อะโพมอร์ฟีน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	อะโปคิน, คินโมบิ
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a604020
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : อะโพมอร์ฟีน
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : B3
ช่องทางการบริหาร ยา	ใต้ผิวหนัง , ใต้ลิ้น
รหัส ATC	G04BE07 ( WHO ) N04BC07 ( WHO ) QV03AB95 ( WHO )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) [ 1 ] CA :เฉพาะหมายเลข สหราชอาณาจักร : POM (ยาที่ต้องมีใบสั่งแพทย์) สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 2 ] โดยทั่วไป: ℞ (ต้องมีใบสั่งยา)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	100% หลังฉีด
การจับโปรตีน	ประมาณ 50%
การเผาผลาญ	ตับ ระยะ ที่2
เริ่มออกฤทธิ์	10–20 นาที
ครึ่งชีวิตการกำจัด	40 นาที
ระยะเวลาการออกฤทธิ์	60–90 นาที
การขับถ่าย	ตับ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (6a R )-6-เมทิล-5,6,6a,7-เตตระไฮโดร-4 H -ไดเบนโซ[ de , g ]ควิโนลีน-10,11-ไดออล
หมายเลข CAS	58-00-4 วาย ไฮโดรคลอไรด์:  41372-20-7 วาย
PubChem CID	6005
ไออูฟาร์/บีพีเอส	33
ดรักแบงค์	DB00714 วาย
เคมสไปเดอร์	5783 วาย
มหาวิทยาลัย	N21FAR7B4S ไฮโดรคลอไรด์:  F39049Y068 วาย
เคกก์	D07460 วาย
ชอีบี	เชบี:48538 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	CheMBL53 เอ็น
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID8022614
บัตรข้อมูล ECHA	100,000.327
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 17 H 17 N O 2
มวลโมลาร์	267.328  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม OC1=C(O)C(C2=CC=CC3=C2[C@@H](C4)N(C)CC3)=C4C=C1
อินชิ InChI=1S/C17H17NO2/c1-18-8-7-10-3-2-4-12-15(10)13(18)9-11-5-6-14(19)17(20)16(11)12/h2-6,13,19-20H,7-9H2,1H3/t13-/m1/s1 วาย Key:VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N วาย
หน้าข้อมูล
อะโพมอร์ฟีน (หน้าข้อมูล)
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

อะโพมอร์ฟีนซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์Apokyn และอื่นๆ เป็น อะโพมอร์ฟีนชนิดหนึ่งที่ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นโดปามีน แบบไม่ จำเพาะเจาะจง ซึ่งกระตุ้นทั้ง ตัวรับ D2 _- like และ ตัวรับD1 _- like ในระดับที่น้อยกว่ามาก[ ^{3 ] นอกจาก}นี้ยังทำหน้าที่เป็นตัวต้านของ ตัวรับ 5-HT2 _และ α -adrenergic ด้วย ความสัมพันธ์สูงสารประกอบนี้เป็นอัลคาลอยด์ที่อยู่ใน Nymphaea caerulea หรือดอกบัวสีน้ำเงินแต่ในอดีตยังเป็นที่รู้จักกันว่าเป็น ผลิตภัณฑ์จากการสลายตัว ของมอร์ฟีนที่ได้จากการต้มมอร์ฟีนกับกรดเข้มข้น ดังนั้นจึง มีคำต่อท้ายว่า -มอร์ฟีน ตรงกันข้ามกับชื่อของมัน อะโพมอร์ฟีนไม่ได้มีมอร์ฟีนหรือโครงสร้างของมันอยู่จริง และมันก็ไม่ได้จับกับตัวรับโอปิออยด์คำนำหน้า apo-เกี่ยวข้องกับการเป็น อนุพันธ์ ของมอร์ฟีน (“มาจากมอร์ฟีน”)

ในอดีต อะโพมอร์ฟีนถูกนำมาทดลองใช้ในหลายด้าน รวมถึงใช้เพื่อบรรเทาความวิตกกังวลและความอยากในผู้ติดสุรา เป็นยาทำให้อาเจียน (เพื่อกระตุ้นให้อาเจียน) ใช้รักษาอาการซ้ำซาก (พฤติกรรมซ้ำๆ) ในสัตว์เลี้ยงในฟาร์ม และเมื่อไม่นานมานี้ใช้ในการรักษาภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ [ ^{4 ] ปัจจุบัน}อะโพมอร์ฟีนถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสัน เป็นยา ทำให้อาเจียนที่มีฤทธิ์แรงและไม่ควรใช้โดยไม่มีสารต้านอาเจียนเช่นดอมเพอริโดนคุณสมบัติในการทำให้อาเจียนของอะโพมอร์ฟีนถูกนำมาใช้ประโยชน์ในสัตวแพทยศาสตร์เพื่อกระตุ้นให้สุนัขที่เพิ่งกินสารพิษหรือสารแปลกปลอมเข้าไป อาเจียน

อะโพมอร์ฟีนยังถูกใช้เป็นการรักษาส่วนตัวสำหรับการติดเฮโรอีนซึ่งเป็นจุดประสงค์ที่นักเขียนอย่างวิลเลียม เอส. เบอร์โรว์ ส สนับสนุน เบอร์โรว์สและคนอื่นๆ อ้างว่ามันเป็น "ตัวควบคุมการเผาผลาญ" ที่มีมิติในการฟื้นฟูระบบโดปามีนที่เสียหายหรือทำงานผิดปกติ แม้จะมีหลักฐานเชิงประจักษ์ว่านี่เป็นเส้นทางที่น่าเชื่อถือไปสู่โหมดการเลิกยา แต่ก็ไม่มีการทดลองทางคลินิกใดๆ ที่เคยทดสอบสมมติฐานนี้ การศึกษาล่าสุดระบุว่าอะโพมอร์ฟีนอาจเป็นตัวบ่งชี้ที่เหมาะสมสำหรับการประเมิน การเปลี่ยนแปลงของระบบ โดปามีน ส่วนกลาง ที่เกี่ยวข้องกับการบริโภคเฮโรอีนเรื้อรัง^{[ 5 ]}อย่างไรก็ตาม ไม่มีหลักฐานทางคลินิกใดๆ ที่แสดงว่าอะโพมอร์ฟีนเป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัยสำหรับ การติดยา โอปิออยด์^{[ 6 ]}

