แอมซิโนไนด์

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	ไซโคลคอร์ท
AHFS / Drugs.com	ข้อมูลผู้บริโภคโดยละเอียดจาก Micromedex
ช่องทางการบริหาร ยา	เฉพาะที่
รหัส ATC	D07AC11 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	สหรัฐอเมริกา : เฉพาะหมายเลข
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การเผาผลาญ	ตับ
การขับถ่าย	ปัสสาวะและน้ำดี
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 2-[(1 S ,2 S ,4 R ,8 S ,9 S ,11 S ,12 R ,13 S )-12'-ฟลูออโร-11'-ไฮดรอกซี-9',13'-ไดเมทิล-16'-ออกโซ-5',7'-ไดออกซาสไปโร[ไซโคลเพนเทน-1,6'-เพนตาไซโคล[10.8.0.0 2,9 .0 4,8 .0 13,18 ]ไอโคเซน]-14',17'-ไดเอน-8'-อิล]-2-ออกโซเอทิลอะซิเตต
หมายเลข CAS	51022-69-6 วาย
PubChem CID	443958
ไออูฟาร์/บีพีเอส	7060
ดรักแบงค์	DB00288 วาย
เคมสไปเดอร์	392009 วาย
มหาวิทยาลัย	423W026MA9
เคกก์	D01387 วาย
ชอีบี	เชบี:31199 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล1200732 เอ็น
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID6045905
บัตรข้อมูล ECHA	100.051.724
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 28 H 35 F O 7
มวลโมลาร์	502.579  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
ความหนาแน่น	1.33 กรัม/ซม³
จุดเดือด	635.9 องศาเซลเซียส (1,176.6 องศาฟาเรนไฮต์)
รอยยิ้ม O=C(OCC(=O)[C@]45OC6(O[C@@H]5C[C@@H]2[C@@]4(C[C@H](O)[C@]3(F)[C@]/1(/C=C\C(=O)\C=C\1CC[C@@H]23)C)C)CCCC6)C
อินชิ InChI=1S/C28H35FO7/c1-16(30)34-15-22(33)28-23(35-26(36-28)9-4-5-10-26)13-20-19-7-6-17-12-18(31)8-11-24(17,2)27(19,29)21(32)14-25(20,28)3/h8,11-12,19-21,23,32H,4-7,9-10,13-15H2,1-3H3/t19-,20-,21-,23+,24-,25-,27-,28+/m0/s1 วาย Key:ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N วาย
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

แอมซิโนไนด์ (ชื่อทางการค้าไซโคลคอร์ท ) เป็นกลูโคคอร์ติคอยด์ชนิดทา ใช้รักษาอาการคัน รอยแดง และอาการบวมที่เกี่ยวข้องกับ โรค ผิวหนัง หลายชนิด เช่นโรคผิวหนังอักเสบภูมิแพ้และ โรคผิวหนัง อักเสบจากการสัมผัสสารก่อภูมิแพ้^{[ 1 ] [ 2 ]} แอมซิโนไนด์ยังสามารถจัดเป็น คอร์ติโคสเตียรอยด์ โมเลกุลขนาดเล็กที่มีหลายหน้าที่ซึ่งได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและ ยา (FDA) และวางจำหน่ายในรูปแบบขี้ผึ้ง โลชั่น หรือครีม^{[ 3 ]} มันทำหน้าที่เป็นทั้งปัจจัยการถอดรหัสสำหรับการตอบสนองต่อกลูโคคอร์ติคอยด์และตัวปรับสำหรับปัจจัยการถอดรหัสอื่นๆ ในขณะเดียวกันก็ควบคุมกิจกรรมของฟอสโฟลิเปส A2 ด้วย ^{[ 4 ​​]}

