สมมติฐานที่ว่าเทาเป็นปัจจัยหลักที่ก่อให้เกิดโรคนั้นมีพื้นฐานมาจากการสังเกตว่าการสะสมของคราบอะไมลอยด์ไม่ได้มีความสัมพันธ์ที่ดีกับการสูญเสียเซลล์ประสาท^{[ 32 ]}กลไกของความเป็นพิษต่อระบบประสาทได้รับการเสนอขึ้นโดยอิงจากการสูญเสียโปรตีนเทาที่ทำให้ไมโครทิวบูลคงตัว ซึ่งนำไปสู่การเสื่อมสภาพของโครงสร้างเซลล์^{[ 33 ]}อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อสรุปว่าการไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชันของเทาเกิดขึ้นก่อนหรือเป็นสาเหตุของการก่อตัวของกลุ่มเส้นใยเกลียวที่ผิดปกติ^{[ 34 ]}การสนับสนุนสมมติฐานเทายังมาจากการมีอยู่ของโรคอื่นๆ ที่เรียกว่าเทาโอพาธีซึ่งโปรตีนชนิดเดียวกันนี้มีการพับตัวผิดปกติอย่างเห็นได้ชัด^{[ 35 ]}อย่างไรก็ตาม นักวิจัยส่วนใหญ่สนับสนุนสมมติฐานทางเลือกที่ว่าอะไมลอยด์เป็นตัวการหลักที่ก่อให้เกิดโรค^{[ 34 ]}

สมมติฐานอะไมลอยด์ถูกเสนอขึ้นเนื่องจากยีนสำหรับสารตั้งต้นอะไมลอยด์เบต้า APP ตั้งอยู่บนโครโมโซม 21และผู้ป่วยที่มีภาวะไตรโซมี 21หรือที่รู้จักกันดีในชื่อ ดาวน์ ซินโดรมซึ่งมีสำเนายีนเพิ่มขึ้นหนึ่งชุดจะแสดงอาการคล้ายโรคอัลไซเมอร์เมื่ออายุ 40 ปี^{[ 36 ] [ 37 ]}สมมติฐานอะไมลอยด์ชี้ให้เห็นถึงความเป็นพิษของเส้นใยอะไมลอยด์ที่รวมตัวกันอย่างสมบูรณ์ ซึ่งเชื่อว่าเป็นรูปแบบที่เป็นพิษของโปรตีนที่รับผิดชอบในการรบกวนสมดุล ของไอออนแคลเซียมในเซลล์ และทำให้เกิดอะพอพโทซิส [ ^{38 ] สมมติฐาน}นี้ได้รับการสนับสนุนจากการสังเกตว่าระดับที่สูงขึ้นของโปรตีนอะไมลอยด์เบต้าชนิดหนึ่งที่ทราบกันว่าก่อตัวเป็นเส้นใยได้เร็วกว่าในหลอดทดลองมีความสัมพันธ์กับการเริ่มมีอาการเร็วขึ้นและความบกพร่องทางสติปัญญาที่มากขึ้นในแบบจำลองหนู^{[ 39 ]}และกับการวินิจฉัยโรคอัลไซเมอร์ในมนุษย์^{[ 40 ]}อย่างไรก็ตาม กลไกสำหรับการไหลเข้าของแคลเซียมที่ถูกเหนี่ยวนำ หรือข้อเสนอสำหรับกลไกที่เป็นพิษต่อเซลล์ทางเลือกโดยเส้นใยที่เจริญเต็มที่นั้นยังไม่ชัดเจน

สมมติฐานอะไมลอยด์รูปแบบใหม่ล่าสุดระบุว่าชนิดที่เป็นพิษต่อเซลล์คือรูปแบบที่ผิดรูปของอะไมลอยด์เบต้าในระดับกลาง ซึ่งไม่ใช่ทั้งโมโนเมอร์ที่ละลายได้หรือพอลิเมอร์ที่รวมตัวกันอย่างสมบูรณ์ แต่ เป็นชนิด โอลิโกเมอร์อาจมีรูปร่างเป็นวงแหวนหรือรูปดาวที่มีช่องตรงกลาง^{[ 41 ]}ซึ่งอาจกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิสโดยการเจาะ เยื่อ หุ้มเซลล์^{[ 42 ]}สมมติฐานช่องไอออนนี้ตั้งสมมติฐานว่าโอลิโกเมอร์ของ Aβ ที่ละลายได้และไม่เป็นเส้นใยจะก่อตัวเป็นช่องไอออนของเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้แคลเซียมไหลเข้าสู่เซลล์ประสาทอย่างไม่ควบคุม^{[ 43 ]}ทางเลือกอื่นที่เกี่ยวข้องชี้ให้เห็นว่าโอลิโกเมอร์ทรงกลมที่อยู่เฉพาะที่กระบวนการเดนไดรต์และแอกซอนในเซลล์ประสาทเป็นชนิดที่เป็นพิษต่อเซลล์^{[ 44 ] [ 45 ]}พบว่าสารรวมตัวก่อนเป็นเส้นใยสามารถทำลายเยื่อหุ้มเซลล์ได้^{[ 46 ]}

