรายงานว่ายีน ETV6สร้างยีนฟิวชั่นที่เหนี่ยวนำโดยการย้ายตำแหน่งกับ: [ 5 ]ก)ยีนตัวรับไทโรซีนไคเนสFGFR3 ; ข)ยีนไทโรซีนไคเนสที่ไม่ใช่ตัวรับABL2 , NTRK3 , JAK2 , SYK , FRKและLYN ; ค)ยีนปัจจัยการถอดรหัสMN1และPER1 ; ง)ปัจจัยการถอดรหัสโปรตีนโฮมีโอโบกซ์CDX2 ;จ)ยีนตัวรับโปรตีนไทโรซีนฟอสฟาเตสชนิด R PTPRR ; [ 16 ]ฉ)ยีนตัวกระตุ้นร่วมการถอดรหัสสำหรับตัวรับฮอร์โมนนิวเคลียร์NCOA2 ; f) ยีน โซ่หนักอิมมูโนโกลบู ลิน IGH; [ 17 ] g)ยีนเอนไซม์TTL (เพิ่มและลบสารตกค้างไทโรซีนบนα-ทูบูลิน ) [ 18 ] GOT1 (แอสปาร์เทตทรานส์ อะมิเนส ) และACSL6 ( ไลเกสกรดไขมันสายยาว-CoA ); h)ยีนตัวขนส่งARNT (จับกับตัวรับไฮโดรคาร์บอนอะริลที่จับ กับ ลิแกนด์เพื่อช่วยในการเคลื่อนที่ไปยังนิวเคลียสซึ่งส่งเสริมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญสารแปลกปลอม); i)ยีนที่มีฟังก์ชันไม่ทราบCHIC2 [ 19 ] MDS2 [ 20 ] FCHO2 [ 21 ]และBAZ2A [ 22 ]และj)ยีนSTLที่ไม่มีคำอธิบายประกอบ( ซึ่งไม่มีกรอบการอ่านแบบเปิด ยาว [ 23 ] )

การกลายพันธุ์แบบ frameshiftอย่างน้อย 9 ตำแหน่ง ใน ยีน ETV6เกี่ยวข้องกับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน ของเซลล์ T ในผู้ใหญ่ประมาณ 12% การกลายพันธุ์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับการแทรกหรือการลบในยีนที่นำไปสู่การเข้ารหัสโปรตีน ETV6 ที่สั้นลงและไม่ทำงาน การกลายพันธุ์เหล่านี้มักเกิดขึ้นควบคู่กับการกลายพันธุ์ในยีนก่อมะเร็งอีกตัวหนึ่งคือNOTCH1ซึ่งเกี่ยวข้องกับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเฉียบพลันของเซลล์ T อย่างอิสระจาก ETV6 มีข้อเสนอแนะว่าการกลายพันธุ์แบบ suppressor ใน ยีน ETV6อาจเป็นปัจจัยที่ทำให้เกิดหรือลุกลามของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดนี้[ 8 ] [ 24 ] [ 25 ]