อะโพมอร์ฟีนใช้สำหรับการจัดการความผันผวนของการเคลื่อนไหวในโรคพาร์กินสันโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการรักษาอาการ "off" ^{[ 7 ] : 13 [ 8 ] : 1261} อาการ "off" คือช่วงเวลาที่อาการทางการเคลื่อนไหว เช่น อาการแข็งเกร็งการเคลื่อนไหวช้าหรือการเคลื่อนไหวลดลง กลับมาปรากฏอีกครั้งเมื่อฤทธิ์ของยาโดปามีนหมดไป^{[ 9 ] : 1711} อะโพมอร์ฟีนสามารถช่วยให้อาการทางการเคลื่อนไหวดีขึ้นอย่างรวดเร็ว^{[ 9 ] : 1722 [ 10 ] : 1024}

อะโพมอร์ฟีนมีการบริหารยาในรูปแบบต่างๆการฉีดใต้ผิวหนัง เป็นระยะๆ ใช้เป็นการรักษาแบบเฉียบพลันและแสดงให้เห็นว่าสามารถยุติอาการ "off" ในผู้ป่วยที่มีอาการเคลื่อนไหวผิดปกติที่ไม่สามารถควบคุมได้อย่างเพียงพอด้วยการรักษาด้วยยาเม็ด^{[ 10 ] : 1025} มีรายงานในบทวิจารณ์เชิงบรรยายล่าสุดว่าฟิล์มอะโพมอร์ฟีนใต้ลิ้นทำให้เกิดการเปลี่ยนจากอาการ off เป็น on อย่างรวดเร็วและมีการปรับปรุงคะแนนการเคลื่อนไหวในระยะสั้นที่มีความหมายทางคลินิกเมื่อใช้เป็นการรักษาตามความต้องการสำหรับอาการ off ในโรคพาร์กินสัน^{[ 11 ]}แต่การทบทวนตามหลักฐานของ MDS ตัดสินว่าข้อมูลจากการทดลองแบบสุ่มไม่เพียงพอที่จะสรุปได้ว่าสูตรอะโพมอร์ฟีนเป็นระยะๆ (รวมถึงฟิล์มใต้ลิ้น) ให้ประโยชน์ที่ยั่งยืนในด้านความพิการหรือคุณภาพชีวิตในช่วงระยะเวลาการรักษา 12 สัปดาห์^{[ 12 ]}

การให้ยาอะโพมอร์ฟีนทางใต้ผิวหนังอย่างต่อเนื่องโดยใช้อุปกรณ์ให้ยาแบบพกพาก็ถูกกำหนดให้ใช้กับผู้ที่มีอาการเคลื่อนไหวผิดปกติเช่นกัน^{[ 13 ] [ 7 ] : 12–13} การรักษาด้วยการให้ยาอย่างต่อเนื่องใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการไม่ได้รับการควบคุมอย่างเพียงพอด้วยการรักษาด้วยยาทางปากหรือยาผ่านผิวหนัง และพบว่าช่วยลดช่วงเวลา "ปิด" ในแต่ละวันได้^{[ 10 ] : 1024–1025 [ 14 ] : 755–756} โดยทั่วไปแล้วอะโพมอร์ฟีนจะใช้เป็นยาเสริมร่วมกับ การรักษาด้วย เลโวโดปาในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันที่มีอาการเคลื่อนไหวผิดปกติ^{[ 15 ] : 694}

ข้อห้าม หลักและเด็ดขาดในการใช้อะโพมอร์ฟีนคือการใช้ร่วมกับ สารต้าน ตัวรับอะดรีเนอร์จิกเมื่อใช้ร่วมกันจะทำให้ความดันโลหิตลดลง อย่างรุนแรง และเป็นลมได้ [ ^{16 ] [ 17 ] แอลกอฮอล์}ทำให้ เกิดภาวะ ความดันโลหิตต่ำขณะยืน(ความดันโลหิตลดลงอย่างฉับพลันเมื่อลุกขึ้น) บ่อยขึ้น และยังเพิ่มโอกาสในการเกิดโรคปอดบวมและหัวใจวายได้ อีกด้วย ^{[ 16 ]}สารต้านโดปามีนโดยธรรมชาติแล้วจะแย่งจับกับตำแหน่งที่ตัวรับโดปามีน ทำให้ประสิทธิภาพของอะโพมอร์ฟีนซึ่งเป็นสารกระตุ้นลดลง^{[ 16 ] [ 17 ]}

การให้ยาอะโพมอร์ฟีนทางหลอดเลือดดำไม่แนะนำอย่างยิ่ง เนื่องจากอาจตกผลึกในเส้นเลือดและทำให้เกิดลิ่มเลือด ( thrombus ) และปิดกั้นหลอดเลือดแดงปอด ( pulmonary embolism ) ^{[ 16 ] [ 17 ]}