สมมติฐานไซโตท็อกซิก-ไฟบริลนำเสนอเป้าหมายที่ชัดเจนสำหรับการพัฒนายา : ยับยั้งกระบวนการสร้างไฟบริล การพัฒนายา ในระยะเริ่มต้นส่วนใหญ่ มุ่งเน้นไปที่การยับยั้งนี้^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}ส่วนใหญ่ยังรายงานว่าช่วยลดความเป็นพิษต่อระบบประสาท แต่ทฤษฎีโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษจะบ่งชี้ว่าการป้องกันการประกอบโอลิโกเมอร์เป็นกระบวนการที่สำคัญกว่า^{[ 50 ] [ 51 ]}หรือเป้าหมายที่ดีกว่านั้นอยู่ที่ต้นน้ำ เช่น การยับยั้งการประมวลผล APP ไปเป็นอะไมลอยด์เบต้า^{[ 52 ]} ตัวอย่างเช่น พบว่าอะโพมอร์ฟีน ช่วยปรับปรุงการทำงานของความจำได้อย่างมีนัยสำคัญผ่านการทำภารกิจ Morris Water Mazeให้สำเร็จมากขึ้น^{[ 50 ]}

ละลายได้ภายในเซลล์ (o)Aβ42

เอกสารสองฉบับแสดงให้เห็นว่าโอลิโกเมอริก (o)Aβ42 (Aβ ชนิดหนึ่ง) ในรูปแบบที่ละลายได้ภายในเซลล์ ยับยั้งการส่งสัญญาณประสาท อย่างเฉียบพลัน ซึ่งเป็นพยาธิสภาพที่บ่งบอกถึงโรค AD (ในระยะเริ่มต้น) โดยการกระตุ้นเคซีนไคเนส 2 ^{[ 53 ] [ 54 ]}

หลักฐานที่สอดคล้องกันชี้ให้เห็นว่าการตอบสนองการอักเสบที่ยั่งยืนในสมองเป็นคุณลักษณะการปรับเปลี่ยนหลักของพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ และอาจเป็นปัจจัยปรับเปลี่ยนที่สำคัญในการเกิดโรคอัลไซเมอร์^{[ 55 ] [ 56 ]}สมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์แสดงให้เห็นเครื่องหมายหลายอย่างของการส่งสัญญาณการอักเสบที่เพิ่มขึ้น^{[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]}สมมติฐานการอักเสบเสนอว่าการอักเสบที่เพิ่มขึ้นเรื้อรังในสมองเป็นองค์ประกอบสำคัญของกระบวนการอะไมลอยด์^{[ 60 ]}ในระยะเริ่มต้นของโรคอัลไซเมอร์ และทำให้ความรุนแรงของโรคเพิ่มมากขึ้นในระยะหลังของโรคอัลไซเมอร์ Aβ มีอยู่ในสมองที่แข็งแรงและทำหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่สำคัญในการฟื้นตัวจากการบาดเจ็บของเซลล์ประสาท การป้องกันการติดเชื้อ และการซ่อมแซมอุปสรรคเลือด-สมอง^{[ 61 ]}อย่างไรก็ตาม ยังไม่ทราบว่าการผลิต Aβ เริ่มเกินความสามารถในการกำจัดของสมองและเริ่มต้นความก้าวหน้าของโรคอัลไซเมอร์ได้อย่างไร คำอธิบายที่เป็นไปได้คือ Aβ ทำให้ไมโครเกลียซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันประจำสมอง ถูกกระตุ้นและหลั่งโมเลกุลส่งสัญญาณที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เรียกว่าไซโตไคน์ซึ่งจะดึงดูดไมโครเกลียอื่นๆ ในบริเวณนั้น^{[ 62 ]}ในขณะที่การกระตุ้นไมโครเกลียอย่างเฉียบพลัน เช่น ในการตอบสนองต่อการบาดเจ็บ เป็นประโยชน์และช่วยให้ไมโครเกลียกำจัด Aβ และเศษเซลล์อื่นๆ ผ่านการกลืนกิน แต่ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นเรื้อรังจะมีประสิทธิภาพในการกำจัด Aβ ลดลง^{[ 55 ]}แม้ว่าความสามารถในการกำจัด Aβ จะลดลง แต่ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นยังคงหลั่งไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น อินเตอร์ลิวคิน 1β และ 6 (IL-6, IL-1β) และปัจจัยเนื้องอกเนโครซิสอัลฟา (TNF-α) รวมถึงอนุมูลอิสระออกซิเจนซึ่งรบกวนการทำงานของไซแนปส์ที่ปกติ^{[ 63 ]}และในที่สุดก็ทำให้เซลล์ประสาทตาย^{[ 64 ]}การสูญเสียการทำงานของไซแนปส์และการตายของเซลล์ประสาทในภายหลังเป็นสาเหตุของความบกพร่องทางสติปัญญาและการสูญเสียปริมาตรในบริเวณสมองที่สำคัญซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์^{[ 65 ]} IL-1B, IL-6 และ TNF-α ทำให้เกิดการผลิต Aβ โอลิโกเมอร์เพิ่มขึ้น รวมถึงการไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชันของเทา ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นไมโครเกลียอย่างต่อเนื่องและสร้างกลไกป้อนกลับไปข้างหน้าซึ่งการผลิต Aβ เพิ่มขึ้นและการกำจัด Aβ ลดลงในที่สุดทำให้เกิดการก่อตัวของคราบ Aβ ^{[ 66 ] [ 67 ]}