การรักษา

ผู้ป่วยที่เกิดมะเร็งเม็ดเลือดอันเนื่องมาจาก การหลอมรวมยีน ETV6กับตัวรับไทโรซีนไคเนสและไทโรซีนไคเนสที่ไม่ใช่ตัวรับ อาจตอบสนองต่อการรักษาด้วยสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสได้ดี[ 26 ]ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วยที่มีภาวะอีโอซิโนฟิเลียแบบโคลนัลเนื่องจาก ยีนหลอมรวม PDGFRAหรือPDGFRBจะได้รับการบรรเทาอาการอย่างสมบูรณ์ในระยะยาวเมื่อได้รับการรักษาด้วยยาgleevec ซึ่งเป็นสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสที่มีความไว สูง[ 14 ] Larotrectinib , entrectinib , merestinibและสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสที่ออกฤทธิ์กว้างอื่นๆ อีกหลายชนิดมีเป้าหมายที่ ยีน NTRK3 ยาเหล่านี้หลายชนิดอยู่ในขั้นตอน การทดลองทางคลินิกเฟส 1 หรือเฟส 2 สำหรับการรักษา มะเร็งเนื้อแข็งที่เกี่ยวข้องกับ ETV6-NTRK3และในที่สุดอาจพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับยีนหลอมรวมนี้[ 27 ]การทดลองทางคลินิกพบว่าสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสรุ่นแรกได้แก่โซราเฟนิบ ซูนิตินิบมิโดสเตารินและ เลสเตาร์ ตินิบมีแนวโน้มที่ดีในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับ ยีนฟิวชั่น FLT3-TKIสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสรุ่นที่สอง ได้แก่ ควิซาร์ตินิบและเครโนลานิบซึ่งมีความจำเพาะสูงในการยับยั้งโปรตีน FLT3 มีแนวโน้มที่ดีอย่างมีนัยสำคัญในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันที่กำเริบและดื้อยาที่เกี่ยวข้องกับยีนฟิวชั่นFLT3-TKI [ 28 ]ผู้ป่วยรายหนึ่งที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์/ลิมโฟอยด์ที่เกี่ยวข้องกับETV6-FLT3ได้รับการบรรเทาอาการในระยะสั้นด้วยซูนิตินิบ และหลังจากกำเริบอีกครั้ง ได้รับโซราเฟนิบ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสของโปรตีน FLT3 ที่กล่าวถึงข้างต้นอาจมีประโยชน์ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับETV6-FLT [ 29 ]ผู้ป่วย 2 รายที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับยีนฟิวชั่นPCM1-JAK2หรือBCR-JAK2 มีอาการดีขึ้นอย่างสมบูรณ์และหายเป็นปกติเมื่อตอบสนองต่อยา ruxolitinib ซึ่งเป็นสารยับยั้งไทโรซีนไค เนส แม้ว่าการหายเป็นปกติทั้งสองครั้งจะเป็นระยะสั้น (12 เดือน) แต่ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสที่กำหนดเป้าหมาย JAK2 อาจมีประโยชน์ในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับสเต็มฟิวชั่นETV6-JAK2 [ 14 ]TAK-659 ซึ่งเป็นสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส SYK กำลังอยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกเฟส I สำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองขั้นสูง และอาจพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์ในการรักษาโรคนี้เมื่อเกี่ยวข้องกับยีนฟิวชั่นETV6-SYK [ 30 ]เป็นไปได้ว่ามะเร็งเม็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับยีนฟิวชั่นETV6 กับยีนไทโรซีนไคเน ส SYKหรือFRKอาจแสดงให้เห็นว่าไวต่อการรักษาด้วยสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสในอนาคต อย่างไรก็ตาม เด็กที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันที่เกี่ยวข้อง กับ ETV6-RUNX1อยู่ในกลุ่มย่อยที่มีความเสี่ยงต่ำเป็นพิเศษ ดังนั้นจึงได้รับการรักษาด้วยโปรโตคอลเคมีบำบัด ที่มีความเสี่ยงมาตรฐานเกือบทั้งหมด [ 31 ]

