ดับเบิลยูเอ็นที1
| ดับเบิลยูเอ็นที1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | WNT1 , BMND16, INT1, OI15, สมาชิกในกลุ่ม Wnt ตัวที่ 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 164820 ; เอ็มจีไอ : 98953 ; โฮโมโลยีน : 3963 ; GeneCards : WNT1 ; OMA : WNT1 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
WNT1เป็นยีนที่เข้ารหัสโปรตีน WNT1 [ 5 ] [ 6 ]เป็นโปรโตออนโคยีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการพัฒนาของตัวอ่อนและมีการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงในหมู่สัตว์[ 7 ]ก่อนหน้านี้ WNT1 เป็นที่รู้จักในชื่อINT1ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและWg (หรือ " wingless ") ในแมลงหวี่ [ 8 ] ในปี 1987 มีการค้นพบว่าพวกมันเป็นยีนเดียวกัน (กล่าวคือเป็นยีนที่เหมือนกัน ) [ 9 ]และต่อมายีนนี้ได้รับการเปลี่ยนชื่อเป็น WNT1 ซึ่งเป็นการ รวมคำว่า wingless และ int-1 เข้าด้วยกัน [ 10 ]
ยีนตระกูล WNT ประกอบด้วยยีนที่มีโครงสร้างสัมพันธ์กันซึ่งเข้ารหัสโปรตีนส่งสัญญาณที่หลั่งออกมา โปรตีนเหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งและกระบวนการพัฒนาหลายอย่าง รวมถึงการควบคุมชะตากรรมของเซลล์และการสร้างแบบแผนในระหว่างการเจริญเติบโตของตัวอ่อน ยีนนี้เป็นสมาชิกของกลุ่มยีน WNT มีการอนุรักษ์ไว้อย่างดีในวิวัฒนาการ และโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนนี้เป็นที่ทราบกันดีว่ามีความเหมือนกับโปรตีน Wnt1 ของหนูถึง 98% ในระดับกรดอะมิโน การศึกษาในหนูบ่งชี้ว่าโปรตีน Wnt1 ทำหน้าที่ในการเหนี่ยวนำการพัฒนาของสมองส่วนกลางและสมองส่วนเล็ก
ยีน
ยีนนี้รวมกลุ่มกับสมาชิกในตระกูลเดียวกันอีกตัวหนึ่งคือWNT10Bในบริเวณโครโมโซม 12q13 [ 11 ]
โครงสร้าง
โปรตีน WNT1 เป็นไกลโคโปรตีน ที่หลั่งออกมา โดยทั่วไปประกอบด้วยกรดอะมิโนประมาณ 343 ตัวหลังจากการตัดเปปไทด์ต้นแบบ มันอยู่ในตระกูล Wnt ซึ่งมีลักษณะโครงสร้างเฉพาะหลายประการ WNT1 แสดงโครงสร้างหลัก ที่มีการอนุรักษ์สูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีกรด อะมิโนซิสเทอีนที่อนุรักษ์ไว้ 22–24 ตัว ซึ่งมีความสำคัญต่อ พันธะไดซัลไฟด์ภายในโมเลกุลหลายพันธะที่ทำให้โครงสร้างที่ซับซ้อนและพับงอมีความเสถียร[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
โปรตีน Wnt มีโครงสร้างแบบสองโดเมน ได้แก่โดเมน N-terminalที่อุดมไปด้วยอัลฟาเฮลิกซ์ซึ่งเสถียรด้วยพันธะไดซัลไฟด์ และ โดเมน C-terminalที่ประกอบด้วยเบต้าชีท เป็นหลัก ซึ่งได้รับการสนับสนุนด้วยพันธะไดซัลไฟด์เช่นกัน[ 12 ]รูปแบบการพับโดยรวมนี้เป็นเอกลักษณ์ในบรรดาโครงสร้างโปรตีนที่รู้จัก โปรตีนนี้มีคุณสมบัติไม่ชอบน้ำสูง ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่เกี่ยวข้องกับการดัดแปลงไขมันหลังการแปล โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเติม กรดปาล์มิโตเลอิกที่ตำแหน่งซีรีนที่อนุรักษ์ไว้ ซึ่งจำเป็นต่อการมีปฏิสัมพันธ์เชิงฟังก์ชันกับตัวรับในตระกูลFrizzled [ 14 ] [ 12 ] [ 15 ] WNT1 มีโครงสร้างทรงกลมที่มีบริเวณ "นิ้วหัวแม่มือ" และ "นิ้วชี้" ที่แตกต่างกันซึ่งเชื่อมต่อกับโดเมนตัวรับเฉพาะ ทำให้เกิดการส่งสัญญาณ Wnt แบบดั้งเดิมและไม่ดั้งเดิม[ 12 ] [ 13 ]โปรตีน WNT1 ที่โตเต็มที่แล้วจะถูกไกลโคซิเลตและสร้างคอมเพล็กซ์กับตัวรับ Frizzled เริ่มต้นกระบวนการส่งสัญญาณพัฒนาการและมะเร็ง[ 12 ] [ 15 ]
