อะไมลอยด์เบตาเปปไทด์ (เบตา-APP)
โครงสร้างที่พับบางส่วนของอะไมลอยด์เบต้า(1 40) ในสภาพแวดล้อมที่เป็นน้ำ (pdb 2lfm) [ 1 ]
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	แอป
พีแฟม	PF03494
อินเตอร์โปร	IPR013803
สโคป2	2lfm / SCOPe / SUPFAM
ทีซีดีบี	1.ซี.50
ซูเปอร์แฟมิลี OPM	304
โปรตีน OPM	2y3k
เมมเบรน	45
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR013803 PF03494 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR013803 PF03494

โปรตีนพรีเคอร์เซอร์อะไมลอยด์เบต้า (A4) (เปปติเดสเน็กซิน-II, โรคอัลไซเมอร์)
กระบวนการแปรรูปโปรตีนพรีเคอร์เซอร์อะไมลอยด์
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	แอป
สัญลักษณ์ทางเลือก	AD1
ยีน NCBI	351
เอชจีเอ็นซี	620
โอเอ็มไอเอ็ม	104760
ลำดับอ้างอิง	NM_000484
ยูนิโปรท	พี05067
ข้อมูลอื่นๆ
ตำแหน่ง	บทที่ 21 ข้อ 21.2
ค้นหา โครงสร้าง แบบจำลองสวิส โดเมน อินเตอร์โปร

อะไมลอยด์เบตา ( Aβ , Abetaหรือเบตา-อะไมลอยด์ ) หมายถึงเปปไทด์ ที่มี กรดอะมิโน 36–43 ตัวซึ่งเป็นส่วนประกอบหลักของคราบอะไมลอยด์ที่พบในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ [ ^{2 ] เป}ปไทด์เหล่านี้ได้มาจากโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์เบตา (APP) ซึ่งถูกตัดโดยเบตาซีเครเทสและแกมมาซีเครเทส เพื่อให้ได้ Aβ ในกระบวนการที่ขึ้นอยู่กับคอเลสเตอรอลและการนำเสนอสารตั้งต้น^{[ 3 ]}ทั้งเซลล์ประสาทและโอลิโกเดนโดรไซต์ผลิตและปล่อย Aβ ในสมอง ซึ่งมีส่วนช่วยในการก่อตัวของคราบอะไมลอยด์^{[ 4 ]}โมเลกุล Aβ สามารถรวมตัวกันเพื่อสร้างโอลิโกเมอร์ ที่ยืดหยุ่นและละลายได้ ซึ่งอาจมีอยู่ในหลายรูปแบบ ปัจจุบันเชื่อกันว่าโอลิโกเมอร์ที่พับผิดรูปบางชนิด (ที่รู้จักกันในชื่อ "เมล็ด") สามารถชักนำให้โมเลกุล Aβ อื่นๆ พับผิดรูปในรูปแบบโอลิโกเมอร์เช่นกัน ทำให้เกิดปฏิกิริยาลูกโซ่คล้ายกับการติดเชื้อพรีออนโอลิโกเมอร์เป็นพิษต่อเซลล์ประสาท [ ^{5 ] โปรตีน}อีกตัวที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ คือ โปรตีนเทาซึ่งก่อตัวเป็นโอลิโกเมอร์ที่พับผิดรูปคล้ายพรีออนเช่นกัน และมีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่า Aβ ที่พับผิดรูปสามารถกระตุ้นให้เทาพับผิดรูปได้^{[ 6 ] [ 7 ]}

การศึกษาชี้ให้เห็นว่า APP และศักยภาพของอะไมลอยด์นั้นมีต้นกำเนิดมาจากยุคโบราณ ย้อนกลับไปไกลถึงยุคดิวเทอโรสโตมตอน ต้น ^{[ 8 ]}

หน้าที่ปกติของ Aβ ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 9 ]} แม้ว่าการศึกษาในสัตว์บางชนิดแสดงให้เห็นว่าการขาด Aβ ไม่ได้นำไปสู่การสูญเสียการทำงานทางสรีรวิทยาที่ชัดเจน^{[ 10 ] [ 11 ]แต่}ก็มีการค้นพบกิจกรรมที่เป็นไปได้หลายอย่างสำหรับ Aβ รวมถึงการกระตุ้นเอนไซม์ไคเน ส [ ^{12 ] [ 13 ]}การป้องกันความเครียดจากออกซิเดชัน [ ^{14 ] [ 15 ]}การควบคุมการขนส่งคอเลสเตอรอล^{[ 16 ] [ 17 ] การ ทำ}หน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัส [ ^{18 ] [ 19 ]}และกิจกรรมต้านจุลชีพ (ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับ^{กิจกรรม}การอักเสบ ของ Aβ ) ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