อาการคลื่นไส้และอาเจียนเป็นผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยเมื่อเริ่มการรักษาด้วยอะโพมอร์ฟีนเป็นครั้งแรก^{[ 18 ]}ยาแก้คลื่นไส้ เช่น ไตรเมโทเบนซาไมด์หรือดอมเพอริโดน ซึ่งเป็นสารต้านโดปามีน^{[ 19 ]}มักถูกใช้เมื่อเริ่มใช้อะโพมอร์ฟีนเป็นครั้งแรก ประมาณ 50% ของผู้ป่วยจะทนต่อฤทธิ์ทำให้คลื่นไส้ของอะโพมอร์ฟีนได้มากพอที่จะหยุดใช้ยาแก้คลื่นไส้ได้^{[ 17 ] [ 16 ]}

ผลข้างเคียงอื่นๆ ได้แก่ ความดันโลหิตต่ำ ขณะยืนและอาการเป็นลม ง่วงนอนเวียนศีรษะ น้ำมูก ไหลเหงื่อออก หน้าซีดและหน้าแดงผลข้างเคียงที่ร้ายแรงกว่า ได้แก่ อาการเคลื่อนไหวผิดปกติ (โดยเฉพาะเมื่อรับประทานL -DOPA) การสะสมของเหลวในแขนขา ( บวมน้ำ ) หลับกะทันหัน สับสนและเห็นภาพหลอนอัตรา การเต้น ของหัวใจเพิ่มขึ้นและหัวใจเต้นเร็ว และการแข็งตัวของอวัยวะ เพศอย่างต่อเนื่อง ( priapism ) ^{[ 17 ] [ 16 ] [ 20 ]}อาการ priapism เกิดจากอะโพมอร์ฟีนเพิ่มการไหลเวียนของเลือดแดงไปยังอวัยวะเพศผลข้างเคียงนี้ถูกนำไปใช้ประโยชน์ในการศึกษาที่พยายามรักษาภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ^{[ 21 ]}

R -enantiomerของ Apomorphine เป็นตัวกระตุ้น_ของตัวรับโดปามีนD1และ_D2 โดยมีฤทธิ์สูง กว่าที่ D2 _[ ^{16 ] [ 19 ] สมาชิก}ในกลุ่มย่อย D2 _ซึ่งประกอบด้วยตัวรับ D2 _, D3 และ D4 _เป็นตัวรับที่เชื่อมโยงกับโปรตีน G ที่ยับยั้งตัวรับ D4 โดย_{เฉพาะ}อย่าง ยิ่งเป็นเป้าหมายสำคัญในเส้นทางการส่ง _{สัญญาณ}และเชื่อมโยงกับความผิดปกติทางระบบประสาทหลายอย่าง^{[ 22 ]}การขาดแคลนหรือมากเกินไปของโดปามีนสามารถขัดขวางการทำงานและการส่งสัญญาณที่เหมาะสมของตัวรับเหล่านี้ ทำให้เกิดโรคได้^{[ 23 ]}

อะโพมอร์ฟีนช่วยปรับปรุงการทำงานของมอเตอร์โดยการกระตุ้นตัวรับโดปามีนในเส้นทางนิกโกรสไตรเอทั ล ระบบลิมบิกไฮโปทาลามัสและต่อมใต้สมอง^{[ 24 ]}นอกจากนี้ยังเพิ่มการไหลเวียนของเลือดไปยังบริเวณมอเตอร์เสริมและไปยังคอร์เทกซ์พรีฟรอนทัลด้านข้าง (ซึ่งพบว่าการกระตุ้นบริเวณนี้ช่วยลดผลกระทบของL -DOPA ต่อภาวะ การเคลื่อนไหวผิดปกติแบบเรื้อรังได้ ) ^{[ 25 ] [ 26 ]}ยังพบว่าโรคพาร์กินสันมีธาตุเหล็ก มากเกินไป ในบริเวณที่มีการเสื่อมของระบบประสาททั้ง ( R )- และ ( S )-เอนันติโอเมอร์ของอะโพมอร์ฟีนเป็น สารคีเลตเหล็กและสารกำจัดอนุมูลอิสระที่ มีประสิทธิภาพ ^{[ 19 ] [ 27 ]}

อะโพมอร์ฟีนยังช่วยลดการสลายตัวของโดปามีนในสมอง (แม้ว่าจะยับยั้งการสังเคราะห์ด้วยเช่นกัน) ^{[ 28 ] [ 29 ]}เป็นตัวกระตุ้นการทำงานของปัจจัยการเจริญเติบโตของระบบประสาทบางชนิด^{[ 30 ]}โดยเฉพาะNGFแต่ไม่ใช่BDNFซึ่ง การลดระดับ ทางพันธุกรรมของ NGF เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมเสพติดในหนู^{[ 31 ] [ 32 ]}

อะโพมอร์ฟีนทำให้เกิดอาการอาเจียนโดยออกฤทธิ์ต่อตัวรับโดปามีนในบริเวณกระตุ้นตัวรับเคมีของไขสันหลังซึ่งจะกระตุ้นศูนย์อาเจียน ที่อยู่ใกล้เคียง ^{[ 24 ] [ 29 ] [ 33 ]}

อะโพมอร์ฟีนมีความสัมพันธ์ กับ ตัวรับต่อไปนี้(โปรดทราบว่าค่าK _iที่สูงขึ้น บ่งชี้ถึง ความสัมพันธ์ ที่ต่ำลง ): ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}

มีค่าK _iมากกว่า 10,000 nM (และด้วยเหตุนี้จึงมีความสัมพันธ์ที่น้อยมาก) สำหรับ^β -adrenergic , H ₁และmACh [ ^{3 ]}

ความเป็นพิษขึ้นอยู่กับวิธีการบริหารยา โดย_ค่า LD50 ในหนูทดลองคือ 300 มก./กก. สำหรับการให้ทางปาก 160 มก./กก. สำหรับ การให้ ทางช่องท้องและ 56 มก./กก. สำหรับการให้ทางหลอดเลือดดำ^{[ 38 ]}