มะเร็งเม็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับ การหลอมรวมยีน ETY6กับยีนปัจจัยการถอดรหัสอื่นๆ ดูเหมือนจะสะท้อนถึงการสูญเสียหรือการเพิ่มขึ้นของฟังก์ชันของETV6และ/หรือยีนอื่นๆ ในการควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมาย ซึ่งส่งผลให้เกิดการสร้างหรือการขาดการสร้างผลิตภัณฑ์ที่มีอิทธิพลต่อการเจริญเติบโต การแพร่กระจาย และ/หรือการอยู่รอดของเซลล์ การศึกษาในหลอดทดลองของยีนหลอมรวมETV6-RUNX, ETV6-MN1, ETV6-PER1และETV6-MECOMสนับสนุนแนวคิดนี้ ดังนั้น ยีนหลอมรวม ETV6-MECOMจึงมีการแสดงออกมากเกินไปเนื่องจากถูกขับเคลื่อนโดยโปรโมเตอร์ที่ได้มาจากETV6 [ 5 ]ในขณะที่ ยีนหลอมรวม ETV6-RUNX, ETV6-MN1และETV6-PER1ผลิตโปรตีนไคเมอริกซึ่งขาดกิจกรรมการยับยั้งยีนของโปรตีน ETV6 [ 32 ]ผลิตภัณฑ์โปรตีนไคเมอริกของ ยีนฟิวชั่น ETV6กับARNT, TTL, BA22A, FCHO2, MDS2และCHIC2ขาดกิจกรรมปัจจัยการถอดรหัสของโปรตีน ETV6 เช่นกัน[ 32 ]ยีนฟิวชั่นระหว่างETV6และยีนโฮมีโอโบกซ์ (เช่นCDX2, PAX5และ MNX1) ทำให้เกิดโปรตีนไคเมอริกที่ขาดกิจกรรมปัจจัยการถอดรหัสของ ETV6 และ/หรือ CDX2, PAX5 หรือ MNX1 [ 5 ]ในทุกกรณี มะเร็งเม็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับยีนฟิวชั่นเหล่านี้ได้รับการรักษาด้วยโปรโตคอลเคมีบำบัดมาตรฐานที่เลือกตามลักษณะทางฟีโนไทป์ของ มะเร็ง

เนื้องอกแข็ง

การกลายพันธุ์ใน ยีน ETV6ยังเกี่ยวข้องกับเนื้องอกแข็ง ด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยีนฟิวชั่น ETV6- NTRK3เกิดขึ้นในและเชื่อกันว่าหรือเสนอว่าเป็นตัวขับเคลื่อนมะเร็งบางชนิด มะเร็งเหล่านี้ได้แก่มะเร็งเต้านม ชนิดหลั่งสาร (เรียกอีกอย่างว่ามะเร็งเต้านมในเด็ก) มะเร็งต่อมน้ำลายชนิดหลั่งสารคล้ายเต้านมของต่อมน้ำลายพาโรติดและต่อมน้ำลาย อื่นๆ ไฟโบร ซาร์โคมา แต่ กำเนิด เมโซบลาสติกเนโฟร มาแต่กำเนิด เนื้องอกไมโอไฟโบรบลาสติกอักเสบและมะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิดพาพิลลารีที่เกิดจากรังสี[ 8 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 27 ] [ 36 ] [ 32 ] [ 37 ]

การรักษา

การรักษา เนื้องอกแข็งที่เกี่ยวข้องกับยีน ETV6ยังไม่ก้าวหน้าเท่ากับการรักษา มะเร็งเม็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับยีน ETV6มีการเสนอว่าสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสที่มีความจำเพาะต่อกิจกรรมไทโรซีนไคเนสของ NTRK3 ใน เนื้องอกแข็งที่เกี่ยวข้องกับยีน ETV6-NTRK3อาจมีประโยชน์ในการรักษา เอนเทรคตินิบ ซึ่งเป็นสารยับยั้งไทโร ซีน ไคเนส แบบครอบคลุม NTRK รวมถึงALKและROS1พบว่ามีประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วยรายหนึ่งที่เป็นมะเร็งเต้านมชนิดอะนาล็อกซีเครทอรีคาร์ ซิโนมา ที่เกี่ยวข้องกับยีนฟิวชั่นETV6-NRTK3และสนับสนุนการพัฒนาทางคลินิกของสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสที่มุ่งเป้าไปที่ NTRK3 เพื่อรักษามะเร็งที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนฟิวชั่น ETV6-NTRK3 [ 27 ]การทดลองทางคลินิก 3 รายการอยู่ในขั้นตอนการรับสมัครเพื่อกำหนดประสิทธิภาพของการรักษาเนื้องอกแข็งหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนไทโรซีนไคเนสที่กลายพันธุ์และทำงานมากเกินไป รวมถึงโปรตีน ETV6-TRK3 ด้วยลาโรเทรคตินิบซึ่งเป็นสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส NTRK1, NTRK2 และ NTRK3 แบบไม่จำเพาะเจาะจง[ 38 ]

