ทอโรลิดีน
 | |
| ข้อมูลทางคลินิก | |
|---|---|
| รหัส ATC |
|
| ตัวระบุ | |
| |
| หมายเลข CAS |
|
| เคมสไปเดอร์ |
|
| มหาวิทยาลัย |
|
| เคกก์ |
|
| ชอีบี |
|
| แดชบอร์ด CompTox ( EPA ) |
|
| บัตรข้อมูล ECHA | 100.039.090 |
| ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ | |
| สูตร | C H N O S |
| มวลโมลาร์ | 284.35 กรัม·โมล−1 |
| โมเดล 3 มิติ ( JSmol ) |
|
| |
| |
ทอโรลิดีนเป็นยาต้านจุลชีพที่ใช้ป้องกันการติดเชื้อในสายสวน [ 1 ] ผลข้างเคียงและการเหนี่ยวนำให้เกิดการดื้อยาของแบคทีเรียนั้นพบได้ไม่บ่อย[ 1 ]นอกจากนี้ยังอยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อใช้เป็นวิธีการรักษาโรคมะเร็ง[ 2 ]
สารนี้ได้มาจากอนุพันธ์ของกรดอะมิโน ภายในร่างกายที่เรียกว่า ทอรีนวิธีการออกฤทธิ์ที่คาดการณ์ไว้เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญทอโรลิดีนไปเป็นทอรินาไมด์ และในที่สุดก็เป็นทอรีนและน้ำ ปลดปล่อยฟอร์มาลดีไฮด์ซึ่งทำปฏิกิริยาทางเคมีกับมิวรีนในผนังเซลล์แบคทีเรีย และกับหมู่เอมีโนและไฮดรอกซิลของเอนโดท็อกซินและเอ็กโซท็อกซิน ปฏิกิริยานี้ทำให้เอนโดท็อกซินและส่วนประกอบโพลีแซ็กคาไรด์และไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ที่ซับซ้อนของผนังเซลล์แบคทีเรียเสียสภาพ และทำให้เอ็กโซท็อกซินที่ไวต่อปฏิกิริยานั้นไม่ทำงาน[ 3 ]
การใช้ทางการแพทย์
ทอโรลิดีนเป็นสารต้านจุลชีพที่ใช้เป็นส่วนหนึ่งของสารละลายล็อคสายสวนเพื่อป้องกันการติดเชื้อที่สายสวน[ 4 ]
- สารละลายล็อคสายสวนในการให้อาหารทางหลอดเลือดดำที่บ้าน (HPN) หรือการให้อาหารทางหลอดเลือดดำ ทั้งหมด (TPN): การติดเชื้อในกระแสเลือดที่เกี่ยวข้องกับสายสวน (CRBSI) ยังคงเป็นภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงที่สุดที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการให้อาหารทางหลอดเลือดดำในระยะยาว การใช้ทอโรลิดีนเป็นสารละลายล็อคสายสวนแสดงให้เห็นว่าสามารถลด CRBSI ได้[ 1 ] [ 5 ]อย่างไรก็ตาม คุณภาพโดยรวมของหลักฐานยังไม่แข็งแกร่งพอที่จะสนับสนุนการใช้งานเป็นประจำ[ 1 ] [ 5 ]
- สารละลายล็อคสายสวน: ทอโรลิดีนช่วยลดการยึดเกาะของแบคทีเรียและเชื้อรากับเซลล์เจ้าบ้านโดยการทำลายฟิมเบรียและแฟลเจลลาจึงป้องกันการก่อตัวของไบโอฟิล์ม[ 6 ] [ 7 ]ทอโรลิดีนเป็นส่วนประกอบสำคัญของสารละลายล็อคสายสวนต้านจุลชีพสำหรับการป้องกันและรักษาการติดเชื้อในกระแสเลือดที่เกี่ยวข้องกับสายสวน (CRBSIs) และเหมาะสำหรับใช้ในอุปกรณ์เข้าถึงหลอดเลือดทุกชนิดที่ใช้สายสวน[ 8 ] [ 1 ] ไม่เคยพบการดื้อยาของแบคทีเรีย ต่อทอโรลิดีนในการศึกษาต่างๆ [ 9 ] [ 10 ]
- การใช้สารละลายล็อคทอโรลิดีนอาจช่วยลดความเสี่ยงของการติดเชื้อที่สายสวนในเด็กที่เป็นมะเร็งได้ แต่หลักฐานยังเป็นเพียงเบื้องต้น[ 11 ]