แม้ว่าอะโพมอร์ฟีนจะมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ ต่ำกว่า เมื่อรับประทานทางปาก เนื่องจากดูดซึมได้ไม่ดีในระบบทางเดินอาหารและมีการเผาผลาญผ่านตับครั้งแรกอย่างหนัก[ 27 ^{] [ 39 ]แต่มี}ชีวปริมาณออกฤทธิ์ 100% เมื่อให้ทางใต้ผิวหนัง^{[ 16 ] [ 24 ]}โดยจะถึงระดับความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาภายใน 10–60 นาที หลังจากนั้น 10-20 นาที จะถึงระดับความเข้มข้นสูงสุดในน้ำไขสันหลังโครงสร้างที่ชอบไขมันทำให้สามารถผ่านเข้าสู่สมองได้^{[ 16 ] [ 24 ]}

อะโพมอร์ฟีนมีอัตราการกำจัด สูง (3–5 ลิตร/กก./ชม.) และส่วนใหญ่จะถูกเมตาบอไลซ์และขับออกทางตับ[ ^{24 ] เป็น}ไปได้ว่าในขณะที่ระบบไซโตโครม P450มีบทบาทเล็กน้อย การเมตาบอลิซึมของอะโพมอร์ฟีนส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่านการออกซิเดชันอัตโนมัติการกลูคูโรนิเดชันOการเมทิลเลชันOการดีเมทิลเลชันNและการซัลเฟชัน [ ^{16 ] [ 24 ] [ 29 ] อะ}โพมอร์ฟีนเพียง 3–4% เท่านั้นที่ถูกขับออกโดยไม่เปลี่ยนแปลงและเข้าสู่ปัสสาวะครึ่งชีวิตคือ 30–60 นาที และผลของการฉีดจะคงอยู่ได้นานถึง 90 นาที^{[ 16 ] [ 40 ] [ 24 ]}

อะโพมอร์ฟีนมี โครงสร้าง คาเทคอลที่คล้ายกับโดปามีน^{[ 28 ]}

มีเทคนิคหลายอย่างในการสร้างอะโพมอร์ฟีนจากมอร์ฟีน ในอดีตมอร์ฟีนจะถูกผสมกับกรดไฮโดรคลอริกที่อุณหภูมิสูง (ประมาณ 150 °C) เพื่อให้ได้ผลผลิตอะโพมอร์ฟีนในปริมาณน้อย ซึ่งอยู่ในช่วง 0.6% ถึง 46% ^{[ 41 ]}

เทคนิคที่ทันสมัยกว่าสร้างอะโพมอร์ฟีนในลักษณะที่คล้ายคลึงกัน โดยการให้ความร้อนในที่ที่มีกรดใดๆ ที่จะส่งเสริมการจัดเรียงตัวใหม่ของการกำจัดน้ำที่จำเป็นของอัลคาลอยด์ ประเภทมอร์ฟีน เช่นกรดฟอสฟอริก จากนั้นวิธีการจะแตกต่างออกไปโดยการรวมตัวกำจัดน้ำ ซึ่งจำเป็นต่อการกำจัดน้ำที่เกิดขึ้นจากปฏิกิริยาซึ่งอาจทำปฏิกิริยากับผลิตภัณฑ์และนำไปสู่ผลผลิตที่ลดลง ตัวกำจัดน้ำอาจเป็นสารเคมีใดๆ ที่จะทำปฏิกิริยากับน้ำอย่างถาวร เช่นฟทาลิกแอนไฮไดรด์หรือไทเทเนียมคลอไรด์อุณหภูมิที่ต้องการสำหรับปฏิกิริยาจะแตกต่างกันไปตามการเลือกกรดและตัวกำจัดน้ำ ผลผลิตของปฏิกิริยานี้สูงกว่ามาก: อย่างน้อย 55% ^{[ 41 ]}

อะโพมอร์ฟีนใช้สำหรับการจัดการความผันผวนของการเคลื่อนไหวในโรคพาร์กินสันโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการรักษาอาการ "off" ^{[ 7 ] : 13 [ 8 ] : 1261} อาการ "off" คือช่วงเวลาที่อาการทางการเคลื่อนไหว เช่น อาการแข็งเกร็งการเคลื่อนไหวช้าหรือการเคลื่อนไหวลดลง กลับมาปรากฏอีกครั้งเมื่อฤทธิ์ของยาโดปามีนหมดไป^{[ 9 ] : 1711} อะโพมอร์ฟีนสามารถช่วยให้อาการทางการเคลื่อนไหวดีขึ้นอย่างรวดเร็ว^{[ 9 ] : 1722 [ 43 ] : 136}

อะโพมอร์ฟีนมีการบริหารยาในรูปแบบต่างๆการฉีดใต้ผิวหนัง เป็นระยะๆ ใช้เป็นการรักษาแบบเฉียบพลันและแสดงให้เห็นว่าสามารถยุติอาการ "off" ในผู้ที่มีอาการเคลื่อนไหวผิดปกติที่ไม่สามารถควบคุมได้อย่างเพียงพอด้วยการรักษาด้วยยาเม็ด^{[ 10 ] : 1025} นอกจากนี้ยังพบว่าสูตรยาใต้ลิ้นมีประสิทธิภาพในการรักษาแบบเฉียบพลันของอาการ "off" อีกด้วย^{[ 15 ] : 703–706}

