หลังจากติดตั้งอุปกรณ์ที่อู่ต่อเรือบอสตัน R -6ได้รายงานตัวต่อกอง เรือดำน้ำ ที่ 9 ( SubDiv 9) ของกองเรือแอตแลนติกที่เมืองนิวลอนดอนรัฐคอนเนตทิคัต เมื่อวันที่ 16 กันยายน พ.ศ. 2462 ^{[ 5 ]}ในช่วงต้นเดือนธันวาคม ขณะที่จอดทอดสมออยู่ข้างเรือสนับสนุนเรือดำน้ำแคมเดนและเรือดำน้ำอีก 5 ลำ เธอถูกพายุพัดกระหน่ำและเกยตื้นบนโขดหินแบล็คร็อค ที่ทางเข้าท่าเรือนิวลอนดอน เมื่อเกยตื้นแล้ว เธอได้วิทยุขอความช่วยเหลือ และเรือกวาดทุ่นระเบิด 2 ลำ พยายามดึงเธอออกจากโขดหิน แต่ก็ไม่สำเร็จ ต่อมาเธอได้รับการช่วยเหลือและกลับไปปฏิบัติหน้าที่

R-6ออกเดินทางเมื่อวันที่ 4 ธันวาคม พ.ศ. 2462 ไปยังนอร์ฟอล์กรัฐเวอร์จิเนีย เพื่อฝึกซ้อมฤดูหนาวกับกองเรือของเธอในอ่าวเม็กซิโกตั้งแต่วันที่ 21 มกราคม ถึง 14 เมษายน พ.ศ. 2463 เธอเดินทางกลับไปยังนิวลอนดอนเมื่อวันที่ 18 พฤษภาคม พ.ศ. 2463 เพื่อฝึกซ้อมในช่วงฤดูร้อนเป็นเวลาสี่เดือน ก่อนที่จะออกเดินทางจากนิวลอนดอนเมื่อวันที่ 13 กันยายน พ.ศ. 2463 ไปยังนอร์ฟอล์ก และทำการซ่อมบำรุง^{[ 5 ]}

เมื่อกองทัพเรือสหรัฐฯ นำ ระบบ การจำแนกประเภทตัวเรือ มาใช้ เมื่อวันที่ 17 กรกฎาคม พ.ศ. 2463 เรือลำนี้ได้รับหมายเลขตัวเรือSS- 83 ^{[ 3 ]}

เรือดำน้ำR-6ได้รับคำสั่งให้ไปประจำการที่กองเรือแปซิฟิก เมื่อวันที่ 11 เมษายน พ.ศ. 2464 พร้อมกับกองเรือย่อยที่ 9 เรือ ดำน้ำลำนี้ แล่นผ่าน คลองปานามาเมื่อวันที่ 28 พฤษภาคม พ.ศ. 2464 และมาถึงฐานทัพใหม่ของเธอที่ซานเปโดรรัฐแคลิฟอร์เนีย เมื่อวันที่ 30 มิถุนายน พ.ศ. 2464 เนื่องจากท่อตอร์ปิโดท่อหนึ่งขัดข้อง เธอจึงจมลงในท่าเรือซานเปโดรเมื่อวันที่ 26 กันยายน พ.ศ. 2464 แต่ได้รับการกู้ขึ้นมาเมื่อวันที่ 13 ตุลาคม พ.ศ. 2464 โดยเรือพี่น้อง ของเธอ R-10และเรือกวาดทุ่นระเบิดคาร์ดินัล^{[ 5 ] [ 7 ]}

ตั้งแต่วันที่ 26 กุมภาพันธ์ถึง 2 มีนาคม พ.ศ. 2466 R-6ถูกใช้โดยTwentieth Century-Foxในการสร้างภาพยนตร์เรื่อง^The Eleventh Hour [ ^{5 ]}

R-6ถูกโอนย้ายเมื่อวันที่ 16 กรกฎาคม พ.ศ. 2466 ไปยังดินแดนฮาวายซึ่งเธออยู่ที่นั่นเป็นเวลาเจ็ดปีครึ่ง โดยมีส่วนร่วมในการฝึกอบรมและปฏิบัติการกับหน่วยกองเรือ^{[ 5 ]}

R-6ถูกเรียกกลับไปยังมหาสมุทรแอตแลนติกเมื่อวันที่ 12 ธันวาคม พ.ศ. 2473 เธอเดินทางผ่านคลองปานามาเมื่อวันที่ 18 มกราคม พ.ศ. 2474 และมาถึงอู่ต่อเรือฟิลาเดลเฟีย เมื่อวันที่ 9 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2474 ซึ่งเธอถูกปลดประจำการเมื่อวันที่ 4 พฤษภาคม พ.ศ. 2474 ^{[ 5 ]}