ผลข้างเคียง
ไม่พบผลข้างเคียงที่เป็นระบบ ความปลอดภัยของทอโรลิดีนได้รับการยืนยันในการศึกษาทางคลินิกด้วยการให้ยาทางหลอดเลือดดำในระยะยาวในปริมาณสูง (สูงสุด 20 กรัมต่อวัน) ในร่างกาย ทอโรลิดีนจะถูกเผาผลาญอย่างรวดเร็วผ่านเมตาโบไลต์ทอรูลแทมและเมทิลอลทอรินาไมด์ ซึ่งมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียเช่นกัน ไปเป็นทอรีน ซึ่งเป็นกรดอะมิโนซัลโฟนิกในร่างกาย คาร์บอนไดออกไซด์ และน้ำ ดังนั้นจึงไม่มีผลกระทบที่เป็นพิษที่ทราบหรือคาดว่าจะเกิดขึ้นในกรณีที่ฉีดโดยไม่ได้ตั้งใจมีรายงาน อาการแสบร้อนขณะหยอด ชา ผื่นแดงหน้าแดง ปวดศีรษะเลือดกำเดาไหล และคลื่นไส้ [ 12 ]
พิษวิทยา
ทอโรลิดีนมีความเป็นพิษเฉียบพลันและกึ่งเฉียบพลันค่อนข้างต่ำ[ 1 ]การฉีดทอโรลิดีน 5 กรัมเข้าทางหลอดเลือดดำในมนุษย์ภายใน 0.5–2 ชั่วโมงจะทำให้เกิดเพียงความรู้สึกแสบร้อนขณะฉีด อาการชา และผื่นแดงบริเวณที่ฉีด[ 12 ]สำหรับการรักษาเยื่อบุช่อง ท้องอักเสบ ทอโรลิดีนจะถูกให้โดยการล้างช่องท้องการฉีดเข้าช่องท้อง หรือการให้ยาทางหลอดเลือดดำ หรือโดยการผสมผสานกัน ปริมาณยาต่อวันทั้งหมดมีช่วงกว้างตั้งแต่ 0.5 ถึง 50 กรัม ปริมาณยาสะสมทั้งหมดมีช่วงตั้งแต่ 0.5 ถึง 721 กรัม ในผู้ป่วยที่ได้รับทอโรลิดีนทางหลอดเลือดดำ ปริมาณยาทางหลอดเลือดดำต่อวันมักจะอยู่ที่ 15 ถึง 30 กรัม แต่ผู้ป่วยบางรายได้รับมากถึง 40 กรัมต่อวัน ปริมาณยาต่อวันทั้งหมดไม่เกิน 40 กรัม และปริมาณยาสะสมทั้งหมดที่เกิน 300 กรัมนั้นปลอดภัยและทนได้ดี[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
เภสัชวิทยา
- การเผาผลาญ: ทอโรลิดีนและทอรูลแทมจะถูกเผาผลาญอย่างรวดเร็วเป็นทอรินาไมด์ ทอรีน คาร์บอนไดออกไซด์ และน้ำ ทอโรลิดีนอยู่ในสภาวะสมดุลกับทอรูลแทมและเอ็น-เมทิลอล-ทอรูลแทมในสารละลายในน้ำ[ 17 ]
- เภสัชจลนศาสตร์ (การกำจัด): ครึ่งชีวิตของระยะการกำจัดขั้นสุดท้ายของทอรูลแทมอยู่ที่ประมาณ 1.5 ชั่วโมง และของเมตาโบไลต์ทอรินาไมด์ประมาณ 6 ชั่วโมง 25% ของขนาดยาทอโรลิดีนที่ใช้จะถูกกำจัดออกทางไตในรูปของทอรินาไมด์และ/หรือทอรีน[ 13 ] [ 14 ] [ 18 ]
กลไกการออกฤทธิ์
หลังจากการให้ทอโรลิดีน ฤทธิ์ต้านจุลชีพและต้านเอนโดท็อกซินของโมเลกุลทอโรลิดีนจะเกิดขึ้นจากการปล่อยกลุ่มเมทิลอล (ไฮดรอกซีเมทิล) ที่ออกฤทธิ์ 3 กลุ่ม เนื่องจากทอโรลิดีนจะถูกเมตาบอไลซ์อย่างรวดเร็วโดยการไฮโดรไลซิสผ่านเมทิลอลทอรูลแทมไปเป็นเมทิลอลทอรินาไมด์และทอรีน อนุพันธ์ N-เมทิลอลที่ไม่เสถียรของทอรูลแทมและทอรินาไมด์เหล่านี้จะทำปฏิกิริยากับผนังเซลล์ของแบคทีเรีย ส่งผลให้แบคทีเรียแตกตัว และโดยการเชื่อมโยงข้ามโมเลกุลและภายในโมเลกุลของสารเชิงซ้อนลิโปโพลีแซคคาไรด์-โปรตีน จะทำให้เอนโดท็อกซินของแบคทีเรียเป็นกลาง ซึ่งได้รับการเสริมด้วยการกระตุ้นด้วยเอนไซม์ กลไกการออกฤทธิ์นี้จะเร่งและเพิ่มประสิทธิภาพสูงสุดเมื่อทอโรลิดีนถูกอุ่นไว้ล่วงหน้าถึง37 °C (99 °F)จุลินทรีย์จะถูกฆ่าและสารพิษที่เกิดขึ้นจะถูกทำให้ไม่ทำงาน เวลาในการทำลายในหลอดทดลองคือ 30 นาที[ 19 ]