การทำงาน
WNT1 เป็นไกลโคโปรตีนที่หลั่งออกมาซึ่งมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการพัฒนาของตัวอ่อนและการรักษาสมดุลของเนื้อเยื่อในผู้ใหญ่ โดยหลักแล้วผ่านหน้าที่ของมันในฐานะมอร์โฟเจนและโมเลกุลส่งสัญญาณ ในฐานะลิแกนด์ Wnt แบบดั้งเดิม WNT1 จะกระตุ้นเส้นทาง Wnt/β-catenin โดยการจับกับ ตัวรับ FrizzledและLRP5 / LRP6ซึ่งนำไปสู่การคงตัวและการเคลื่อนย้ายของเบต้า-แคเทนิน ไปยังนิวเคลียส การกระตุ้นนี้ช่วยอำนวยความสะดวกในการถอดรหัสยีนที่สำคัญต่อการเพิ่มจำนวนเซลล์ การอยู่รอด การแยกความแตกต่าง และการอพยพ[ 15 ] [ 16 ]ในการพัฒนา WNT1 มีความสำคัญต่อการสร้างรูปแบบและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทอย่างเหมาะสม โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีอิทธิพลต่อการสร้างสมองส่วนกลางและสมองส่วน ท้าย การขยายตัว ของเซลล์ยอดประสาทและการพัฒนาของเซลล์ประสาทโดปามีน[ 17 ] [ 18 ]ในเนื้อเยื่อของผู้ใหญ่ การส่งสัญญาณผ่าน WNT1 มีส่วนช่วยในการบำรุงรักษาเซลล์ต้นกำเนิดและการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ
การกระตุ้น WNT1 ที่ผิดปกติมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากกับการเกิดมะเร็ง การส่งสัญญาณ WNT1 ที่สูงขึ้นสามารถรบกวนการยึดเกาะของเซลล์ปกติ ส่งเสริมการแพร่กระจายที่ไม่สามารถควบคุมได้ และมีส่วนทำให้เกิดการเริ่มต้นและการลุกลามของเนื้องอกโดยการเพิ่มการแสดงออกของเป้าหมายที่ก่อให้เกิดมะเร็ง เช่น c-Myc และ cyclin D1 นอกจากนี้ยังส่งผลต่อการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันของเนื้องอกและการแพร่กระจายในมะเร็งหลายชนิด ทำให้ WNT1 เป็นเป้าหมายสำคัญสำหรับการบำบัดมะเร็งที่มีศักยภาพ[ 19 ] [ 20 ]
ความสำคัญทางคลินิก
ยีน WNT1 มีความสำคัญทางคลินิกอย่างเห็นได้ชัดเนื่องจากมีบทบาททั้งในโรคกระดูกที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและชีววิทยาของมะเร็ง การกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคใน WNT1 ได้รับการยอมรับว่าเป็นสาเหตุของโรคกระดูกเปราะ (OI) และโรคกระดูกพรุนในระยะเริ่มต้น (EOOP) โดยการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสโดยทั่วไปจะนำไปสู่ความเปราะบางของกระดูกอย่างรุนแรงและเป็นอันตรายถึงชีวิต ในขณะที่การกลายพันธุ์แบบเฮเทโรไซกัสอาจส่งผลให้เกิดอาการที่ไม่รุนแรง เช่น มวลกระดูกลดลงหรือกระดูกหักในระยะเริ่มต้นโดยไม่มีความผิดปกติอย่างมีนัยสำคัญ[ 10 ] WNT1 มีความสำคัญต่อการพัฒนาโครงกระดูกและการรักษาสมดุลของกระดูกตามปกติ และการทำงานที่บกพร่องของมันจะขัดขวางการสร้างเซลล์สร้างกระดูกผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt/β-Catenin ซึ่งนำไปสู่ความแข็งแรงของกระดูกที่ลดลง[ 10 ]ในด้านมะเร็งวิทยา การแสดงออกมากเกินไปของ WNT1 ได้รับการระบุในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) และมีความสัมพันธ์กับการแพร่กระจายของเนื้องอก การสร้างหลอดเลือดใหม่ และการพยากรณ์โรคที่แย่ลง[ 21 ] [ 22 ]สถานะดังกล่าวได้รับการแสดงให้เห็นว่าทำหน้าที่เป็นปัจจัยพยากรณ์อิสระที่สำคัญใน NSCLC โดยน่าจะผ่านการควบคุมยีนเป้าหมายที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจาย เช่นc- Myc [ 19 ] [ 23 ] [ 24 ]