สมมติฐานโคลินเนอร์จิกของการพัฒนา AD ได้รับการเสนอครั้งแรกในปี 1976 โดย Peter Davies และ AJF Maloney ^{[ 68 ]}สมมติฐานนี้อ้างว่าโรคอัลไซเมอร์เริ่มต้นจากการขาดการผลิตอะเซทิลโคลีน ซึ่งเป็น สารสื่อประสาทที่สำคัญการวิจัยการรักษาในช่วงแรกส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับสมมติฐานนี้ รวมถึงการฟื้นฟู "นิวเคลียสโคลินเนอร์จิก" ความเป็นไปได้ของการบำบัดด้วยการทดแทนเซลล์ได้รับการตรวจสอบบนพื้นฐานของสมมติฐานนี้ ยาต้านโรคอัลไซเมอร์รุ่นแรกทั้งหมดมีพื้นฐานมาจากสมมติฐานนี้และทำงานเพื่อรักษาอะเซทิลโคลีนโดยการยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเตอเรส (เอนไซม์ที่สลายอะเซทิลโคลีน) ยาเหล่านี้แม้บางครั้งจะมีประโยชน์ แต่ก็ไม่ได้นำไปสู่การรักษาให้หายขาด ในทุกกรณี ยาเหล่านี้ทำหน้าที่เพียงรักษาอาการของโรคเท่านั้น และไม่ได้หยุดยั้งหรือย้อนกลับโรค ผลการศึกษาเหล่านี้และงานวิจัยอื่นๆ นำไปสู่ข้อสรุปว่า การขาดอะเซทิลโคลีนอาจไม่ได้เป็นสาเหตุโดยตรง แต่เป็นผลมาจากการทำลายเนื้อเยื่อสมองในวงกว้าง ซึ่งความเสียหายนั้นรุนแรงมากจนการบำบัดด้วยการทดแทนเซลล์อาจไม่สามารถทำได้จริง

ผลการค้นพบล่าสุดมุ่งเน้นไปที่ผลกระทบของโปรตีนที่พับผิดรูปและรวมตัวกัน ได้แก่ อะไมลอยด์เบต้าและเทา: ความผิดปกติ ของโปรตีนเทาอาจเป็นตัวเริ่มต้นของกระบวนการเกิดโรค จากนั้น การสะสมของ เบต้าอะไมลอยด์จะทำให้โรคดำเนินไป^{[ 34 ]}

สมองของมนุษย์เป็นหนึ่งในอวัยวะที่มีการเผาผลาญสูงที่สุดในร่างกาย และเผาผลาญกลูโคสจำนวนมากเพื่อผลิตพลังงานในเซลล์ในรูปของอะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) ^{[ 69 ]}แม้ว่าจะมีความต้องการพลังงานสูง แต่สมองก็มีความยืดหยุ่นค่อนข้างจำกัดในการใช้สารตั้งต้นเพื่อผลิตพลังงาน และพึ่งพากลูโคสที่ไหลเวียนอยู่เกือบทั้งหมดเพื่อตอบสนองความต้องการพลังงาน^{[ 70 ]}การพึ่งพากลูโคสนี้ทำให้สมองมีความเสี่ยงหากการจัดหากลูโคสถูกขัดจังหวะ หรือหากความสามารถในการเผาผลาญกลูโคสของสมองบกพร่อง หากสมองไม่สามารถผลิต ATP ได้ ซินแนปส์จะไม่สามารถคงอยู่ได้ และเซลล์จะไม่สามารถทำงานได้ ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่ความบกพร่องทางสติปัญญา^{[ 70 ]}