การให้ยาอะโพมอร์ฟีนทางใต้ผิวหนังอย่างต่อเนื่องโดยใช้อุปกรณ์ให้ยาแบบพกพาก็ได้รับการสั่งจ่ายสำหรับผู้ป่วยที่มีอาการเคลื่อนไหวผิดปกติเช่นกัน^{[ 13 ] [ 7 ] : 12–13} การรักษาด้วยการให้ยาอย่างต่อเนื่องใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการไม่ได้รับการควบคุมอย่างเพียงพอด้วยการรักษาด้วยยาทางปากหรือยาผ่านผิวหนัง และพบว่าช่วยลดช่วงเวลา "หยุด" ในแต่ละวันได้^{[ 10 ] : 1024–1025 [ 14 ] : 755–756} โดยทั่วไปแล้วอะโพมอร์ฟีนจะใช้เป็นยาเสริมร่วมกับ การรักษาด้วย เลโวโดปาในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันที่มีอาการเคลื่อนไหวผิดปกติ^{[ 15 ]}

ผลกระทบทางเภสัชวิทยาของอะพอร์ฟีนอะ นาล็อกที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ ในดอกบัวสีน้ำเงิน ( Nymphaea caerulea ) ^{[ 44 ]}เป็นที่รู้จักของชาวอียิปต์โบราณและชาวมายัน^{[ 45 ]}โดยพืชชนิดนี้ปรากฏอยู่ในภาพจิตรกรรมฝาผนังในสุสานและเกี่ยวข้องกับพิธีกรรมเอนเทโอเจนิก

ประวัติทางการแพทย์สมัยใหม่ของอะโพมอร์ฟีนเริ่มต้นด้วยการสังเคราะห์โดยArppeในปี 1845 ^{[ 46 ]}จากมอร์ฟีนและกรดซัลฟิวริกแม้ว่าในตอนแรกจะตั้งชื่อว่าซัลโฟมอร์ไฟด์ก็ตาม Matthiesen และ Wright (1869) ใช้กรดไฮโดรคลอริกแทนกรดซัลฟิวริกในกระบวนการ และตั้งชื่อสารประกอบที่ได้ว่า เป็น อะโพ มอร์ฟีน ความสนใจในสารประกอบนี้ในระยะแรกคือการใช้เป็นยาทำให้อาเจียน ซึ่งได้รับการทดสอบและยืนยันว่าปลอดภัยโดยแพทย์ชาวลอนดอนSamuel Gee [ ^{47 ] และ}สำหรับการรักษาอาการซ้ำซากในสัตว์เลี้ยงในฟาร์ม^{[ 48 ]}สิ่งสำคัญในการใช้อะโพมอร์ฟีนเป็นสารปรับเปลี่ยนพฤติกรรมคือการวิจัยของ Erich Harnack ซึ่งการทดลองของเขาในกระต่าย (ซึ่งไม่อาเจียน) แสดงให้เห็นว่าอะโพมอร์ฟีนมีผลอย่างมากต่อกิจกรรมของกระต่าย ทำให้เกิดการเลีย การกัดแทะ และในปริมาณที่สูงมากจะทำให้เกิดอาการชักและเสียชีวิต

อะโพมอร์ฟีนเป็นหนึ่งในยาบำบัดโรคพิษสุราเรื้อรัง ที่ใช้กันในยุคแรกๆ สูตรการรักษาของ คีลีย์ (ช่วงปี 1870 ถึง 1900) ประกอบด้วยอะโพมอร์ฟีนและส่วนผสมอื่นๆ แต่รายงานทางการแพทย์ฉบับแรกๆ เกี่ยวกับการใช้ยานี้เพื่อจุดประสงค์มากกว่าแค่การทำให้อาเจียนนั้น มาจากเจมส์ ทอมป์กินส์^{[ 49 ]}และชาร์ลส์ ดักลาส^{[ 50 ] [ 51 ]}ทอมป์กินส์รายงานหลังจากฉีด 6.5 มิลลิกรัม ("หนึ่งในสิบของเกรน"):

ภายในสี่นาทีก็เกิดอาการอาเจียนอย่างรุนแรง อาการแข็งเกร็งคลายลงกลายเป็นความผ่อนคลาย ความตื่นเต้นกลายเป็นความง่วงนอน และโดยไม่ต้องใช้ยาเพิ่มเติม ผู้ป่วยซึ่งก่อนหน้านี้มีอาการคลุ้มคลั่งและเพ้อคลั่ง ก็หลับไปอย่างสงบ

ดักลาสเห็นว่าอะโพมอร์ฟีนมีประโยชน์สองประการ:

[สามารถใช้รักษา] อาการกำเริบของโรคกระหายน้ำ [อาการอยากดื่มแอลกอฮอล์อย่างรุนแรง]... ในปริมาณน้อยมาก จะมีประสิทธิภาพในการระงับความอยากดื่มแอลกอฮอล์ได้เร็วกว่าสตรีกนินหรืออะโทรพีน... สารละลาย 4 หรือ 3 ไมโครเมตร [อย่างน้อย – ประมาณ 60 ไมโครลิตร] มักจะช่วยระงับความต้องการอย่างไม่หยุดหย่อนของผู้ป่วยได้หลายชั่วโมง... เมื่อเขาตื่นจากอาการหลับเนื่องจากอะโพมอร์ฟีน เขาอาจยังคงต้องการดื่มแอลกอฮอล์อยู่ แม้ว่าจะไม่มากเท่าก่อนหน้านี้ก็ตาม ดังนั้นจึงอาจจำเป็นต้องให้ยาซ้ำ และอาจต้องให้ยาซ้ำวันละสองหรือสามครั้ง อย่างไรก็ตาม ปริมาณยาที่ให้ซ้ำไม่จำเป็นต้องมากเสมอไป: 4 หรือ 3 ไมโครเมตรก็มักจะเพียงพอแล้ว