ระบบไกลม์ฟาติกจะกำจัดของเสียจากการเผาผลาญออกจากสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โดยเฉพาะอย่างยิ่งอะไมลอยด์เบต้า^{[ 23 ]}โปรตีเอสจำนวนหนึ่งได้รับการระบุโดยการศึกษาทางพันธุกรรมและชีวเคมีว่าเป็นผู้รับผิดชอบในการจดจำและย่อยสลายอะไมลอยด์เบต้า ซึ่งรวมถึงเอนไซม์ย่อยสลายอินซูลิน^{[ 24 ]}และโปรตีเอสพรีซีเควนซ์^{[ 25 ]}อัตราการกำจัดจะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในระหว่างการนอนหลับ^{[ 26 ]}อย่างไรก็ตาม ความสำคัญของระบบไกลม์ฟาติกในการกำจัด Aβ ในโรคอัลไซเมอร์ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด^{[ 27 ]}

Aβ เป็นส่วนประกอบหลักของคราบอะไมลอยด์ ชนิด ที่ก่อตัวขึ้นในสมองของผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์^{[ 28 ]} Aβ ยังสามารถก่อตัวเป็นคราบที่เรียงตัวตามหลอดเลือดในสมองในโรคหลอดเลือดสมองจากอะไมลอยด์ได้ อีกด้วย ^{[ 28 ]}คราบเหล่านี้ประกอบด้วย โอลิ โกเมอร์ Aβ ที่รวมตัวกัน เรียกว่าเส้นใยอะไมลอยด์ซึ่ง เป็น โครงสร้างโปรตีนที่พบได้ในเปปไทด์อื่นๆ เช่นพรีออนที่เกี่ยวข้องกับโรคโปรตีนผิดรูป หรือที่รู้จักกันในชื่อโปรตีนโนพาธี^{[ 28 ]}

Aβ เกิดขึ้นหลังจากการตัดแยกโปรตีนต้นกำเนิดอะไมลอยด์ (APP) อย่างต่อเนื่อง ซึ่งเป็นไกลโคโปรตีนทรานส์เมมเบรนที่มีหน้าที่ไม่แน่ชัด APP สามารถถูกตัดแยกโดยเอนไซม์โปรตีโอไล ติก α- , β-และγ-secretaseโปรตีน Aβ ถูกสร้างขึ้นโดยการทำงานต่อเนื่องของ β-secretase และ γ-secretase γ-secretase ซึ่งสร้าง ปลาย C-terminalของเปปไทด์ Aβ จะตัดแยกภายในบริเวณทรานส์เมมเบรนของ APP และสามารถสร้างไอโซฟอร์มได้หลายแบบที่มีความยาว 30–51 กรดอะมิโน^{[ 47 ]}ไอโซฟอร์มที่พบได้บ่อยที่สุดคือ Aβ และ Aβ โดยทั่วไป แล้วรูปแบบที่ยาวกว่าจะถูกสร้างขึ้นโดยการตัดแยกที่เกิดขึ้นในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมในขณะที่รูปแบบที่สั้นกว่าจะถูกสร้างขึ้นโดยการตัดแยกในเครือข่าย ทรานส์- กอลจิ^{[ 48 ]}

การกลายพันธุ์แบบ autosomal-dominant ใน APP ทำให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ชนิดเริ่มเร็ว ทางพันธุกรรม (โรคอัลไซเมอร์ในครอบครัว, fAD) โรคอัลไซเมอร์ชนิดนี้คิดเป็นไม่เกิน 10% ของผู้ป่วยทั้งหมด และผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ส่วนใหญ่ไม่ได้เกิดจากการกลายพันธุ์ดังกล่าว^{[ 49 ]}อย่างไรก็ตาม โรคอัลไซเมอร์ในครอบครัวมีแนวโน้มที่จะเกิดจาก กระบวนการย่อย สลายโปรตีน ที่เปลี่ยนแปลงไป หลักฐานนี้มาจากข้อเท็จจริงที่ว่าการกลายพันธุ์จำนวนมากที่นำไปสู่ ​​fAD เกิดขึ้นใกล้กับตำแหน่งการตัดของ γ-secretase บน APP ^{[ 50 ]}การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดอย่างหนึ่งที่ทำให้เกิด fAD คือการกลายพันธุ์แบบลอนดอนซึ่งเกิดขึ้นที่โคดอน 717 ของยีน APP ^{[ 51 ] [ 52 ]}และส่งผลให้เกิดการแทนที่กรดอะมิโนวาลีนด้วยไอโซลิวซีน การวิเคราะห์ทางฮิสโตเคมีของการกลายพันธุ์ APP V717I ได้เผยให้เห็นพยาธิสภาพ Aβ ที่กว้างขวางทั่วแกนประสาท รวมถึงโรคหลอดเลือดสมองจากอะไมลอยด์ (CAA) ที่ แพร่หลาย ^{[ 53 ]}

ยีนสำหรับโปรตีนสารตั้งต้นอะไมลอยด์ตั้งอยู่บนโครโมโซม 21ดังนั้นผู้ที่มีดาวน์ซินโดรมจึงมีโอกาสเป็นโรคอัลไซเมอร์สูงมาก^{[ 54 ]}