ดูเพิ่มเติม

อ่านเพิ่มเติม

  • Keung YK, Beaty M, Steward W, Jackle B, Pettnati M (ตุลาคม 2545). "มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลไซต์เรื้อรังที่มีอีโอซิโนฟิลสูง, t(9;12)(q34;p13) และการจัดเรียงยีน ETV6-ABL ใหม่: รายงานกรณีศึกษาและการทบทวนวรรณกรรม" Cancer Genetics and Cytogenetics . 138 (2): 139– 42. doi : 10.1016/S0165-4608(02)00609-X . PMID 12505259 . 
  • Fainstein E, Einat M, Gokkel E, Marcelle C, Croce CM, Gale RP, Canaani E (ธันวาคม 1989). "การวิเคราะห์ลำดับนิวคลีโอไทด์ของ cDNA abl และ bcr-abl ของมนุษย์" Oncogene . 4 (12): 1477– 81. PMID 2687768 . 
  • บุยจ์ส เอ, เชอร์ เอส, ฟาน บาล เอส, ฟาน เบซูว์ เอส, ฟาน เดอร์ ปลาส ดี, เกิร์ตส์ ฟาน เคสเซล เอ, ริกมัน พี, เลคานน์ เดเปรซ ร, ซวาร์ธอฟฟ์ เอ, ฮาเกไมเออร์ เอ (เมษายน 1995) "การโยกย้าย (12;22) (p13;q11) ในความผิดปกติของ myeloproliferative ส่งผลให้เกิดการหลอมรวมของยีน TEL ที่มีลักษณะคล้าย ETS บน 12p13 กับยีน MN1 ในวันที่ 22q11" อองโคยีน . 10 (8): 1511–9 . PMID 7731705 . 
  • Golub TR, Barker GF, Bohlander SK, Hiebert SW, Ward DC, Bray-Ward P, Morgan E, Raimondi SC, Rowley JD, Gilliland DG (พฤษภาคม 1995). "การรวมตัวของยีน TEL บน 12p13 กับยีน AML1 บน 21q22 ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (11): 4917– 21. Bibcode : 1995PNAS...92.4917G . doi : 10.1073/pnas.92.11.4917 . PMC 41818 . PMID 7761424 .  
  • Romana SP, Mauchauffé M, Le Coniat M, Chumakov I, Le Paslier D, Berger R, Bernard OA (มิถุนายน 1995). "การเกิด t(12;21) ของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันส่งผลให้เกิดการหลอมรวมยีน tel-AML1" . Blood . 85 (12): 3662– 70. doi : 10.1182/blood.V85.12.3662.bloodjournal85123662 . PMID 7780150 . 
  • Papadopoulos P, Ridge SA, Boucher CA, Stocking C, Wiedemann LM (มกราคม 1995). "การกระตุ้น ABL แบบใหม่โดยการหลอมรวมกับยีนที่เกี่ยวข้องกับ ets, TEL" Cancer Research . 55 (1): 34– 8. PMID 7805037 . 
  • Golub TR, Barker GF, Lovett M, Gilliland DG (เมษายน 1994). "การหลอมรวมของตัวรับ PDGF เบต้ากับยีนคล้าย ets ใหม่ tel ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลโมโนไซติกเรื้อรังที่มีการย้ายตำแหน่งโครโมโซม t(5;12)" Cell . 77 (2): 307– 16. doi : 10.1016/0092-8674(94)90322-0 . PMID 8168137 . S2CID 30073372 .  
  • Wlodarska I, Baens M, Peeters P, Aerssens J, Mecucci C, Brock P, Marynen P, Van den Berghe H (มิถุนายน 1996). "การเปลี่ยนแปลงแบบไบอัลลีลิกของยีน ETV6 และ CDKN1B ทั้งสองตัวในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันในเด็ก at(12;21)" Cancer Research . 56 (11): 2655– 61. PMID 8653712 . 
  • Baens M, Peeters P, Guo C, Aerssens J, Marynen P (พฤษภาคม 1996). "การจัดระเบียบจีโนมของ TEL: ยีน ETS-variant 6 ของมนุษย์" . Genome Research . 6 (5): 404– 13. doi : 10.1101/gr.6.5.404 . PMID 8743990 . 
  • Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (กันยายน 1996). "การทำให้เป็นมาตรฐานและการลบ: สองแนวทางเพื่ออำนวยความสะดวกในการค้นพบยีน" . Genome Research . 6 (9): 791– 806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 . 
  • ฮิลเลียร์ แอลดี, เลนนอน จี, เบกเกอร์ เอ็ม, โบนัลโด MF, คิอาเปลลี บี, ชิสโซ เอส, ดีทริช เอ็น, ดูบิวก์ ที, ฟาเวลโล เอ, กิช ดับบลิว, ฮอว์กินส์ เอ็ม, ฮัลท์แมน เอ็ม, คูคาบา ที, เลซี เอ็ม, เลอ เอ็ม, เลอ เอ็น, มาร์ดิส อี, มัวร์ บี, มอร์ริส เอ็ม, พาร์สันส์ เจ, แพรงก์ ซี, ริฟคิน แอล, โรห์ลฟิง ที, เชลเลนเบิร์ก เค, เบนโต ซวาเรส เอ็ม, แทน F, เธียร์รี-เม็ก เจ, เทรวาสคิส อี, อันเดอร์วู้ด เค, โวห์ลด์แมน พี, วอเตอร์สตัน อาร์, วิลสัน อาร์, มาร์รา เอ็ม (กันยายน 1996) "การสร้างและการวิเคราะห์แท็กลำดับที่มนุษย์แสดงออกถึง 280,000 แท็ก " การวิจัยจีโนม . 6 (9): 807– 28.ดอย: 10.1101 /gr.6.9.807 PMID 8889549 . 