กลไกการออกฤทธิ์ทางเคมีของเทาโรลิดีนผ่านกลุ่มเมทิลอลที่ทำปฏิกิริยาได้ทำให้มีฤทธิ์ในร่างกายมากกว่าที่ระบุโดย ค่า ความเข้มข้นต่ำสุดที่ยับยั้ง (MIC) ในหลอดทดลอง และยังดูเหมือนว่าจะป้องกันความไวต่อกลไกการต้านทานได้อีกด้วย[ 14 ]
การจับกันของทอโรลิดีนกับลิโปโพลีแซคคาไรด์ (LPS) ป้องกันการเกาะติดของจุลินทรีย์กับเซลล์เยื่อบุผิวของโฮสต์ จึงป้องกันการบุกรุกของจุลินทรีย์ไปยังเซลล์โฮสต์ที่ไม่ติดเชื้อ แม้ว่ากลไกที่อยู่เบื้องหลังกิจกรรมต้านมะเร็งของมันยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างครบถ้วน แต่ก็อาจเกี่ยวข้องกับคุณสมบัติต้านการเกาะติดของสารนี้[ 6 ] [ 7 ]มีการแสดงให้เห็นว่าทอโรลิดีนสามารถยับยั้งอินเตอร์ลิวคิน 1 (IL-1) และปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส (TNF) ในเซลล์ เม็ดเลือดขาวส่วนปลายของมนุษย์ (PBMC) [ 20 ]นอกจากนี้ ทอโรลิดีนยังส่งเสริมอะพอพโทซิสโดยการเหนี่ยวนำปัจจัยอะพอพโทซิสต่างๆ และยับยั้งการผลิตปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (VEGF) ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีบทบาทสำคัญในการสร้างหลอดเลือดใหม่[ 21 ]
Taurolidine มีฤทธิ์สูงต่อเชื้อก่อโรคที่ทำให้เกิดการติดเชื้อทั่วไปที่เกี่ยวข้องกับเยื่อบุช่องท้องอักเสบและการติดเชื้อในสายสวน ฤทธิ์นี้ครอบคลุมแบคทีเรียแอโรบิกและแอนแอโรบิก รวมถึงเชื้อราในวงกว้าง (โดยไม่มีการลดทอนฤทธิ์ในกรณีที่มีของเหลวทางชีวภาพ เช่น เลือด เซรั่ม หนอง) [ 15 ] [ 16 ] [ 22 ]
- แบคทีเรียแกรมบวก (MIC 1–2 มก./มล.): สแตฟิโลค็อกคัส (รวมถึงสายพันธุ์โคอะกูเลสลบที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะหลายชนิด และ เชื้อสแตฟิโลค็อกคัส ออเรีย สที่ดื้อต่อเมธิซิลลิ น ), สเตรปโตค็อกคัส , เอนเทอโรค็อกคัส
- แบคทีเรียแกรมลบ (MIC 0.5–5 มก./มล.): สกุล Aerobacter , สกุลCitrobacter , สกุลEnterobacter , Escherichia coli , สกุล Proteus (อินโดลลบ), Proteus mirabilis , สกุล Pseudomonas (รวมถึงP. aeruginosa ), สกุล Salmonella , Serratia marcescens , สกุลKlebsiella
- แบคทีเรียไม่ใช้ออกซิเจน (MIC 0.03–0.3 มก./มล.): แบคทีเรียสกุล Bacteroides (รวมถึงB. fragilis ), Fusobacteriota , แบคทีเรียสกุล Clostridium , Peptostreptococcus anaerobius
- เชื้อรา (MIC 0.3–5 มก./มล.): Candida albicans , Cryptococcus neoformans , สายพันธุ์ Aspergillus , Trichophyton rubrum , Epidermophyton floccosum , Pityrosporum ovale [ 10 ] [ 17 ] [ 22 ]