เมื่อกลับมาประจำการที่นิวลอนดอนในวันที่ 15 พฤศจิกายน พ.ศ. 2483 เรือดำน้ำ R-6ได้รับมอบหมายให้ประจำการในกองเรือดำน้ำที่ 42 และออกเดินทางในวันที่ 10 ธันวาคม พ.ศ. 2484 ไปยังฐานทัพเรือดำน้ำที่โคโคโซโลในเขตคลองปานามาซึ่งเธอประจำการอยู่ที่นั่นจนถึงวันที่ 16 มิถุนายน พ.ศ. 2484 เธอถูกย้ายไปประจำการในกองเรือดำน้ำที่ 31 ที่เซนต์โทมัสในหมู่เกาะเวอร์จินของสหรัฐอเมริกา ในวันที่ 22 มิถุนายน พ.ศ. 2484 และปฏิบัติการจากที่นั่นจนกระทั่งกลับไปยังนิวลอนดอนในวันที่ 8 ตุลาคม พ.ศ. 2484 เพื่อทำการซ่อมบำรุง^{[ 5 ]}

ต่อมา R-6ได้เข้าร่วมการลาดตระเวนต่อต้านเรือดำน้ำโดยปฏิบัติการในแนวเส้นตรงระหว่างเกาะแนนทักเก็ตนอกชายฝั่งรัฐแมสซาชูเซตส์ และเบอร์มูดาตลอดปี 1942 เธอได้สลับไปมาระหว่างนิวลอนดอนและเบอร์มูดา ทำการลาดตระเวนใต้น้ำโดยใช้ กล้อง ปริทัศน์ในเวลากลางวัน และลาดตระเวนบนผิวน้ำในเวลากลางคืน เพื่อปกป้องการจราจรชายฝั่ง ตั้งแต่ปี 1943 ถึงกลางปี ​​1945 เธอถูกใช้งานเป็นหลักในการฝึกเรือพิฆาตและเรือคุ้มกันเรือพิฆาตในการทำสงครามต่อต้านเรือดำน้ำ^{[ 5 ]}

เมื่อวันที่ 13 มีนาคม พ.ศ. 2486 เรือR-6กำลังทำการฝึกซ้อมตอร์ปิโดร่วมกับเรือลาดตระเวนSapphireในอ่าว Block Islandนอกชายฝั่งโรดไอส์แลนด์เมื่อเครื่องบินทิ้งระเบิดตอร์ปิโดTBF-1 Avenger ของ กองทัพเรือสหรัฐฯ จำนวน 4 ลำจาก Air Group 16โจมตีเรือ R-6 โดยไม่ได้ตั้งใจด้วยระเบิดน้ำลึกห่างจากมุมตะวันตกเฉียงใต้ของเกาะ Block Island 7 ไมล์ทะเล (13 กม.; 8.1 ไมล์)เรือลาดตระเวนVentureและเรือจากMontaukรัฐนิวยอร์ก ได้เข้าช่วยเหลือเรือR-6 เรือ R-6โผล่ขึ้นสู่ผิวน้ำโดยไม่มีผู้บาดเจ็บหรือร่องรอยความเสียหายใดๆ และแล่นไปยังท่าเรือด้วยกำลังของตนเอง^{[ 8 ]}  

R-6 มีส่วนร่วมในการทดสอบ ท่อหายใจใต้น้ำรุ่นของสหรัฐฯระหว่างเดือนเมษายนถึงสิงหาคม พ.ศ. 2488 ชาวดัตช์ได้คิดค้นและพัฒนาท่อหายใจใต้น้ำจนสมบูรณ์ และได้เสนอเทคโนโลยีนี้ให้กับกองทัพเรือสหรัฐฯ ซึ่งถูกปฏิเสธ หลังจากบุกเนเธอร์แลนด์ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2483 ชาวเยอรมันได้นำเทคโนโลยีนี้ไปใช้กับเรือดำน้ำของตนในช่วงปลายสงครามโลกครั้งที่ 2 กองทัพเรือสหรัฐฯ สังเกตเห็นการใช้ท่อหายใจใต้น้ำของเยอรมันและเริ่มทำการวิจัยเกี่ยวกับท่อหายใจใต้น้ำรุ่นของสหรัฐฯ โดยปฏิบัติการจากฟอร์ตลอเดอร์เดลรัฐฟลอริดาR-6ได้ทดสอบท่อหายใจใต้น้ำที่ผลิตในสหรัฐฯ เป็นครั้งแรกในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2488 มีเพียงชุดภาพถ่ายชุดเดียวที่ทราบเกี่ยวกับการติดตั้งและการกำหนดค่าของท่อหายใจใต้น้ำบนเรือR-6หลังจากการทดสอบท่อหายใจใต้น้ำเสร็จสิ้น ก็ได้มีการถอดออก^{[ 9 ]}

ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2488 R-6ปฏิบัติการอยู่นอกชายฝั่งฟลอริดา ในพื้นที่ท่าเรือเอเวอร์เกลดส์ - คีย์เวสต์^{[ 5 ]}