คอมพลีเมนต์คอมโพเนนต์ 4 ( C4 ) ในมนุษย์ เป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับระบบคอมพลีเมนต์ ที่ซับซ้อน ซึ่งมีต้นกำเนิดมาจาก ระบบ แอนติเจนเม็ดเลือดขาวของมนุษย์ (HLA) และเมื่อจับคู่กับคอมพลีเมนต์คอมโพเนนต์ 2 (C2) จะมีความสำคัญอย่างยิ่งในการสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน C4 ทำหน้าที่สำคัญหลายประการในระบบภูมิคุ้มกัน ความทนทาน และโรคภูมิต้านตนเอง ร่วมกับคอมโพเนนต์อื่นๆ อีกมากมาย

ยิ่งไปกว่านั้น ยังเป็นปัจจัยสำคัญในการเชื่อมโยงเส้นทางการรับรู้ของระบบโดยรวมที่เริ่มต้นโดยคอมเพล็กซ์แอนติบอดี-แอนติเจน (Ab-Ag) กับโปรตีนตัวกระตุ้นอื่นๆ ของการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ตัวอย่างเช่น ความรุนแรงของระบบคอมพลีเมนต์ ที่ทำงานผิดปกติ อาจนำไปสู่โรคและการติดเชื้อที่ร้ายแรงถึงตาย และแม้กระทั่งความผิดปกติทางอารมณ์และจิตใจเช่นโรคจิตเภท^{[ 1 ]}

เดิมทีเชื่อกันว่าโปรตีน C4 มาจาก แบบ จำลองอัลลีล แบบสองตำแหน่งที่เรียบง่าย แต่ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ความเห็นพ้องทางวิทยาศาสตร์ที่เป็นที่นิยมได้เติบโตขึ้นเกี่ยวกับแบบจำลองยีนเชิงซ้อนRCCX แบบหลายโมดูลที่ซับซ้อนกว่า แบบจำลอง RCCX แบบหลายโมดูลนี้ประกอบด้วย ยีน C4AหรือC4B รูปแบบยาวและสั้น ซึ่งมักจะอยู่คู่กับแคสเซ็ตRCCX หรือองค์ประกอบทางพันธุกรรมเคลื่อนที่ซึ่งมักจะมียีนเฉพาะหรือชุดของยีนพร้อมกับไซต์การรวมตัวใหม่ที่มีการเปลี่ยนแปลงจำนวนสำเนา แคสเซ็ต RCCX นี้ค่อนข้างจะขนานกับการเปลี่ยนแปลงในระดับของโปรตีนที่เกี่ยวข้องภายในประชากรพร้อมกับCYP21ในบางกรณีขึ้นอยู่กับจำนวนแคสเซ็ตและว่ามันมียีนที่ใช้งานได้แทนที่จะเป็นยีนเทียมหรือชิ้นส่วนหรือไม่^{[ 2 ]}แบบจำลองทางพันธุกรรม C4A-C4B ซึ่งเดิมกำหนดไว้ในบริบทของระบบหมู่เลือด Chido/Rodgers กำลังอยู่ระหว่างการตรวจสอบบทบาทที่เป็นไปได้ในความเสี่ยงและการพัฒนา ของ โรคจิตเภท