การศึกษาภาพแสดงให้เห็นว่าการใช้กลูโคสในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ลดลงในช่วงเริ่มต้นของโรค ก่อนที่จะมีสัญญาณทางคลินิกของความบกพร่องทางสติปัญญา การลดลงของการเผาผลาญกลูโคส นี้ จะแย่ลงเมื่ออาการทางคลินิกพัฒนาขึ้นและโรคดำเนินไป^{[ 71 ] [ 72 ]} การศึกษาพบว่าการเผาผลาญกลูโคสในสมองลดลง 17%-24% ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีอายุใกล้เคียงกัน^{[ 73 ]}การศึกษาภาพจำนวนมากได้ยืนยันการสังเกตนี้ตั้งแต่นั้นมา

อัตราการเผาผลาญกลูโคสในสมองที่ต่ำกว่าปกติพบได้ในรูปแบบลักษณะเฉพาะในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริเวณซีงกูเลตด้านหลัง คอร์เทกซ์ข้างขมับ คอร์เทกซ์ขมับ และคอร์เทกซ์หน้าผาก เชื่อกันว่าบริเวณสมองเหล่านี้ควบคุมความจำและการรับรู้ หลายด้าน รูปแบบการเผาผลาญนี้สามารถทำซ้ำได้ และยังได้รับการเสนอให้เป็นเครื่องมือวินิจฉัยโรคอัลไซเมอร์อีกด้วย ยิ่งไปกว่านั้น การเผาผลาญกลูโคสในสมองที่ลดลง (DCGM) ยังมีความสัมพันธ์กับความหนาแน่นของคราบพลัคและความบกพร่องทางสติปัญญาในผู้ป่วยที่มีโรคขั้นรุนแรงมากขึ้น^{[ 73 ] [ 74 ]}

การเผาผลาญกลูโคสในสมองที่ลดลง (DCGM) อาจไม่ใช่เพียงผลจากการสูญเสียเซลล์สมองเท่านั้น เนื่องจากเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ไม่มีอาการแต่มีความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์ เช่น ผู้ป่วยที่เป็นโฮโมไซกัสสำหรับ ยีน อะโพลิโปโปรตีนอี สายพันธุ์เอปไซลอน 4 (APOE4 ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมของโรคอัลไซเมอร์) รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมด้วย^{[ 75 ]}เนื่องจาก DCGM เกิดขึ้นก่อนการเปลี่ยนแปลงทางคลินิกและพยาธิวิทยาอื่นๆ จึงไม่น่าจะเกิดจากการสูญเสียเซลล์จำนวนมากที่พบในโรคอัลไซเมอร์^{[ 70 ]}

ในการศึกษาภาพถ่ายที่เกี่ยวข้องกับผู้ใหญ่ตอนต้นที่เป็นพาหะ APOE4 ซึ่งไม่มีสัญญาณของความบกพร่องทางสติปัญญา พบว่าการเผาผลาญกลูโคสในสมองลดลง (DCGM) ในบริเวณสมองเดียวกันกับผู้สูงอายุที่เป็นโรคอัลไซเมอร์^{[ 75 ]}อย่างไรก็ตาม DCGM ไม่ได้พบเฉพาะในพาหะ APOE4 เท่านั้น เมื่อได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคอัลไซเมอร์แล้ว DCGM จะเกิดขึ้นในจีโนไทป์ APOE3/E4, APOE3/E3 และ APOE4/E4 ^{[ 76 ]}ดังนั้น DCGM จึงเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของ การเผาผลาญ สำหรับสภาวะของโรค^{[ 77 ]}