การใช้อะโพมอร์ฟีนในปริมาณน้อยอย่างต่อเนื่อง (1/30 เกรน หรือ 2.16 มิลลิกรัม ตามที่ดักลาสกล่าว) เพื่อลดความอยากดื่มแอลกอฮอล์นั้นเกิดขึ้นก่อนที่ปาฟลอฟจะค้นพบและตีพิมพ์แนวคิดเรื่อง "ปฏิกิริยาตอบสนองแบบมีเงื่อนไข" ในปี 1903 วิธีนี้ไม่ได้จำกัดอยู่แค่ดักลาสเท่านั้น แพทย์ชาวไอริช ฟรานซิส แฮร์ ซึ่งทำงานในสถานพักฟื้นนอกกรุงลอนดอนตั้งแต่ปี 1905 เป็นต้นไป ก็ใช้อะโพมอร์ฟีนในปริมาณต่ำเป็นวิธีการรักษาเช่นกัน โดยอธิบายว่าเป็น "ยาเดี่ยวที่มีประโยชน์ที่สุดในการรักษาอาการมึนเมา" ^{[ 52 ]}เขาเขียนว่า:

ในสถานบำบัดโรคทางจิตเวช มีการใช้ใน 3 สถานการณ์ที่แตกต่างกัน: (1) ในภาวะเมาสุราแบบคลุ้มคลั่งหรือฮิสทีเรีย (2) ในระหว่างอาการกำเริบของโรคกระหายน้ำเพื่อระงับความอยากดื่มแอลกอฮอล์และ (3) ในภาวะนอนไม่หลับชนิดพิเศษ... [หลังจากให้ยาอะโพมอร์ฟีน] สภาพจิตใจของผู้ป่วยจะเปลี่ยนแปลงไปอย่างสิ้นเชิง เขาอาจจะรู้สึกตัว: เขาจะไม่มีความอยากดื่มแอลกอฮอล์อีกต่อไป ความอยากอาจกลับมาได้ และจำเป็นต้องฉีดยาซ้ำ อาจฉีดหลายครั้งในช่วงเวลาห่างกันไม่กี่ชั่วโมง การฉีดยาครั้งต่อๆ ไปควรมีปริมาณน้อยมาก 3 ถึง 6 นาทีก็เพียงพอแล้วปริมาณยาขนาดนี้แทบจะไม่ทำให้อาเจียน หน้าซีดเล็กน้อย รู้สึกเหมือนเริ่มมีอาการเมาเรือ อาจรู้สึกไม่สบายเล็กน้อยพร้อมกับความอยากดื่มแอลกอฮอล์ลดลงอย่างฉับพลัน ตามด้วยอาการง่วงนอนเล็กน้อยและสั้นๆ

เขายังตั้งข้อสังเกตอีกว่า ดูเหมือนจะมีอคติอย่างมากต่อการใช้ยาอะโพมอร์ฟีน ทั้งจากความเกี่ยวข้องของชื่อยาและจากความลังเลของแพทย์ที่จะฉีดยาเข้าใต้ผิวหนังให้กับผู้ติดสุรา ในสหรัฐอเมริกากฎหมายภาษียาเสพติดแฮร์ริสันทำให้การทำงานกับอนุพันธ์ของมอร์ฟีนเป็นเรื่องยากมาก แม้ว่าอะโพมอร์ฟีนเองจะไม่ใช่ยาในกลุ่มโอปิออยด์ก็ตาม

ในช่วงทศวรรษ 1950 สารสื่อประสาทโดปามีนถูกค้นพบในสมองโดยแคทเธอรีน มอนทากูและได้รับการจำแนกประเภทเป็นสารสื่อประสาทในอีกหนึ่งปีต่อมาโดยอาร์วิด คาร์ลสันซึ่งทำให้เขาได้รับรางวัลโนเบล^{[ 53 ]} จากนั้น ในปี 1965 เอ.เอ็น. เอิร์นสต์ ค้นพบว่าอะโพมอร์ฟีนเป็นสารกระตุ้นตัวรับโดปามีนที่มีประสิทธิภาพ^{[ 54 ]}สิ่งนี้ควบคู่ไปกับการใช้ยาเม็ดอะโพมอร์ฟีนใต้ลิ้น นำไปสู่ความสนใจใหม่ในการใช้อะโพมอร์ฟีนเพื่อรักษาโรคพิษสุราเรื้อรัง มีการตีพิมพ์ชุดการศึกษาเกี่ยวกับอะโพมอร์ฟีนที่ไม่ทำให้อาเจียนในการรักษาโรคพิษสุราเรื้อรัง โดยส่วนใหญ่ได้ผลลัพธ์ที่เป็นบวก^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]}อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์ทางคลินิกมีน้อยมาก

การบำบัดด้วยการหลีกเลี่ยงในโรคพิษสุราเรื้อรังมีรากฐานมาจากรัสเซียในช่วงต้นทศวรรษ 1930 ^{[ 60 ]}โดยมีเอกสารฉบับแรกๆ โดย Pavlov, Galant และ Sluchevsky และ Friken ^{[ 61 ]}และยังคงเป็นแนวทางในการรักษาโรคพิษสุราเรื้อรังของโซเวียตไปจนถึงทศวรรษ 1980 ในสหรัฐอเมริกา ผู้ที่ทุ่มเทให้กับการบำบัดนี้อย่างโดดเด่นคือ ดร. Voegtlin ^{[ 62 ]} ซึ่งพยายามใช้การบำบัดด้วยการหลีกเลี่ยงโดยใช้อะโพมอร์ฟีนในช่วงกลางถึงปลายทศวรรษ 1930 อย่างไรก็ตาม เขาพบว่าอะโพมอร์ฟีนสามารถทำให้เกิดความรู้สึกเชิงลบในผู้ป่วยของเขาได้น้อยกว่า อีเมทีนซึ่งเป็น ยาอาเจียนที่แรงกว่าและไม่พึงประสงค์กว่า