หนึ่งในการศึกษาทางพันธุกรรมก่อนหน้านี้เกี่ยวกับโปรตีน C4 ระบุกลุ่มที่แตกต่างกันสองกลุ่มที่พบในซีรั่มของมนุษย์ที่เรียกว่ากลุ่มเลือด Chido/Rogers หรือ (Ch/Rg) ^{[ 3 ] [ 4 ]} O'Neill และคณะได้แสดงให้เห็นว่าตำแหน่ง C4 สองตำแหน่งที่แตกต่างกันแสดงแอนติเจน Ch/Rg ที่แตกต่างกันบนเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดแดง^{[ 5 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรตีน Ch และ Rg ทำงานร่วมกันเป็นสื่อกลางในการโต้ตอบระหว่างคอมเพล็กซ์ Ab-Ag และส่วนประกอบเสริมอื่นๆ^{[ 6 ]}ยิ่งไปกว่านั้น ตำแหน่งทั้งสองเชื่อมโยงกับ HLA หรืออะนาล็อกของมนุษย์ของคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ทางเนื้อเยื่อหลัก (MHC) บนแขนสั้นของโครโมโซม 6 ในขณะที่ก่อนหน้านี้เชื่อกันว่ามีการแสดงออกโดยอัลลีลร่วมเด่นสองตัวที่ตำแหน่งเดียว^{[ 5 ] [ 7 ]}ในการศึกษาเจลอิเล็กโทรโฟเรซิส O'Neill และคณะ ได้ระบุตัวแปรทางพันธุกรรมสองแบบ ได้แก่ F ซึ่งหมายถึงการมีอยู่ (F+) หรือไม่มีอยู่ (f0/ f0) ของแถบเคลื่อนที่เร็วสี่แถบ และ S ซึ่งหมายถึงการมีอยู่ (S+) หรือไม่มีอยู่ (s0/ s0) ของแถบเคลื่อนที่ช้าสี่แถบ^{[ 5 ]}ความเป็นเนื้อเดียวกันหรือความแตกต่างของโลคัสทั้งสอง พร้อมกับการเพิ่มยีนว่าง (f0, s0) เหล่านี้ ทำให้เกิดการทำซ้ำ/ไม่ทำซ้ำของโลคัส C4 ^{[ 8 ]}ดังนั้น การมีโลคัสแยกกันสำหรับ C4, C4F และ C4S (ต่อมาระบุว่าเป็น C4A หรือ C4B ตามลำดับ) อาจอธิบายถึงการสร้างรูปแบบอัลลีลหลายรูปแบบ ซึ่งนำไปสู่ความแปรผันของขนาดและจำนวนสำเนาที่ มาก

ผู้มีส่วนร่วมสำคัญสองรายคือ Carroll และ Porter ในการศึกษาการโคลนยีน C4 ของมนุษย์แสดงให้เห็นว่าโคลนทั้งหกของพวกเขามียีน C4 เดียวกัน^{[ 9 ]}โปรตีน C4 ประกอบด้วย 3 หน่วยย่อย (α, β และ γ) ที่มีน้ำหนักโมเลกุล (MW) ประมาณ 95,000, 78,000 และ 31,000 ตามลำดับ และทั้งหมดเชื่อมต่อกันด้วยสะพานไดซัลไฟด์ระหว่างสาย^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}ในการศึกษาโดย Roos et al. พบว่าสาย α ระหว่าง C4A และ C4B มีความแตกต่างกันเล็กน้อย (MW ประมาณ 96,000 และ 94,000 ตามลำดับ) ซึ่งพิสูจน์ได้ว่ามีความแตกต่างทางโครงสร้างระหว่างสองรูปแบบนี้^{[ 11 ]}นอกจากนี้ พวกเขายังชี้ให้เห็นว่าการขาดกิจกรรมของ C4 อาจเกิดจากความแตกต่างทางโครงสร้างระหว่างสายโซ่ α ^{[ 11 ]}อย่างไรก็ตาม Carroll และ Porter ได้แสดงให้เห็นว่ามีบริเวณ 1,500 bp ที่ทำหน้าที่เป็นอินทรอนในลำดับจีโนม ซึ่งพวกเขาเชื่อว่าเป็นบริเวณ C4d ที่รู้จักกัน ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากกิจกรรมของ C4 ^{[ 9 ]}ต่อมา Carroll และคณะได้ตีพิมพ์ผลงานที่อธิบายลักษณะโครงสร้างและการจัดระเบียบของยีน C4 ซึ่งตั้งอยู่ในบริเวณ HLA คลาส III และเชื่อมโยงกับ C2 และแฟคเตอร์ B บนโครโมโซม^{[ 13 ]}จากการทดลองที่เกี่ยวข้องกับการทำแผนที่ด้วยเอนไซม์ตัดจำเพาะ การวิเคราะห์ลำดับนิวคลีโอไทด์ และการไฮบริดไดเซชันกับ C4A และ C4B พวกเขาพบว่ายีนเหล่านี้ค่อนข้างคล้ายกันแม้ว่าจะมีความแตกต่างกันอยู่บ้าง^{[ 13 ]}ตัวอย่างเช่น ตรวจพบโพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว ซึ่งทำให้สามารถระบุความแตกต่างของคลาสระหว่าง C4A และ C4B ได้^{[ 13 ]}นอกจากนี้ ความแตกต่างของคลาสและอัลลีลจะส่งผลต่อประสิทธิภาพของโปรตีน C4 กับคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกัน^{[ 13 ]}สุดท้าย ด้วยการซ้อนทับชิ้นส่วนโคลน cDNA พวกเขาสามารถระบุได้ว่าโลคัส C4 ซึ่งมีความยาวประมาณ 16 กิโลเบส (kb) นั้น มีระยะห่าง 10 kb และเรียงตัวกันที่ 30 kb จากโลคัสแฟกเตอร์ B ^{[ 12 ] [ 13 ]}