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา มีการค้นพบความเชื่อมโยงระหว่างโรคอัลไซเมอร์และโรคเบาหวาน เนื่องจากพบว่าภาวะดื้อต่ออินซูลินซึ่งเป็นลักษณะเด่นของโรคเบาหวานก็พบได้ในสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ เช่นกัน ^{[ 78 ]} สารประกอบ อะไมลอยด์-เบตา แบบโอลิโกเมอริกที่เป็นพิษต่อระบบ ประสาทจะลดการแสดงออกของตัวรับอินซูลินบนพื้นผิวเซลล์ประสาท^{[ 79 ]}และทำให้การส่งสัญญาณอินซูลินของเซลล์ประสาทหยุดชะงัก^{[ 78 ]}มีการเสนอแนะว่าแกงกลิโอไซด์ ของเซลล์ประสาท ซึ่งมีส่วนร่วมในการสร้างไมโครโดเมนของไขมัน ในเยื่อหุ้ม เซลล์ ช่วยอำนวยความสะดวกในการกำจัดตัวรับอินซูลินออกจากพื้นผิวเซลล์ประสาทที่เกิดจากอะไมลอยด์-เบตา^{[ 80 ]}ในโรคอัลไซเมอร์ สารประกอบอะไมลอยด์-เบตาแบบโอลิโกเมอริกจะกระตุ้นการส่งสัญญาณTNF-α ^{[ 78 ]}การกระตุ้น c-Jun N-terminal kinase โดย TNF-α จะกระตุ้น kinase ที่เกี่ยวข้องกับความเครียดและส่งผลให้เกิด การฟอสโฟรีเลชันของ ซีรีน ใน IRS-1 ซึ่งจะปิดกั้นการส่งสัญญาณอินซูลินในขั้นตอนถัดไป^{[ 78 ] [ 81 ] [ 82 ]}ภาวะดื้อต่ออินซูลินที่เกิดขึ้นส่งผลให้เกิดความบกพร่องทางสติปัญญา ดังนั้น การเพิ่มความไวต่ออินซูลินและการส่งสัญญาณของเซลล์ประสาทอาจเป็นแนวทางการรักษาแบบใหม่ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์^{[ 83 ] [ 84 ]}

ความเครียดจากออกซิเดชันกำลังกลายเป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดโรค AD ^{[ 85 ]} เชื่อกันว่าการผลิตสารออกซิเจนที่ว่องไว (ROS) มากเกินไปมีบทบาทสำคัญในการสะสมและการตกตะกอนของ อะไมลอยด์เบต้าใน AD ^{[ 86 ]} สมองของผู้ป่วย AD มีระดับความเสียหายของ DNA จากออกซิเดชัน สูงขึ้น ทั้งในDNA นิวเคลียร์และ ไมโทคอนเดรีย แต่ DNA ไมโทคอนเดรียมีระดับสูงกว่า DNA นิวเคลียร์ประมาณ 10 เท่า^{[ 87 ]} ไมโทคอนเดรียที่เสื่อมสภาพตามอายุอาจเป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดการเสื่อมของระบบประสาทใน AD ^{[ 86 ]} แม้แต่บุคคลที่มีความบกพร่องทางสติปัญญาเล็กน้อยซึ่งเป็นระยะระหว่างการแก่ตัวตามปกติและภาวะสมองเสื่อมระยะเริ่มต้น ก็มีความเสียหายจากออกซิเดชันเพิ่มขึ้นใน DNA นิวเคลียร์และไมโทคอนเดรีย ในสมอง ^{[ 88 ]} (ดูสมองที่เสื่อมสภาพตามอายุ ) การแตกของดีเอ็นเอแบบสองสาย (DSBs) ที่เกิด ขึ้นตามธรรมชาติในเซลล์มนุษย์ส่วนใหญ่เกิดจากการแตกของสายเดี่ยวที่เกิดจากกระบวนการต่างๆ รวมถึงกิจกรรมของสารออกซิเจนที่ว่องไว โทโปไอโซเมอเรส และการไฮโดรไลซิสเนื่องจากความผันผวนของอุณหภูมิ^{[ 89 ]} ในเซลล์ประสาท DSBs เกิดขึ้นจากโทโปไอโซเมอเรสชนิดที่ 2 ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการทางสรีรวิทยาของการสร้างความทรงจำ^{[ 90 ]} DSBs พบได้ทั้งในเซลล์ประสาทและแอสโทรไซต์ในฮิปโปแคมปัส ของมนุษย์ที่เสียชีวิตแล้ว ของผู้ป่วย AD ในระดับที่สูงกว่าในบุคคลที่ไม่เป็น AD ^{[ 91 ]} AD เกี่ยวข้องกับการสะสมของ DSBs ในเซลล์ประสาทและแอสโทรไซต์ในฮิปโปแคมปัสและคอร์เทกซ์ส่วนหน้าตั้งแต่ระยะเริ่มต้นเป็นต้นไป^{[ 92 ]} DSBs เพิ่มขึ้นในบริเวณใกล้เคียงกับคราบอะไมลอยด์ในฮิปโปแคมปัส ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของ Aβ ในการสะสม DSB หรือในทางกลับกัน^{[ 91 ]} กลไกหลักในการซ่อมแซมการแตกของสายคู่ DNA คือการเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน (NHEJ) ซึ่งเป็นกลไกที่ใช้คอมเพล็กซ์ DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) กิจกรรมการเชื่อมต่อปลายและระดับโปรตีนของหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยาของ DNA-PK ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญในสมองของผู้ป่วย AD เมื่อเทียบกับสมองปกติ^{[ 93 ]}