คอร์ติโคสเตียรอยด์ที่ใช้ทาภายนอกใช้เพื่อบรรเทาอาการอักเสบและอาการคันของโรคผิวหนังที่ตอบสนองต่อคอร์ติโคสเตียรอยด์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง^โรคผิวหนังอักเสบกลากและโรคสะเก็ดเงิน [ ^{5 ] [ 6 ]} ส่วนประกอบสำคัญของไซโคลคอร์ทคือ แอมซิโนไนด์ โดยมีส่วนประกอบที่ไม่ใช้งาน ได้แก่ปิโตรเลียมเจลลี่ เบนซิลแอลกอฮอล์ซอร์บิทอล บิวทิเลต ไฮดรอก ซี อะ นิโซล โพรพิ ล แกลเลต กรดซิตริกกลีเซอรีนและ/หรือโพรพิลีนไกลคอล ส่วนประกอบที่ไม่ใช้งานที่ใช้จะขึ้นอยู่กับรูปแบบของยา (ขี้ผึ้ง ยาทาเฉพาะที่ หรือโลชั่น) และช่วยให้ผลิตภัณฑ์คงสภาพทางเคมีและกายภาพไว้ได้ พร้อมทั้งเพิ่มอายุการเก็บรักษา^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

โดยทั่วไปแล้ว ครีมหรือขี้ผึ้งแอมซิโนไนด์ 0.1% จะใช้ทา 2-3 ครั้งต่อวันเพื่อรักษาโรคผิวหนังอักเสบ โรคสะเก็ดเงิน และ/หรือ โรคผื่นภูมิแพ้ ในขณะที่โลชั่นที่มีความเข้มข้นเท่ากันมักใช้เพียง 2 ครั้งต่อวัน ข้อมูลนี้สามารถพบได้ในฉลากที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA หรือจากแพทย์หรือเภสัชกรที่สั่งยา การใช้ผ้าปิดแผลแบบปิดสนิทอาจช่วยเสริมการรักษาด้วยแอมซิโนไนด์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อรักษาโรคสะเก็ดเงิน^{[ 6 ]}

แอมซิโนไนด์มีผลข้างเคียงที่พบได้ทั่วไปในกลุ่มคอร์ติโคสเตียรอยด์ชนิดอื่น แม้ว่าปฏิกิริยาเหล่านี้จะไม่พบบ่อยในวิธีการส่งยาแบบทั่วไป แต่การใช้ผ้าพันแผลแบบปิดสนิทจะเพิ่มโอกาสที่จะเกิดผลข้างเคียงดังกล่าว^{[ 5 ]} ซึ่งรวมถึงอาการแสบร้อน คัน ผิวแห้งและระคายเคือง สิว/ผื่น ผิวหนังฝ่อ พุพอง และ/หรือผิวหนังเปลี่ยนสี^{[ 5 ] [ 10 ]}แม้ว่าผลข้างเคียงส่วนใหญ่จะไม่รุนแรง แต่ควรปรึกษาแพทย์หากมีผื่นรุนแรง สิว ผิวหนังเสื่อมสภาพ ขนขึ้นมากเกินไป หรือน้ำหนักเพิ่มขึ้นผิดปกติ การปฏิบัติตามคำแนะนำในเอกสารกำกับยาสำหรับการใช้ยาเฉพาะที่เพียงครั้งเดียวตามรายละเอียดในเอกสารกำกับยาจะไม่นำไปสู่ความเป็นพิษใดๆ^{[ 10 ]}

ไซโคลคอร์ทเป็นคอร์ติโคสเตียรอยด์สังเคราะห์ที่สร้างขึ้นเพื่อเลียนแบบกลูโคคอร์ติคอยด์ตามธรรมชาติ ในการทำเช่นนั้น แอมซิโนไนด์ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นเพื่อกำหนดเป้าหมายตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ หลังจากโต้ตอบกับตัวรับแล้ว จะเกิดเอนโดไซโทซิส ซึ่ง ณ จุดนี้ยาจะสามารถจับกับDNAภายในเซลล์ได้ การแสดงออกของยีนจะถูกปรับเปลี่ยนในภายหลังเพื่อสร้างสารสื่อกลางต้านการอักเสบในขณะที่ป้องกันการก่อตัวของสารก่อการอักเสบ จึงช่วยลดการอักเสบโดยรวมและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 11 ]}