ในปีเดียวกันนั้น การศึกษาที่เกี่ยวข้องได้ระบุบริเวณ 98 kb ของโครโมโซมที่ยีนคลาส III ทั้งสี่ (ที่แสดงออก C4A, C4B, C2 และแฟคเตอร์ B) เชื่อมโยงกันอย่างใกล้ชิด ซึ่งไม่อนุญาตให้เกิดการไขว้กัน^{[ 12 ]}โดยใช้โปรตีนชนิดต่างๆ ที่มองเห็นได้ด้วยอิเล็กโทรโฟเรซิส ยีนโครงสร้างทั้งสี่ตั้งอยู่ระหว่าง HLA-B และ HLA-D ^{[ 12 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พวกเขาได้ตรวจสอบแผนที่โมเลกุลที่เสนอซึ่งลำดับของยีนเรียงจากแฟคเตอร์ B , C4B, C4A และ C2 โดย C2 อยู่ใกล้กับ HLA-B มากที่สุด^{[ 12 ]}ในการศึกษาอีกครั้งหนึ่ง Law และคณะได้ศึกษาลงลึกยิ่งขึ้น โดยครั้งนี้เปรียบเทียบคุณสมบัติของทั้ง C4A และ C4B ซึ่งทั้งสองเป็นผู้เล่นสำคัญในระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์^{[ 14 ]}ด้วยวิธีการต่างๆ เช่น การบ่ม ระดับ pH ที่แตกต่างกัน และการรักษาด้วยเมทิลอะมีน พวกเขาได้แสดงให้เห็นถึงปฏิกิริยาที่แตกต่างกันของยีน C4 ในทางชีวเคมี^{[ 14 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่ง C4B แสดงให้เห็นว่ามีปฏิกิริยาที่มีประสิทธิภาพและประสิทธิผลมากกว่ามาก แม้จะมีความแตกต่างกัน 7 kb ระหว่าง C4A และ C4B ในซีรั่มทั้งหมด อัลลีล C4B ทำงานในอัตราที่สูงกว่าหลายเท่าในระหว่างกิจกรรมฮีโมไลติก เมื่อเปรียบเทียบโดยตรงกับอัลลีล C4A ^{[ 14 ]}ในทางชีวเคมี พวกเขายังพบว่า C4A ทำปฏิกิริยากับโซ่ข้างกรดอะมิโนของแอนติบอดีและแอนติเจนที่เป็นกลุ่มอะมิโนได้อย่างสม่ำเสมอกว่า ในขณะที่ C4B ทำปฏิกิริยาได้ดีกว่ากับกลุ่มไฮดรอกซิลของคาร์โบไฮเดรต^{[ 14 ]}ดังนั้น เมื่อวิเคราะห์ปฏิกิริยาที่แตกต่างกัน พวกเขาจึงเสนอว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมที่โดดเด่นของยีน C4 อาจนำมาซึ่งข้อได้เปรียบทางชีวภาพบางประการ (เช่น การกระตุ้นคอมพลีเมนต์ด้วยคอมเพล็กซ์ Ab-Ag ที่หลากหลายมากขึ้นซึ่งเกิดขึ้นเมื่อมีการติดเชื้อ) ^{[ 14 ]}แม้ว่าในขณะนี้ ลำดับจีโนมและลำดับกรดอะมิโนที่ได้มาของ C4A หรือ C4B ยังไม่ได้รับการกำหนด