โดยทั่วไปเชื่อกันว่าอะไมลอยด์เบตาไม่มีโครงสร้างที่แน่นอนหมายความว่าในสารละลายมันจะไม่เกิดการพับแบบ ตติยภูมิที่เฉพาะเจาะจง แต่จะเกิดเป็นโครงสร้างหลายแบบ ดังนั้นจึงไม่สามารถตกผลึกได้ และความรู้เชิงโครงสร้างส่วนใหญ่เกี่ยวกับอะไมลอยด์เบตามาจากNMRและพลศาสตร์โมเลกุลแบบจำลอง NMR ในยุคแรกๆ ของพอลิเปปไทด์ 26 กรดอะมิโนจากอะไมลอยด์เบตา (Aβ 10–35) แสดงให้เห็น โครงสร้าง ขด ที่ยุบตัวลง โดยปราศจากโครงสร้างทุติยภูมิ ที่สำคัญ ^{[ 55 ]}อย่างไรก็ตาม โครงสร้าง NMR ล่าสุด (2012) ของ (Aβ 1-40) มีโครงสร้างทุติยภูมิและตติยภูมิที่สำคัญ^{[ 1 ]} การศึกษาพลศาสตร์โมเลกุล แบบแลกเปลี่ยนแบบจำลองแสดงให้เห็นว่าอะไมลอยด์เบตาสามารถเกิดเป็นสถานะโครงสร้างที่แตกต่างกันได้หลายสถานะ^{[ 56 ]}การศึกษาล่าสุดระบุคลัสเตอร์คอนฟอร์เมชันที่แตกต่างกันหลายกลุ่มโดยการวิเคราะห์ทางสถิติ^{[ 57 ]}จากการจำลองด้วย NMR พบว่าอะไมลอยด์เบต้า 1-40 และอะไมลอยด์เบต้า 1-42 ดูเหมือนจะมีสถานะคอนฟอร์เมชันที่แตกต่างกันอย่างมาก^{[ 58 ]}โดยปลาย C ของอะไมลอยด์เบต้า 1-42 มีโครงสร้างมากกว่าของชิ้นส่วน 1-40

สภาวะอุณหภูมิต่ำและเกลือต่ำสามารถทำให้เกิดการก่อตัวของโอลิโกเมอร์รูปทรงแผ่นดิสก์แบบเพนตาเมอร์ที่ปราศจากโครงสร้างเบต้าได้^{[ 59 ]}ในทางตรงกันข้าม โอลิโกเมอร์ที่ละลายน้ำได้ซึ่งเตรียมในที่ที่มีผงซักฟอกดูเหมือนจะมีปริมาณเบต้าชีทจำนวนมากที่มีลักษณะแบบขนานและแบบตรงข้ามผสมกัน ซึ่งแตกต่างจากไฟบริล^{[ 60 ]}การศึกษาเชิงคำนวณชี้ให้เห็นถึงรูปแบบเบต้าเทิร์นแบบตรงข้ามแทนสำหรับโอลิโกเมอร์ที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์^{[ 61 ]}

ภูมิคุ้มกันบำบัดอาจกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายให้จดจำและโจมตี Aβ หรือให้แอนติบอดีที่ป้องกันการสะสมของคราบพลัคหรือเพิ่มการกำจัดคราบพลัคหรือโอลิโกเมอร์ของ Aβ การเกิดโอลิโกเมอร์เป็นกระบวนการทางเคมีที่เปลี่ยนโมเลกุลแต่ละตัวให้เป็นสายโซ่ที่ประกอบด้วยโมเลกุลจำนวนจำกัด การป้องกันการเกิดโอลิโกเมอร์ของ Aβ ได้รับการยกตัวอย่างโดยการสร้างภูมิคุ้มกัน Aβ แบบแอคทีฟหรือพาสซีฟ ในกระบวนการนี้ แอนติบอดีต่อ Aβ ถูกนำมาใช้เพื่อลดระดับคราบพลัคในสมอง ซึ่งทำได้โดยการส่งเสริมการกำจัดโดยไมโครเกลียและ/หรือการกระจายตัวของเปปไทด์จากสมองไปยังระบบไหลเวียนโลหิต แอนติบอดีที่กำหนดเป้าหมาย Aβ และได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิก^{ได้แก่} aducanumab , bapineuzumab , crenezumab , gantenerumab , lecanemabและsolanezumab ^{[ 62 ] [ 63} ]

สารประกอบการสร้างภาพ โดยเฉพาะสารประกอบพิตต์สเบิร์ก บี (6-OH-BTA-1 ซึ่งเป็นไทโอฟลาวิน ) สามารถจับกับอะไมลอยด์เบต้าได้อย่างเลือกสรรทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย เทคนิคนี้ เมื่อรวมกับ การสร้างภาพ PETจะใช้ในการสร้างภาพบริเวณที่มีคราบพลัคสะสมในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์^{[ 64 ]}

• ทีพีเอ็ม21
• ซิลแวง เลสเน่ – Aβ*56