  • Andreasson P, Johansson B, Arheden K, Billström R, Mitelman F, Höglund M (มิถุนายน 1997). "การลบยีน CDKN1B และ ETV6 ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันและกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติกโดยไม่มีหลักฐานทางไซโตเจเนติกส์ของความผิดปกติของ 12p" Genes, Chromosomes & Cancer . 19 (2): 77– 83. doi : 10.1002/(SICI)1098-2264(199706)19:2 < 77::AID-GCC2 > 3.0.CO ; 2-X . PMID 9171997 . S2CID 27083284 .  
  • Lacronique V, Boureux A, Valle VD, Poirel H, Quang CT, Mauchauffé M, Berthou C, Lessard M, Berger R, Ghysdael J, Bernard OA (พฤศจิกายน 1997). "โปรตีนฟิวชั่น TEL-JAK2 ที่มีกิจกรรมไคเนสแบบคงที่ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวของมนุษย์" Science . 278 (5341): 1309– 12. Bibcode : 1997Sci...278.1309L . doi : 10.1126/science.278.5341.1309 . PMID 9360930 . 
  • นีเซวิช เอสอาร์, แมคฟาดเดน เดอ, เทา ดับบลิว, ลิม เจเอฟ, โซเรนเซ่น พีเอช (กุมภาพันธ์ 1998) "การผสมผสานยีน ETV6-NTRK3 แบบใหม่ใน fibrosarcoma แต่กำเนิด" พันธุศาสตร์ธรรมชาติ . 18 (2): 184– 7. ดอย : 10.1038/ ng0298-184 PMID9462753 .​ S2CID 7390311 .  
  • Kwiatkowski BA, Bastian LS, Bauer TR, Tsai S, Zielinska-Kwiatkowska AG, Hickstein DD (กรกฎาคม 1998). "สมาชิกในตระกูล ets Tel จับกับโปรตีนออนโคเจน Fli-1 และยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัส"วารสารชีวเคมี273 ( 28): 17525– 30. doi : 10.1074/jbc.273.28.17525 . PMID 9651344 . 
  • Hannemann JR, McManus DM, Kabarowski JH, Wiedemann LM (กรกฎาคม 1998). "การเปลี่ยนแปลงของเซลล์เม็ดเลือดโดยยีนมะเร็ง TEL/ABL" British Journal of Haematology . 102 (2): 475– 85. doi : 10.1046/j.1365-2141.1998.00803.x . PMID 9695962 . S2CID 25904172 .  
  • Chakrabarti SR, Sood R, Ganguly S, Bohlander S, Shen Z, Nucifora G (มิถุนายน 1999). "การปรับเปลี่ยนกิจกรรมการถอดรหัส TEL โดยการโต้ตอบกับเอนไซม์ยูบิควิตินคอนจูเกตติ้ง UBC9" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 96 (13): 7467– 72. Bibcode : 1999PNAS...96.7467R . doi : 10.1073/pnas.96.13.7467 . PMC 22109 . PMID 10377438 .  
  • Cools J, Bilhou-Nabera C, Wlodarska I, Cabrol C, Talmant P, Bernard P, Hagemeijer A, Marynen P (กันยายน 1999). "การรวมตัวของยีนใหม่ BTL กับ ETV6 ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันที่มี at(4;12)(q11-q12;p13)". Blood . 94 (5): 1820– 4. doi : 10.1182/blood.V94.5.1820 . PMID 10477709 . 
  • Yagasaki F, Jinnai I, Yoshida S, Yokoyama Y, Matsuda A, Kusumoto S, Kobayashi H, Terasaki H, Ohyashiki K, Asou N, Murohashi I, Bessho M, Hirashima K (พฤศจิกายน 1999). "การรวมตัวของ TEL/ETV6 กับ ACS2 แบบใหม่ในกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติกและมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันที่มี t(5;12)(q31;p13)" Genes , Chromosomes & Cancer . 26 (3): 192– 202. doi : 10.1002/(SICI)1098-2264(199911)26:3 < 192::AID-GCC2 > 3.0.CO ; 2-E . PMID 10502316 . 
  • Wai DH, Knezevich SR, Lucas T, Jansen B, Kay RJ, Sorensen PH (กุมภาพันธ์ 2000). "การรวมยีน ETV6-NTRK3 เข้ารหัสโปรตีนไทโรซีนไคเนสแบบไคเมอริกที่เปลี่ยนเซลล์ NIH3T3" . Oncogene . 19 (7): 906– 15. doi : 10.1038/sj.onc.1203396 . PMID 10702799 . 

บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มา ใช้ ซึ่งเป็นข้อมูลสาธารณะ

ดึงข้อมูลมาจาก " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ETV6&oldid=1313761669 "

สรุปเนื้อหา

ข้อมูลสำคัญจากบทความ

ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ อีทีวี6

โปรตีน ETV6 (หรือ translocation-Ets-leukemia virus) เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนETV6 (เดิมชื่อTEL ) โปรตีน ETV6 ควบคุมการพัฒนาและการเจริญเติบโตของเซลล์หลายชนิด.

ยีน

ยีน ETV6 ของมนุษย์ตั้งอยู่ที่ตำแหน่ง "13.2" บนแขนสั้น (เช่น "p") ของโครโมโซม 12 กล่าวคือ ตำแหน่งที่ระบุไว้คือ 12p13.

โปรตีน

โปรตีน ETV6 ของมนุษย์เป็นสมาชิกของ ตระกูลปัจจัยการถอดรหัส ETS อย่างไรก็ตาม มันมักจะทำหน้าที่ยับยั้งมากกว่ากระตุ้นการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย โปรตีน ETV6 ประกอบด้วย 3 โดเมน ได้แก่ ก) โดเมนปลายด้าน N ที่แหลม (เช่น PNT) ซึ่งสร้าง คู่ โอลิโกเมอร์...

การกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

การกลายพันธุ์แบบ missense ที่หายากและ การกลายพันธุ์ที่ ทำให้สูญเสียการทำงาน อื่นๆ ในยีน ETV6 ทำให้เกิด โรค เกล็ดเลือดต่ำ ชนิดที่ 5 ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรม แบบ autosomal dominant ที่มีลักษณะเฉพาะคือ ภาวะเกล็ดเลือดต่ำที่แตกต่างกันไป( จำนวน เกล็ดเลือด ตั้งแต่ 5%...