การศึกษาในช่วงแรกได้ขยายความรู้เกี่ยวกับคอมเพล็กซ์ C4 อย่างมาก โดยวางรากฐานที่นำไปสู่การค้นพบโครงสร้างยีนและโปรตีน C. Yu ประสบความสำเร็จในการกำหนดลำดับที่สมบูรณ์ของยีน C4A ซึ่งเป็นส่วนประกอบเสริมของมนุษย์^{[ 6 ]}จากการค้นพบ พบว่าจีโนมทั้งหมดมีเอ็กซอน 41 เอ็กซอน โดยมีเรซิเดิวทั้งหมด 1744 ตัว (แม้จะหลีกเลี่ยงลำดับของอินทรอน 9 ขนาดใหญ่) ^{[ 6 ]}โปรตีน C4 ถูกสังเคราะห์เป็นพรีเคอร์เซอร์สายเดี่ยว จากนั้นจะเกิดการแตกตัวด้วยเอนไซม์โปรตีเอสเป็นสามสาย (ตามลำดับการเรียงตัว β-α-γ) ^{[ 6 ]}

สาย β ประกอบด้วยสารตกค้าง 656 ตัว ซึ่งถูกเข้ารหัสโดยเอ็กซอน 1-16 ^{[ 6 ]}ลักษณะเด่นที่สุดของสาย β คือการมีอินทรอนขนาดใหญ่ ซึ่งมีขนาดตั้งแต่หกถึงเจ็ดกิโลเบส^{[ 6 ]}อินทรอนนี้พบได้ในตำแหน่งแรก (ซึ่งเข้ารหัส C4A) สำหรับยีน C4 ทั้งหมด และในตำแหน่งที่สอง (ซึ่งเข้ารหัส C4B) พบได้เฉพาะในยีน C4 บางส่วนเท่านั้น^{[ 6 ]}สาย α ประกอบด้วยสารตกค้าง 661-1428 ซึ่งเข้ารหัสโดยเอ็กซอน 16-33 ^{[ 6 ]}ภายในสายนี้ ตำแหน่งการตัดสองตำแหน่งที่ทำเครื่องหมายโดยเอ็กซอน 23 และ 30 ทำให้เกิดชิ้นส่วน C4d (ซึ่งเป็นที่ตั้งของไทโอเอสเทอร์ แอนติเจน Ch/Rg และสารตกค้างไอโซไทป์) นอกจากนี้ ตำแหน่งโพลีมอร์ฟิกส่วนใหญ่ยังรวมกลุ่มกันในบริเวณนี้^{[ 6 ]}สายโซ่แกมมาประกอบด้วยสารตกค้าง 291 ตัว ซึ่งเข้ารหัสเอ็กซอน 33-41 ^{[ 6 ]}น่าเสียดายที่ยังไม่มีการระบุหน้าที่เฉพาะเจาะจงให้กับสายโซ่แกมมา^{[ 6 ]}

การศึกษาที่ดำเนินการโดย Vaishnaw et al. มุ่งที่จะระบุภูมิภาคหลักและปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับความพยายามในการแสดงออกของยีน C4 ^{[ 15 ]}งานวิจัยของพวกเขาสรุปได้ว่าไซต์การจับของ Sp1 (ตำแหน่งที่ -59 ถึง -49) มีบทบาทสำคัญในการเริ่มต้นการถอดรหัสพื้นฐานของ C4 อย่างแม่นยำ^{[ 15 ]}การใช้การทดสอบการเปลี่ยนแปลงการเคลื่อนที่ด้วยไฟฟ้าและการวิเคราะห์รอยเท้า DNase I แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์เฉพาะระหว่าง DNA กับโปรตีนของโปรโมเตอร์ C4 ที่ปัจจัยนิวเคลียร์ 1, กล่อง E สองกล่อง (-98 ถึง -93 และ -78 ถึง -73) และโดเมนการจับของ Sp1 ^{[ 15 ]}ต่อมามีการเพิ่มผลการค้นพบเหล่านี้ในการศึกษาที่ครอบคลุมมากขึ้นอีกการศึกษาหนึ่ง ซึ่งพบไซต์กล่อง E ที่สาม^{[ 16 ]}นอกจากนี้ ผลการค้นพบเดียวกันยังตั้งสมมติฐานว่าเอนทิตีทางกายภาพสองอย่างภายในลำดับยีนอาจมีบทบาทในระดับการแสดงออกของ C4A และ C4B ของมนุษย์ ซึ่งรวมถึงการมีอยู่ของเรโทรไวรัสภายในที่สามารถมีอิทธิพลในการควบคุมเชิงบวกหรือเชิงลบที่ส่งผลต่อการถอดรหัส C4 และสภาพแวดล้อมทางพันธุกรรมที่แตกต่างกัน (ขึ้นอยู่กับว่ามีส่วนประกอบโมดูลาร์ทางพันธุกรรมใดอยู่) ที่ตำแหน่ง -1524 ^{[ 16 ]}