สมมติฐานคอเลสเตอรอลเป็นการรวมกันของสมมติฐานอะไมลอยด์ สมมติฐานเทา และอาจรวมถึงสมมติฐานการอักเสบด้วย พบว่าคอเลสเตอรอลอยู่เหนือการผลิตอะไมลอยด์และเทา^{[ 94 ]}คอเลสเตอรอลถูกผลิตในแอสโทรไซต์และส่งไปยังเซลล์ประสาท ซึ่งจะกระตุ้นการผลิตอะไมลอยด์ผ่านกระบวนการที่เรียกว่าการนำเสนอซับสเตรตกระบวนการนี้ต้องใช้ apoE การควบคุมการผลิตเทาของคอเลสเตอรอลยังไม่เป็นที่เข้าใจดีนัก แต่การกำจัดเอนไซม์สังเคราะห์คอเลสเตอรอล SREBP2 ทำให้การฟอสโฟรีเลชันของเทาลดลง^{[ 94 ]}ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดกระตุ้นการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลและเซลล์จะดูดซับคอเลสเตอรอล^{[ 95 ]}สันนิษฐานว่าเซลล์ในสมองจะตายเมื่ออายุมากขึ้นและสิ่งนี้จะกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อเชื่อมโยงสมมติฐานการอักเสบกับการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลในสมองโดยตรง

แบบจำลองการบุกรุกของไขมัน (LIM) เป็นสมมติฐาน^{[ 96 ] [ 97 ]}สำหรับโรคอัลไซเมอร์ที่ตีพิมพ์ในปี 2022 ซึ่งกล่าวว่าโรคอัลไซเมอร์เป็นผลมาจากการบุกรุกของไขมันจากภายนอกเข้าสู่สมอง ภายหลังความเสียหายต่ออุปสรรคเลือด-สมอง (BBB) ​​LIM ให้คำอธิบายที่ครอบคลุมเกี่ยวกับพยาธิสภาพทางประสาทที่สังเกตได้ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคนี้ รวมถึงความผิดปกติของไขมันที่ Alois Alzheimer อธิบายไว้เป็นครั้งแรก และอธิบายถึงปัจจัยเสี่ยงที่หลากหลายที่ระบุได้ในปัจจุบันเกี่ยวกับโรคอัลไซเมอร์ (รวมถึงอายุมาก, ApoE4, Aβ, การบาดเจ็บที่สมอง, ความดันโลหิตสูง, การสูบบุหรี่, โรคเบาหวานชนิดที่ 2, โรคอ้วน, แอลกอฮอล์, ความเครียด และการนอนหลับไม่เพียงพอ) ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับความเสียหายต่อ BBB ด้วย^{[ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]}

LIM สามารถมองได้ว่าเป็นการพัฒนาต่อยอดจากสมมติฐานคอเลสเตอรอล และรวมเอาและขยายสมมติฐานอะไมลอยด์ ซึ่งเป็นคำอธิบายที่โดดเด่นในปัจจุบันของโรคนี้ โดยย้อนกลับไปหนึ่งขั้นตอนเพื่อโต้แย้งว่าสาเหตุของคราบอะไมลอยด์ เส้นใยประสาท/เทาที่พันกัน และลักษณะอื่นๆ อีกมากมายของโรค คือการบุกรุกของไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL) และคอเลสเตอรอลชนิด "ไม่ดี" รูปแบบอื่นๆ พร้อมกับกรดไขมันอิสระ (FFAs) เข้าสู่สมอง หลังจากการแตกตัวของ BBB ไขมันดังกล่าวโดยปกติจะถูกกีดกันออกจากสมองโดย BBB ^{[ 106 ] [ 107 ]}

LIM โต้แย้งว่าการไหลเข้าของ 'คอเลสเตอรอลที่ไม่ดี' เป็นสาเหตุหลักของ Aβ ที่มากเกินไป การก่อตัวของคราบพลัค และเส้นใยประสาท/เทาที่พันกันในโรคอัลไซเมอร์ชนิดเริ่มช้า (LOAD) เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงใน องค์ประกอบ ของแพไขมันและ การขนส่ง เอนโดโซม-ไลโซโซมซึ่งสอดคล้องกับหลักฐานจำนวนมากที่แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ของคอเลสเตอรอลที่มากเกินไปกับการผลิต Aβ ที่เพิ่มขึ้น คราบอะไมลอยด์^{[ 108 ] [ 109 ]}และเส้นใยประสาท/เทาที่พันกัน^{[ 110 ] [ 111 ]}