ประวัติศาสตร์
ชื่อยีน WNT1 มาจากการรวมกันของยีนที่ค้นพบก่อนหน้านี้ 2 ยีน ได้แก่ wingless (wg) ในDrosophila melanogasterและ int-1 ในหนู ยีน wingless ซึ่งถูกระบุผ่านการคัดกรองการกลายพันธุ์ในช่วงทศวรรษ 1970 พบว่ามีความสำคัญต่อขั้วของส่วนต่างๆในตัวอ่อนของแมลงวัน การค้นพบนี้มีส่วนทำให้Edward B. Lewis , Christiane Nüsslein-VolhardและEric F. Wieschausได้ รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 1995 [ 25 ]ในขณะเดียวกัน int-1 ก็ถูกค้นพบว่าเป็นตำแหน่งการรวมตัวทั่วไปของไวรัสเนื้องอกเต้านมของหนู (MMTV) และแสดงให้เห็นว่าสามารถชักนำให้เกิดเนื้องอกได้ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการวิจัยออนโคยีนที่ได้รับการยอมรับจากรางวัลโนเบลในปี 1989 แก่J. Michael BishopและHarold E. Varmus [ 26 ] [ 27 ]
ต่อมาพบว่า int-1 เป็นออร์โธล็อกของ wingless ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ซึ่งเชื่อมโยงชีววิทยาการพัฒนาและการวิจัยมะเร็ง[ 9 ]เพื่อรวมและกำหนดมาตรฐานรายการออร์โธล็อกและพาราล็อกที่เพิ่มขึ้น นักวิทยาศาสตร์จึงเสนอชื่อ Wnt ซึ่งเป็นการรวม wingless และ int-1 เข้าด้วยกัน โดย Wnt1 กลายเป็นสมาชิกผู้ก่อตั้งของตระกูลยีนอนุรักษ์นี้[ 10 ]
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- McMahon AP, Moon RT (1990). "int-1--โปรโตออนโคยีนที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณในเซลล์" Development . 107 Suppl. Cambridge, England: 161– 167. doi : 10.1242/dev.107.Supplement.161 . PMID 2534596 .
- Chance PF, Cavalier L, Satran D, Pellegrino JE, Koenig M, Dobyns WB (ตุลาคม 1999). "ลักษณะทางคลินิก การจำแนกโรค และพันธุกรรมของกลุ่มอาการ Joubert และกลุ่มอาการที่เกี่ยวข้อง" วารสารประสาทวิทยาเด็ก 14 ( 10): 660–6 , การ อภิปราย669–72. doi : 10.1177/088307389901401007 . PMID 10511339. S2CID 38298436 .
- De Ferrari GV, Moon RT (ธันวาคม 2006). "การขึ้นลงของสัญญาณ Wnt ในความผิดปกติทางระบบประสาทที่พบได้บ่อย" Oncogene . 25 (57): 7545– 7553. doi : 10.1038/sj.onc.1210064 . hdl : 10533/178151 . PMID 17143299 . S2CID 35684619 .
- Thomas KR, Capecchi MR (สิงหาคม 1990). "การรบกวนเป้าหมายของโปรโตออนโคยีน int-1 ในหนู ส่งผลให้เกิดความผิดปกติอย่างรุนแรงในการพัฒนาสมองส่วนกลางและสมองน้อย" Nature . 346 (6287): 847– 850. Bibcode : 1990Natur.346..847T . doi : 10.1038/346847a0 . PMID 2202907 . S2CID 4341682 .
- Turc-Carel C, Pietrzak E, Kakati S, Kinniburgh AJ, Sandberg AA (1988). "ยีน int-1 ของมนุษย์ตั้งอยู่ที่บริเวณโครโมโซม 12q12-12q13 และไม่มีการจัดเรียงใหม่ใน myxoid liposarcoma ที่มี t(12;16) (q13;p11)" Oncogene Research . 1 (4): 397– 405. PMID 3329717 .
- Wang YK, Samos CH, Peoples R, Pérez-Jurado LA, Nusse R, Francke U (มีนาคม 1997). "ยีนตัวรับ wnt frizzled ของแมลงหวี่ที่เป็นโฮโมล็อกของมนุษย์ตัวใหม่จับกับโปรตีน wingless และอยู่ในการลบของกลุ่มอาการวิลเลียมส์ที่ 7q11.23" Human Molecular Genetics . 6 (3): 465– 472. doi : 10.1093/hmg/6.3.465 . PMID 9147651 .