กลไกที่ Amcinonide ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบยังไม่ชัดเจน โดยงานวิจัยในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่สเตียรอยด์เฉพาะที่ที่คล้ายคลึงกันซึ่งอาจมีกลไกเดียวกัน^{[ 12 ]} เชื่อกันว่าเกิดขึ้นผ่านการเหนี่ยวนำของลิโปคอร์ทิน (โปรตีนยับยั้งฟอสโฟลิเปส A2) งานวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่คาดการณ์ว่า Amcinonide ป้องกันการปล่อยกรดอะราคิโดนิกซึ่งจะหยุดการสังเคราะห์สารสื่อกลางการอักเสบ เช่น พรอสตาแกลนดินและลิวโคไตรอีน ฟอสโฟลิเปส A2 ปกติจะทำให้ฟอสโฟลิปิดของเยื่อหุ้มเซลล์ปล่อยกรดอะราคิโดนิกออกมา จึงทำให้เกิดปฏิกิริยาลูกโซ่ที่นำไปสู่การอักเสบของผิวหนัง เนื่องจาก Amcinonide มีความสัมพันธ์สูงกับตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ จึงเกิดปฏิกิริยาระหว่างลิแกนด์กับตัวรับที่มีฤทธิ์ต่อระบบประสาท และการปล่อยกรดในขั้นต้นจะถูกยับยั้ง จึงช่วยบรรเทาอาการคัน/แสบร้อนได้^{[ 13 ] [ 14 ]}

แอมซิโนไนด์มี การดูดซึม ผ่านผิวหนังโดยมี โปรไฟล์ เภสัชจลนศาสตร์คล้ายกับคอร์ติโคสเตียรอยด์อื่น ๆ ที่ให้ทางระบบ การเผาผลาญเกิดขึ้นส่วนใหญ่ในตับและเซลล์ตับสารประกอบที่ถูกเผาผลาญส่วนใหญ่จะถูกกรองผ่านไตและขับออกทางปัสสาวะ แม้ว่าจะมีปริมาณเล็กน้อยที่ถูกขับออกทางน้ำดี^{[ 13 ]}

แอมซิโนไนด์ได้รับการพัฒนาขึ้นครั้งแรกในสหราชอาณาจักรในช่วงทศวรรษ 1960 และ 1970 ก่อนที่จะได้รับการจดสิทธิบัตรโดยบริษัทAmerican Cyanamid ^{[ 15 ]} Lederle Laboratoriesซึ่งมีชื่อเสียงที่สุดจากการค้นพบ ยา ต้านแบคทีเรีย ในกลุ่ม เตตราไซคลินได้เริ่มผลิตแอมซิโนไนด์ก่อนที่จะถูกซื้อกิจการโดย Cyanamid ในปี 1994 American Cyanamid และแผนก Lederle Lab ถูกซื้อโดยAmerican Home Products (AHP) ก่อนที่จะเปลี่ยนชื่อบริษัทเป็นWyeth Pharmaceuticalsในปี 2002 ^{[ 16 ]} ในที่สุด Wyeth Pharma ก็ถูกซื้อโดยคู่แข่งอย่างPfizerในปี 2009 ด้วยมูลค่า 68 พันล้านดอลลาร์ แม้ว่าการผลิตแอมซิโนไนด์จะถูกยุติลงโดยบริษัทตั้งแต่นั้นมา^{[ 17 ]}