เชื่อกันว่าคราบโปรตีนและเส้นใยโปรตีนที่พันกันเป็นสาเหตุของการสูญเสียความจำในโรคอัลไซเมอร์ อย่างไรก็ตาม สมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ไม่ได้แสดงคราบโปรตีนหรือเส้นใยโปรตีนที่พันกันเสมอไป และคราบโปรตีนและเส้นใยโปรตีนที่พันกันก็ไม่ได้นำไปสู่โรคอัลไซเมอร์เสมอไป ดังนั้น LIM จึงเสนอว่ากรดไขมันอิสระ (FFAs) มากกว่าโปรตีนอะไมลอยด์เบตา (Aβ) ที่เกิดจากคอเลสเตอรอล อาจเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของโรคอัลไซเมอร์ กรดไขมันอิสระสามารถอธิบายลักษณะทั่วไปทั้งหมดของโรคอัลไซเมอร์ได้ รวมถึงภาวะความจำเสื่อม การหยุดชะงักของไซแนปส์ การอักเสบของระบบประสาท การหดตัวของสมอง การหยุดชะงักของนาฬิกาชีวภาพ การเปลี่ยนแปลงการผลิตพลังงานในสมองจากกลูโคสไปเป็นคีโตน ความเป็นพิษของไมโทคอนเดรีย และความเครียดออกซิเดชันภายในเซลล์ประสาท LIM โต้แย้งว่าผลกระทบของกรดไขมันอิสระอาจเป็นสาเหตุของการสูญเสียความจำส่วนใหญ่ในโรคอัลไซเมอร์ นอกเหนือจากความสับสนเชิงพื้นที่ การนอนหลับไม่ปกติ และบางครั้งอาการหวาดระแวงที่เกี่ยวข้องกับโรคนี้ด้วย

แบบจำลองการบุกรุกของไขมัน (Lipid Invasion Model หรือ LIM) เป็นแบบจำลองเดียวของโรคอัลไซเมอร์ที่สามารถอธิบายได้ทั้งคราบพลัคและเส้นใยประสาท/กลุ่มโปรตีนเทาที่พบได้ทั่วไปในโรคอัลไซเมอร์ชนิดเริ่มช้า (ซึ่งคิดเป็น 95% ของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ทั้งหมด) รวมถึงลักษณะมาตรฐานอื่นๆ ของโรคอัลไซเมอร์ด้วย นอกจากนี้ยังอธิบายได้ว่าทำไมโรคอัลไซเมอร์จึงส่งผลกระทบต่อผู้สูงอายุมากกว่ากลุ่มอื่นๆ และทำไมจึงพบได้บ่อยในนักกีฬาที่ต้องมีการปะทะกัน โดยการกล่าวว่าสาเหตุหลักของโรคอัลไซเมอร์คือความเสียหายต่ออุปสรรคเลือดสมอง (BBB) ​​และการบุกรุกของไขมันที่เป็นอันตรายในภายหลัง แบบจำลองนี้จึงให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับสาเหตุพื้นฐานของโรคอัลไซเมอร์ และแนวทางใหม่ๆ ที่เป็นไปได้สำหรับการรักษาโรคนี้ LIM อาจให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับภาวะสมองเสื่อมและโรคทางระบบประสาทอื่นๆ เช่น โรคพาร์กินสัน และโรค ALS/โรคเซลล์ประสาทสั่งการเสื่อม (Motor Neurone Disease) ด้วย

การศึกษาในปี 1994 ^{[ 112 ]}แสดงให้เห็นว่า การเปลี่ยนแปลง ของไอโซพรีนอยด์ในโรคอัลไซเมอร์นั้นแตกต่างจากที่เกิดขึ้นในระหว่างการแก่ตัวตามปกติ และโรคนี้จึงไม่สามารถถือได้ว่าเป็นผลมาจากการแก่ตัวก่อนวัยในระหว่างการแก่ตัวสมองของมนุษย์จะแสดงให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของระดับโดลิคอลการลดลงของระดับยูบิควิโนนแต่ความเข้มข้นของคอเลสเตอรอล และโดลิชิลฟอสเฟต ยัง คงค่อนข้างคงที่ ในโรคอัลไซเมอร์ สถานการณ์กลับกัน โดยมีระดับโดลิคอล ลดลง และระดับยูบิควิโนน เพิ่มขึ้น ความเข้มข้นของโดลิชิลฟอสเฟตก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน ในขณะที่ คอเลสเตอรอลยังคงคงที่ การเพิ่มขึ้นของโดลิชิลฟอสเฟตซึ่งเป็นตัวนำน้ำตาลอาจสะท้อนถึงอัตราการไกลโคซิเลชัน ที่เพิ่มขึ้น ในสมองที่เป็นโรค และการเพิ่มขึ้นของยูบิควิโนนซึ่งเป็นสารต้านอนุมูล อิสระภายในร่างกาย เป็นความพยายามที่จะปกป้องสมองจากความเครียดจากออกซิเดชันเช่น ที่เกิดจากการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันของไขมัน^{[ 112 ]} Ropren ซึ่งระบุไว้ก่อนหน้านี้ในรัสเซีย มีฤทธิ์ปกป้องระบบประสาทในแบบจำลองโรคอัลไซเมอร์ในหนู^{[ 113 ] [ 114 ]}