อย่างไรก็ตาม ในสหราชอาณาจักร การตีพิมพ์บทความของ JY Dent (ซึ่งต่อมาได้ทำการรักษา Burroughs) ในปี 1934 เรื่อง "Apomorphine ในการรักษาภาวะวิตกกังวล" ^{[ 63 ]}ได้วางแนวทางหลักในการใช้ apomorphine เพื่อรักษาโรคพิษสุราเรื้อรังในสหราชอาณาจักร วิธีการของเขาในบทความนั้นได้รับอิทธิพลอย่างชัดเจนจากแนวคิดใหม่ในขณะนั้นเรื่องความรังเกียจ:

เขาได้รับเครื่องดื่มที่เขาชอบ และยี่ห้อที่เขาชอบ... เขาดื่มมันมากกว่าปกติ... ยาอะโพมอร์ฟีนในปริมาณเล็กน้อย หนึ่งในยี่สิบเกรน [3.24 มิลลิกรัม] ถูกฉีดเข้าใต้ผิวหนังที่ต้นขาของเขา และเขาถูกบอกว่าเขาจะอาเจียนในอีกสิบห้านาที วิสกี้ผสมน้ำหนึ่งแก้วและวิสกี้หนึ่งขวดถูกวางไว้ข้างเตียงของเขา เวลาหกโมงเย็น (สี่ชั่วโมงต่อมา) เขาถูกเยี่ยมอีกครั้งและได้รับการรักษาแบบเดียวกันอีกครั้ง... พยาบาลได้รับแจ้งเป็นการส่วนตัวว่า ถ้าเขาไม่ดื่ม ควรฉีดยาอะโพมอร์ฟีนหนึ่งในสี่สิบเกรน [1.62 มิลลิกรัม] ในช่วงกลางคืนเวลาเก้าโมง บ่ายโมง และห้าโมง แต่ถ้าเขาดื่ม ควรฉีดยาหลังจากดื่มเสร็จไม่นาน และอาจเพิ่มช่วงเวลาเป็นทุกสองชั่วโมง ในตอนเช้าประมาณสิบโมงเช้า เขาจะได้รับวิสกี้ผสมน้ำอีกหนึ่งหรือสองแก้ว ... และได้รับยาอะโพมอร์ฟีนอีก 0.20 เกรน [3.24 มิลลิกรัม] ... วันรุ่งขึ้นเขาได้รับอนุญาตให้กินอะไรก็ได้ตามใจชอบ และดื่มชาได้มากเท่าที่ต้องการ ... เขาจะแข็งแรงพอที่จะลุกขึ้นได้ และอีกสองวันต่อมาเขาก็ออกจากบ้านไป

อย่างไรก็ตาม แม้ในปี พ.ศ. 2477 เขาก็ยังสงสัยในแนวคิดที่ว่าการรักษาเป็นเพียงปฏิกิริยาตอบสนองแบบมีเงื่อนไข – "แม้ว่าการอาเจียนจะเป็นหนึ่งในวิธีที่อะโพมอร์ฟีนช่วยบรรเทาอาการของผู้ป่วย แต่ฉันไม่เชื่อว่ามันเป็นผลการรักษาหลัก" – และในปี พ.ศ. 2491 เขาเขียนว่า: ^{[ 6 ]}

นับเป็นเวลา 25 ปีแล้วนับตั้งแต่ผมเริ่มรักษาผู้ป่วยที่มีอาการวิตกกังวลและติดสุราด้วยอะโพมอร์ฟีน และผมได้นำเสนอผลงานวิจัยฉบับแรกต่อสมาคมนี้เมื่อ 14 ปีก่อน ก่อนหน้านั้น ผมคิด และน่าเสียดายที่ผมได้กล่าวไปในผลงานวิจัยนั้นด้วยว่า ข้อดีของการรักษาอยู่ที่ปฏิกิริยาตอบสนองแบบมีเงื่อนไขของการหลีกเลี่ยงที่เกิดขึ้นในผู้ป่วย คำกล่าวนี้ไม่ใช่ความจริงแม้แต่ครึ่งเดียว… ผมถูกบังคับให้สรุปว่า อะโพมอร์ฟีนมีฤทธิ์มากกว่าแค่การทำให้เกิดการอาเจียน

สิ่งนี้นำไปสู่การพัฒนาวิธีการที่มีปริมาณยาน้อยลงและไม่ก่อให้เกิดความไม่พึงประสงค์ ซึ่งจะเป็นแรงบันดาลใจให้ดร. แฮร์รี่ เฟลด์มันน์ ทดลองใช้วิธีการของเขาในสวิตเซอร์แลนด์และประสบความสำเร็จ^{[ 64 ]}

ในคำให้การของเขาเรื่อง "คำให้การเกี่ยวกับความเจ็บป่วย" ซึ่งอยู่ในบทนำของหนังสือNaked Lunch ฉบับพิมพ์ครั้งต่อๆ มา (ตีพิมพ์ครั้งแรกในปี 1959) วิลเลียม เอส. บูร์โรห์สเขียนไว้ว่า การรักษาด้วยอะโพมอร์ฟีนเป็นวิธีรักษาการติดยาโอปิออยด์ ที่มีประสิทธิภาพเพียงวิธีเดียว ที่เขาเคยพบมา