แอมซิโนไนด์ผลิตจากปฏิกิริยาระหว่าง 16α,17α-Cyciopentylidenedioxy-9α-fluoro-11β,21-dihydroxy-1,4pregnadiene-3,20-dione และอะซิติกแอนไฮไดรด์โดยใช้สารตั้งต้น 11.1 กรัมและ 5.5 มิลลิลิตร ตามลำดับ เพื่อผลิตผลิตภัณฑ์บริสุทธิ์ 7.0 กรัม^{[ 15 ]} มีเพียง 4.7% ของผู้ป่วยในการทดลองทางคลินิกที่รายงานว่ามีผลข้างเคียงอันเป็นผลมาจากการใช้แอมซิโนไนด์อย่างต่อเนื่อง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในการศึกษาการยอมรับที่ดำเนินการเป็นรายสัปดาห์ ผู้ป่วยหนึ่งในห้าที่ใช้ทั้งยาหลอกและโลชั่นไซโคลคอร์ท 0.1% รายงานว่ารู้สึกไม่สบายต่างๆ ในการสัมภาษณ์หลายครั้ง^{[ 18 ]} ผลลัพธ์ของการทดลองที่เกี่ยวข้องมีดังต่อไปนี้

หนึ่งในการศึกษาทางคลินิกเบื้องต้นเกี่ยวกับแอมซิโนไนด์ ซึ่งดำเนินการโดย Woodford & Barry ในปี 1979 ได้เปรียบเทียบการใช้แอมซิโนไนด์เฉพาะที่กับ ไตร แอมซิโนโลนอะซิโตไนด์โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเตรียมสารประกอบแต่ละชนิดที่มีความเข้มข้น 0.1% ได้รับการทดสอบกับ Synalar Gel 0.025% และ Betnovate Cream 0.1% โดยใช้การทดสอบการหดตัวของหลอดเลือดเพื่อกำหนดชีวปริมาณออกฤทธิ์และผลต้านการอักเสบ สูตรทั้งหมดมีโปรไฟล์ชีวปริมาณออกฤทธิ์ที่คล้ายคลึงกัน โดยจุดสูงสุดของเส้นโค้งปรากฏขึ้นประมาณ 12 ชั่วโมงหลังจากการทาเฉพาะที่และปิดทับด้วยผ้าพันแผล สรุปได้ว่า การศึกษาพบว่าครีมแอมซิโนไนด์มีประสิทธิภาพมากที่สุด โดยมีฤทธิ์ทางชีวภาพและพื้นที่ใต้เส้นโค้ง (เภสัชจลนศาสตร์)สูง ที่สุด ^{[ 19 ]}

การศึกษาวิจัยของฝรั่งเศสโดย Binet et al., 1979 ได้เปรียบเทียบยาขี้ผึ้ง Amcinonide 0.1% กับ ยาขี้ผึ้ง Fluocinonide ที่มีความเข้มข้นเท่ากัน ซึ่งเป็นคอร์ติโคสเตียรอยด์ที่คล้ายคลึงกันซึ่งมีวางจำหน่ายในตลาดอยู่แล้ว การวิเคราะห์เปรียบเทียบ แบบปกปิดสองทางได้ดำเนินการเพื่อตรวจสอบว่า Amcinonide มีความเทียบเท่าทางชีวภาพสำหรับการรักษาโรคสะเก็ดเงินและโรคผิวหนังอักเสบหรือไม่ แต่ละกลุ่มประกอบด้วยทั้งชายและหญิงที่มีอายุต่างกัน (ค่าเฉลี่ย = 54.8) และเปรียบเทียบเกณฑ์เชิงวัตถุ (สะเก็ด, เกล็ด, บวม ฯลฯ) และเกณฑ์เชิงอัตวิสัย (อาการคัน, แสบร้อน, ปวด) พบว่าการรักษาโรคผิวหนังอักเสบด้วย Amcinonide ทำให้เกิดการ1ปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญในช่วงระยะเวลาทดลองหนึ่งสัปดาห์ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่เพียงพอในการรักษาโรคสะเก็ดเงิน โรคผิวหนังอักเสบ และแม้แต่โรคพาราสะเก็ดเงิน^{[ 20 ]}