คุณสมบัติทางเคมี
ชื่อทางเคมีของเทาโรลิดีนคือ 4,4'-เมทิลีน-บิส(1,2,4-ไทอะไดอะซิเนน)-1,1,1',1'-เตตระออกไซด์
เป็นผงผลึกสีขาวถึงขาวนวล ไม่มีกลิ่น แทบไม่ละลายในคลอโรฟอร์ม ละลายได้เล็กน้อยในอะซิโตน เอทานอล เมทานอล และเอทิลอะซิเตตที่กำลังเดือด ละลายได้น้อยในน้ำที่อุณหภูมิ 20°C และเอทิลแอลกอฮอล์ ละลายได้ในกรดไฮโดรคลอริก เจือจาง และโซเดียมไฮดรอกไซด์เจือจาง และละลายได้ดีใน N,N-ไดเมทิลฟอร์มาไมด์ (ที่อุณหภูมิ 60 °C)
ประวัติศาสตร์
ทอโรลิดีนได้รับการสังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในห้องปฏิบัติการของบริษัท Geistlich Pharma AG ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ในปี 1972 การทดลองทางคลินิกเริ่มขึ้นในปี 1975 ในผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อบุช่องท้องอักเสบรุนแรง
วิจัย
ทอโรลิดีนแสดงคุณสมบัติต้านมะเร็งบางประการ โดยพบผลลัพธ์ที่ดีในการศึกษาทางคลินิกระยะเริ่มต้นที่ใช้ยาในการรักษามะเร็งในระบบทางเดินอาหารและเนื้องอกของระบบประสาทส่วนกลาง[ 23 ]เมื่อไม่นานมานี้ พบว่ามีฤทธิ์ต้านมะเร็ง ทอโรลิดีนกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งผ่านกลไกต่างๆ มากมาย แม้กระทั่งในปัจจุบัน เส้นทางต้านมะเร็งทั้งหมดที่มันใช้ก็ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างครบถ้วน มีการแสดงให้เห็นว่ามันช่วยเพิ่มอะพอพโทซิส ยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่ ลดการยึดเกาะของเนื้องอก ลดการปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ และกระตุ้นการควบคุมภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งหลังจากการบาดเจ็บจากการผ่าตัด อะพอพโทซิสถูกกระตุ้นผ่านทั้งกลไกที่ขึ้นอยู่กับไมโทคอนเดรียลไซโตโครมซีและเส้นทางตรงภายนอก ข้อมูลในหลอดทดลองและในสัตว์จำนวนมากสนับสนุนการออกฤทธิ์ฆ่าเนื้องอกของทอโรลิดีน[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]ทอโรลิดีนถูกใช้เป็นสารต้านจุลชีพในทางคลินิกตั้งแต่ทศวรรษ 1970 และจนถึงปัจจุบันดูเหมือนว่าจะไม่มีพิษ คุณสมบัติที่ไม่มีพิษของทอโรลิดีนทำให้เป็นตัวเลือกที่น่าสนใจเมื่อเทียบกับสูตรเคมีบำบัดในปัจจุบัน มีการศึกษาทางคลินิกที่ตีพิมพ์น้อยมากที่ประเมินบทบาทของทอโรลิดีนในฐานะสารเคมีบำบัด วรรณกรรมขาดการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มระดับมาตรฐานทองคำระดับ 1 เพื่อประเมินประโยชน์ต้านมะเร็งที่อาจเกิดขึ้นของทอโรลิดีน อย่างไรก็ตาม การทดลองเหล่านี้กำลังดำเนินการอยู่ การศึกษาควบคุมแบบสุ่มดังกล่าวมีความสำคัญอย่างยิ่งในการชี้แจงบทบาทของทอโรลิดีนในการรักษามะเร็งสมัยใหม่[ 21 ] [ 2 ]