การรักษาด้วยอะโพมอร์ฟีนนั้นแตกต่างจากวิธีการรักษาอื่นๆ อย่างสิ้นเชิง ผมลองมาหมดแล้ว ทั้งการลดปริมาณยาในระยะสั้น การลดปริมาณยาอย่างช้าๆคอร์ติโซนยาแก้แพ้ ยาคลายเครียดยานอนหลับ โทลเซอรอล และรีเซอร์พีนแต่ไม่มีวิธีรักษาใดที่ได้ผลยั่งยืนเกินกว่าโอกาสที่จะกลับไปเสพยาอีก ผมบอกได้เลยว่าผมไม่เคยหายขาดจากภาวะเมตาบอลิซึมเลย จนกระทั่งผมได้ลองรักษาด้วยอะโพมอร์ฟีน... คุณหมอจอห์น เยอร์เบอรี เดนต์ อธิบายให้ผมฟังว่า อะโพมอร์ฟีนออกฤทธิ์ที่สมองส่วนหลังเพื่อควบคุมกระบวนการเผาผลาญและทำให้กระแสเลือดเป็นปกติ ในลักษณะที่เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเสพติดจะถูกทำลายไปภายในระยะเวลาสี่ถึงห้าวัน เมื่อสมองส่วนหลังได้รับการควบคุมแล้ว ก็สามารถหยุดใช้อะโพมอร์ฟีนได้ และใช้เฉพาะในกรณีที่กลับไปเสพยาอีกเท่านั้น

แม้ว่าตลอดชีวิตของเขาจะอ้างว่าสามารถรักษาอาการติดยาได้ แต่เบอร์โรห์สก็ไม่เคยรักษาอาการติดยาของเขาได้อย่างแท้จริง และกลับไปใช้ยาโอปิออยด์อีกครั้งภายในไม่กี่ปีหลังจาก "การรักษา" ด้วยอะโพมอร์ฟีน อย่างไรก็ตาม เขายังคงยืนยันถึงประสิทธิภาพของอะโพมอร์ฟีนในงานเขียนและการสัมภาษณ์หลายครั้ง^{[ 65 ]}

มีความสนใจเพิ่มขึ้นในการใช้อะโพมอร์ฟีนเพื่อรักษาอาการติดยา ทั้งในการเลิกบุหรี่^{[ 66 ]}และโรคพิษสุราเรื้อรัง^{[ 67 ]}เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีว่ายานี้ค่อนข้างปลอดภัยสำหรับการใช้ในมนุษย์ จึงเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับการนำกลับมาใช้ใหม่

อะโพมอร์ฟีนได้รับการวิจัยว่าเป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศและภาวะความต้องการทางเพศต่ำในสตรี แม้ว่าประสิทธิภาพจะยังจำกัดอยู่ก็ตาม^{[ 21 ] [ 68 ]}

ปัจจุบันมีการใช้เส้นทางการบริหารยาทางคลินิกสองเส้นทาง ได้แก่ การฉีดใต้ผิวหนัง (ทั้งแบบฉีดเป็นระยะหรือการให้ยาแบบต่อเนื่อง) และการให้ยาใต้ลิ้น^{[ 69 ]}เส้นทางการบริหารยาแบบไม่รุกรานอื่นๆ ได้รับการตรวจสอบเพื่อใช้แทนการให้ยาทางหลอดเลือด โดยอยู่ในขั้นตอนก่อนคลินิกและทางคลินิกที่แตกต่างกัน ซึ่งรวมถึง: ทางปาก^{[ 70 ]}ทางจมูก^{[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ]} ทาง ปอด^{[ 75 ]}ทางผิวหนัง^{[ 76 ]}ทางทวารหนัก^{[ 77 ] [ 78 ]}และทางช่องปาก^{[ 79 ] [ 80 ]}รวมถึงวิธีการไอออนโทโฟเรซิส^{[ 81 ]}

อะโพมอร์ฟีนใช้ในการทำให้สุนัข อาเจียน หลังจากกินสารพิษหรือสิ่งแปลกปลอมต่างๆ เข้าไป สามารถให้ยาทางใต้ผิวหนัง ทางกล้ามเนื้อ ทางหลอดเลือดดำ หรือเมื่อบดเม็ดยาแล้ว สามารถหยอดลงในเยื่อบุตาได้^{[ 82 ] [ 83 ]}การให้ยาทางปากไม่ได้ผล เนื่องจากอะโพมอร์ฟีนไม่สามารถผ่านเข้าสู่สมองได้เร็วพอ และระดับยาในเลือดไม่สูงพอที่จะกระตุ้นบริเวณตัวรับสารเคมีได้^{[ 82 ]}สามารถกำจัดของเหลวในกระเพาะอาหารได้ประมาณ 40–60% ^{[ 84 ]}

เหตุผลหนึ่งที่ทำให้อะโพมอร์ฟีนเป็นยาที่นิยมใช้คือความสามารถในการย้อนกลับได้: ^{[ 85 ]}ในกรณีที่อาเจียนเป็นเวลานาน อะโพมอร์ฟีนสามารถย้อนกลับได้ด้วยสารต้านโดปามีน เช่นฟีโนไทอะซีน (ตัวอย่างเช่นเอซโปรมาซีน ) อย่างไรก็ตาม การให้อะโพมอร์ฟีนหลังจากให้เอซโปรมาซีนแล้วจะไม่กระตุ้นให้เกิดการอาเจียนอีกต่อไป เนื่องจากตัวรับเป้าหมายของอะโพมอร์ฟีนถูกครอบครองแล้ว^{[ 82 ]}

อะโพมอร์ฟีนไม่ได้ผลในแมวเนื่องจากมีตัวรับโดปามีนน้อยเกินไป^{[ 82 ]}

MDO-NPAซึ่งเป็นอะนาล็อกเมทิลีนไดออกซี ของอะโพมอร์ฟีน มีการดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้ ดีกว่า และออกฤทธิ์ได้นานกว่า

• รายชื่อยาที่อยู่ระหว่างการวิจัยเพื่อรักษาภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