เช่นเดียวกับการศึกษาของ Woodford & Barry ในปี 1977 Woodford & Haigh ในปี 1979 พยายามที่จะกำหนดความแรงของ Amcinonide 0.1% โดยใช้การทดสอบการหดตัวของหลอดเลือด มีการเตรียมสูตร Amcinonide ที่มีความเข้มข้นเท่ากัน 3 สูตร (ครีม, ยาขี้ผึ้งผสม, ครีมผสม) และเปรียบเทียบกับคอร์ติโคสเตียรอยด์ที่คล้ายคลึงกันซึ่งวางจำหน่ายแล้วในสหราชอาณาจักร (Betnovate, Metosyn , Synalar, Temetex, Dermovateและ Halciderm) พบว่าครีม Amcinonide 0.1% มีฤทธิ์ทางชีวภาพมากกว่ายาที่จัดอยู่ในประเภท 'แรง' อื่นๆ อย่างมีนัยสำคัญ และต่อมาถูกจัดให้อยู่ในประเภท 'แรงมาก' ตามที่กำหนดโดยระบบการจำแนกความแรง MIMS ของสหราชอาณาจักร นอกจากนี้ยังพบว่าครีม Amcinonide มีความเทียบเท่าทางชีวภาพกับคอร์ติโคสเตียรอยด์ที่เป็นกรรมสิทธิ์อื่นๆ ในตลาดอังกฤษ^{[ 21 ]}

ในการศึกษาที่ดำเนินการโดย Fedler, Pilz และ Frosch ในปี 1993 ได้มีการทดสอบการใช้ Amcinonide ในระยะยาวร่วมกับคอร์ติโคสเตียรอยด์เฉพาะที่อื่นๆ ในผู้หญิงที่มีประวัติเป็นโรคผิวหนังอักเสบซึ่งมีสุขภาพค่อนข้างดี พบว่าการใช้คอร์ติโคสเตียรอยด์อาจทำให้เกิดปฏิกิริยาผื่นแดง และ ลมพิษ ลุกลามในที่สุด การศึกษาสรุปว่าอาจเกิดอาการแพ้สัมผัสได้ในบางกรณีเมื่อใช้ Amcinonide ในการรักษาโรคผิวหนังอักเสบเรื้อรัง ควรพิจารณาผลการค้นพบเหล่านี้เมื่อรักษาโรคผิวหนังด้วยคอร์ติโคสเตียรอยด์หลายชนิดรวมถึง Amcinonide ^{[ 22 ]}

Amcinonide เปิดตัวสู่ตลาดครั้งแรกในปี 1979 ในรูปแบบครีมความเข้มข้น 0.025% และ 0.1% และวางจำหน่ายอย่างต่อเนื่องนับตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา โดยถูกสั่งจ่ายเพื่อรักษาอาการทางผิวหนัง ที่คล้ายคลึงกันหลายประการ ^{[ 23 ]} Lederle Laboratories เป็นผู้ผลิต Amcinonide รายแรกเพื่อจำหน่ายในประเทศต่างๆ ในอเมริกาเหนือ ยุโรป และเอเชีย ในปี 1979 Amcinonide ได้วางจำหน่ายในสหรัฐอเมริกาภายใต้ชื่อทางการค้า Cyclocort นอกจากนี้ American Cyanamid ยังผลิต Amcinonide และวางจำหน่ายในเยอรมนีตะวันตกในชื่อ Amcinonid ตั้งแต่ปี 1981 ไม่นานหลังจากนั้นในปี 1982 Lederle ได้นำผลิตภัณฑ์นี้เข้าสู่ฝรั่งเศสและญี่ปุ่นในชื่อ Visderm และ Penticort ตามลำดับ^{[ 15 ]}

หลังจากได้รับสิทธิ์การผลิตจาก American Home Products ปัจจุบัน Amcinonide กำลังถูกผลิตในสหรัฐอเมริกาโดยTaro Pharmaceuticals USA และ Fougera ซึ่งเป็นบริษัทในเครือของSandozและNovartis ^{[ 24 ] [ 25} ] GlaxoSmithKlineและTeva Canada ^ก็ผลิต Amcinonide เพื่อจำหน่ายในระดับนานาชาติเช่นกัน แม้ว่าผลิตภัณฑ์ส่วนใหญ่จะผลิตในรูปแบบขี้ผึ้ง ครีม หรือโลชั่นที่มีความเข้มข้น 0.1% แต่ไม่มีผู้ผลิตรายใดขาย Amcinonide เป็น ยาที่จำหน่ายได้โดย ไม่ต้องมีใบสั่งแพทย์ (OTC) แต่ขายเฉพาะในรูปแบบยาตามใบสั่งแพทย์เท่านั้น^{[ 25 ]}