- Bafico A, Gazit A, Pramila T, Finch PW, Yaniv A, Aaronson SA (มิถุนายน 1999). "ปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับฟริซเซิลด์ (FRP) กับลิแกนด์ Wnt และตัวรับฟริซเซิลด์ชี้ให้เห็นกลไกทางเลือกสำหรับการยับยั้งการส่งสัญญาณ Wnt โดย FRP"วารสารชีวเคมี 274 (23): 16180– 16187. doi : 10.1074 /jbc.274.23.16180 . PMID 10347172 .
- Gazit A, Yaniv A, Bafico A, Pramila T, Igarashi M, Kitajewski J และ คณะ (ตุลาคม 1999). "Human frizzled 1 มีปฏิสัมพันธ์กับ Wnt ที่เปลี่ยนแปลงเพื่อถ่ายทอดการตอบสนองการถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับ TCF" Oncogene . 18 (44): 5959– 5966. doi : 10.1038/sj.onc.1202985 . PMID 10557084 . S2CID 2009505 .
- Lee CS, Buttitta LA, May NR, Kispert A, Fan CM (มกราคม 2000). "SHH-N เพิ่มการแสดงออกของ Sfrp2 เพื่อเป็นตัวกลางในการโต้ตอบแบบแข่งขันกับ WNT1 และ WNT4 ในโซมิติกเมโซเดิร์ม" Development . 127 (1). เคมบริดจ์ ประเทศอังกฤษ: 109– 118. doi : 10.1242/dev.127.1.109 . PMID 10654605 .
- Tanaka K, Okabayashi K, Asashima M, Perrimon N, Kadowaki T (กรกฎาคม 2543). "ตระกูลยีนเม่นที่ได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการมีส่วนเกี่ยวข้องกับการประมวลผลของตระกูล Wnt" European Journal of Biochemistry . 267 (13): 4300– 4311. doi : 10.1046/j.1432-1033.2000.01478.x . PMID 10866835 .
- Tamai K, Semenov M, Kato Y, Spokony R, Liu C, Katsuyama Y และ คณะ (กันยายน 2000). "โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ LDL ในการส่งสัญญาณ Wnt" Nature . 407 (6803): 530– 535. Bibcode : 2000Natur.407..530T . doi : 10.1038/35035117 . PMID 11029007 . S2CID 4400159 .
- Mao J, Wang J, Liu B, Pan W, Farr GH, Flynn C และ คณะ (เมษายน 2544) "โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ-5 จับกับ Axin และควบคุมวิถีการส่งสัญญาณ Wnt แบบดั้งเดิม" Molecular Cell . 7 (4): 801– 809. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00224-6 . PMID 11336703 .
- Kirikoshi H, Sekihara H, Katoh M (พฤษภาคม 2544). "WNT10A และ WNT6 ซึ่งรวมกลุ่มกันในบริเวณโครโมโซม 2q35 ของมนุษย์ในลักษณะหัวต่อท้าย มีการแสดงออกร่วมกันอย่างมากในเซลล์ SW480" Biochemical and Biophysical Research Communications . 283 (4): 798– 805. Bibcode : 2001BBRC..283..798K . doi : 10.1006/bbrc.2001.4855 . PMID 11350055 .
- Semënov MV, Tamai K, Brott BK, Kühl M, Sokol S, He X (มิถุนายน 2544). "Head inducer Dickkopf-1 เป็นลิแกนด์สำหรับ Wnt coreceptor LRP6" . Current Biology . 11 (12): 951– 961. Bibcode : 2001CBio...11..951S . doi : 10.1016/S0960-9822(01)00290-1 . PMID 11448771 . S2CID 15702819 .
- Mizushima T, Nakagawa H, Kamberov YG, Wilder EL, Klein PS, Rustgi AK (มกราคม 2545). "Wnt-1 แต่ไม่ใช่ epidermal growth factor กระตุ้นการถอดรหัสที่ขึ้นอยู่กับ beta-catenin/T-cell factor ในเซลล์มะเร็งหลอดอาหาร" Cancer Research . 62 (1): 277– 282. PMID 11782388 .
- Tice DA, Szeto W, Soloviev I, Rubinfeld B, Fong SE, Dugger DL และ คณะ (เมษายน 2545) "การเหนี่ยวนำแอนติเจนของเนื้องอกแบบเสริมฤทธิ์กันโดยการส่งสัญญาณ Wnt-1 และกรดเรติโนอิกที่เปิดเผยโดยการวิเคราะห์โปรไฟล์การแสดงออกของยีน"วารสารเคมีชีวภาพ 277 ( 16): 14329– 14335. doi : 10.1074/jbc.M200334200 . PMID 11832495 .