สมมติฐานที่ค่อนข้างใหม่ซึ่งอิงจากการทดลองในสัตว์ฟันแทะเป็นหลัก เชื่อมโยงการเริ่มต้นของโรคอัลไซเมอร์กับการทำงานที่ลดลงของโปรตีนรีลิน ซึ่งเป็นโปรตีนนอกเซลล์ขนาดใหญ่ การลดลง ของรีลินในเยื่อหุ้มสมองส่วนเอนโทไรนัลของมนุษย์ซึ่งเป็นบริเวณที่โรคมักเริ่มต้นขึ้นนั้นเห็นได้ชัด^{[ 115 ]}ในขณะเดียวกันก็มีรายงานการเพิ่มขึ้นของระดับรีลินเพื่อชดเชยในโครงสร้างสมองอื่นๆ ของผู้ป่วยด้วย^{[ 116 ]}ที่สำคัญอย่างยิ่ง การแสดงออกของรีลินที่มากเกินไปช่วยฟื้นฟูความสามารถทางปัญญาของหนูทดลองที่เป็นแบบจำลองโรคอัลไซเมอร์^{[ 117 ]}และหนูทดลองที่แสดงออกโปรตีน τ มากเกินไป^{[ 118 ]}แบบจำลองระดับวงจรล่าสุดได้เสนอกลไกที่การลดลงของรีลินนำไปสู่การเสื่อมถอยของความทรงจำแบบเหตุการณ์ ในระยะเริ่มต้น ซึ่งเป็นการวางรากฐานทางทฤษฎีของสมมติฐานรีลิน^{[ 119 ]}

การวิเคราะห์ทางชีวสารสนเทศในปี 2017 ^{[ 120 ]}เผยให้เห็นว่ายีนของมนุษย์ขนาดใหญ่มากมีการแสดงออกมากเกินไปอย่างมีนัยสำคัญในสมองและมีส่วนร่วมในโครงสร้างโพสต์ไซแนปส์ ยีนเหล่านี้ยังอุดมไปด้วยคำศัพท์ Gene Ontology (GO) เกี่ยวกับการยึดเกาะของเซลล์ และมักจะแมปไปยังตำแหน่งเปราะบางของโครโมโซม^{[ 121 ]}ผลิตภัณฑ์ยีนเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์ที่รู้จักส่วนใหญ่ รวมถึงโปรตีนสารตั้งต้นอะไมลอยด์ (APP) และแกมมา-ซีเครเทส ตลอดจนตัวรับ APOE และตำแหน่งเสี่ยง GWAS มีส่วนร่วมในกลไกการยึดเกาะของเซลล์ที่คล้ายคลึงกัน สรุปได้ว่าการทำงานผิดปกติของการยึดเกาะของเซลล์และไซแนปส์เป็นหัวใจสำคัญของการเกิดโรคอัลไซเมอร์ และความไม่เสถียรของการกลายพันธุ์ของยีนการยึดเกาะไซแนปส์ขนาดใหญ่อาจเป็นตัวกระตุ้นทางสาเหตุของการหยุดชะงักของการส่งสัญญาณประสาทและการสูญเสียไซแนปส์ในสมองที่แก่ชรา ตัวอย่างเช่น สมมติฐานนี้อธิบายตำแหน่งเสี่ยงของยีน APOE ที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ในบริบทของการส่งสัญญาณผ่านตัวรับไลโปโปรตีนขนาดใหญ่ LRP1b ซึ่งเป็นยีนยับยั้งเนื้องอกขนาดใหญ่ที่มีการแสดงออกเฉพาะในสมอง และยังอยู่ในตำแหน่งเปราะบางของโครโมโซมที่ไม่เสถียร สมมติฐานเกี่ยวกับความไม่เสถียรของยีนขนาดใหญ่ทำให้กลไกความเสียหายของดีเอ็นเอเป็นศูนย์กลางของพยาธิสรีรวิทยาของโรคอัลไซเมอร์