แม้ว่าสิทธิบัตรเริ่มต้นที่บริษัท American Cyanamid ได้รับในช่วงปลายทศวรรษ 1970/ต้นทศวรรษ 1980 สำหรับสูตรยาขี้ผึ้ง ครีม และโลชั่นจะหมดอายุไปแล้ว แต่ก็มีการได้รับสิทธิบัตรใหม่สำหรับวิธีการส่งยาผ่านผิวหนังแบบอื่น^{[ 26 ] [ 27 ]} อย่างไรก็ตาม เมื่อไม่นานมานี้ สูตรยาเองไม่ได้ถูกจดสิทธิบัตร แต่เป็นวิธีการรวมเข้ากับผ้าปิดแผล เช่น ชั้นกาวที่ไวต่อแรงกด ดังที่ Senju USA, Inc. ได้แสดงให้เห็นในปี 2012 - 2014 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง รูปแบบยาใหม่เหล่านี้มุ่งเป้าไปที่โรคของเปลือกตา เช่นโรคเปลือกตาอักเสบโรคเยื่อบุตาอักเสบ จากภูมิแพ้ โรคกระจกตาอักเสบจากภูมิแพ้ตามฤดูกาลและโรคกระจกตาอักเสบจาก ภูมิแพ้ ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} นี่เป็นเรื่องสำคัญ เนื่องจากสูตรยา Amcinonide ก่อนหน้านี้ไม่ได้ถูกนำมาใช้รักษาการอักเสบของดวงตา สิทธิบัตรลักษณะนี้มีแนวโน้มที่จะได้รับการตีพิมพ์อย่างต่อเนื่อง เนื่องจากมีการวิจัยเพื่อค้นหาทางเลือกที่มีต้นทุนต่ำกว่าสำหรับยาใหม่ ๆ เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการดูดซึมและส่งเสริมการปฏิบัติตามคำแนะนำของแพทย์ของผู้ป่วย

Taro Pharmaceuticals ได้รับการอนุมัติจาก FDA ให้เริ่มผลิตครีม Amcinonide ในปี 2545 หลังจากพิสูจน์แล้วว่าผลิตภัณฑ์ดังกล่าวมีชีวสมดุลเทียบเท่ากับผลิตภัณฑ์ Cyclocort ที่วางจำหน่ายในตลาดอยู่แล้ว นี่เป็นผลิตภัณฑ์ Amcinonide ทั่วไปตัวแรกที่วางจำหน่ายในสหรัฐอเมริกา จึงเป็นการนำเสนอทางเลือกที่มีราคาถูกกว่าสำหรับผู้ป่วยที่มีอาการทางผิวหนังที่เกี่ยวข้อง^{[ 31 ]} ในปี 2546 Fougera Pharmaceutical กลายเป็นคู่แข่งหลักของ Taro หลังจากได้รับการอนุมัติจาก FDA ให้ผลิตครีม Amcinonide 0.1% ^{[ 32 ]}

ในปี 2552 Taro Pharmaceuticals ได้รับคำเตือนจาก FDA ว่าไม่ได้ปฏิบัติตามหลักปฏิบัติที่ดีในการผลิตยาขี้ผึ้ง และผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายไม่ผ่านการฆ่าเชื้อ หลังจากการตรวจสอบเพิ่มเติมจาก FDA ปัญหานี้ก็ได้รับการแก้ไขในที่สุดหลังจากสองปี ซึ่งในตอนนั้นบริษัทก็กลับมามีสถานะที่ดีตามข้อกำหนดของ FDA อีกครั้ง^{[ 33 ] [ 34 ]}