เพื่อให้บริบทมากขึ้น ในการศึกษาครั้งหลัง โครงสร้างแบบสองโมดูล (C4A-C4B) ที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ได้รับการปรับปรุงเป็นโครงสร้างแบบสี่โมดูลที่มีส่วนแยกกันหนึ่งถึงสี่ส่วน ซึ่งประกอบด้วยโมดูล RP-C4-CYP21-TNX ( RCCX ) หนึ่งโมดูลขึ้นไป ^{[ 2 ]}ขนาดของยีน C4A หรือ C4B สามารถเป็น 21 kb (ยาว, L) หรือ 14.6 kb (สั้น, S) นอกจากนี้ ยีน C4 ที่ยาวยังมีเรโทรไวรัส HERV-K(C4) อยู่ในอินทรอน 9 ซึ่งทำให้เกิดการถอดรหัสเพิ่มอีก 6.36 kb ดังนั้นจึงเป็นสายยีนที่ "ยาวกว่า" ^{[ 2 ] [ 16 ]}ดังนั้น ยีน C4 จึงมีรูปแบบที่ซับซ้อนของการแปรผันในขนาดยีน จำนวนสำเนา และโพลีมอร์ฟิซึม^{[ 2 ] [ 16 ]}ตัวอย่างของโครงสร้างแบบโมโนโมดูลาร์ ไบโมดูลาร์ ไตรโมดูลาร์ และควอดริโมดูลาร์ ได้แก่: L หรือ S (โมโนโมดูลาร์ที่มีหนึ่งยีน C4 ยาวหรือสั้น), LL หรือ LS หรือ SS (ไบโมดูลาร์ที่มีการรวมกันของยีน L หรือ S แบบโฮโมไซกัสหรือเฮเทโรไซกัส), LLL หรือ LLS หรือ LSS (ไตรโมดูลาร์ RCCX ที่มีสามยีน L หรือ S C4), LLLL (โครงสร้างควอดริโมดูลาร์ที่มีสี่ยีน L หรือ S C4) ^{[ 16 ]}ไม่ใช่ทุกกลุ่มโครงสร้างจะมีเปอร์เซ็นต์การปรากฏที่เท่ากัน อาจมีความแตกต่างกันมากขึ้นแม้ในกลุ่มชาติพันธุ์ที่แยกจากกัน ตัวอย่างเช่น ประชากรคอเคเชียนที่ศึกษาพบว่ามีโครงสร้างแบบไบโมดูลาร์ 69% (C4A-C4B, C4A-C4A หรือ C4B-C4B) และโครงสร้างแบบไตรโมดูลาร์ 31% (แบ่งเท่าๆ กันระหว่าง LLL เป็น C4A-C4A-C4B หรือ LSS เป็น C4A-C4B-C4B) ^{[ 16 ]}เกี่ยวกับความหลากหลายทางพันธุกรรมของลำดับโปรตีน C4 พบว่ามีสารตกค้างที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมทั้งหมด 24 ตำแหน่ง ในจำนวนนี้ พบว่าสาย β แสดงออก 5 ตำแหน่ง ในขณะที่สาย α และสาย γ ผลิตได้ 18 และ 1 ตำแหน่งตามลำดับ ความหลากหลายทางพันธุกรรมเหล่านี้สามารถแบ่งออกเป็นกลุ่มย่อยได้อีกดังนี้: 1) สารตกค้างไอโซไทป์ 4 ตำแหน่งที่ตำแหน่งเฉพาะ 2) ตัวกำหนดแอนติเจน Ch/Rg ที่ตำแหน่งเฉพาะ 3) ตำแหน่งการจับ C5 4) สารตกค้างอัลลีลเฉพาะ^{[ 16 ]}

นอกจากนี้ การศึกษาเดียวกันยังระบุการแสดงออกของทรานสคริปต์คอมพลีเมนต์ C4 ของมนุษย์ในเนื้อเยื่อหลายชนิด ผลการวิเคราะห์นอร์เทิร์นบลอตโดยใช้โพรบ C4d และโพรบ RD เป็นตัวควบคุมเชิงบวก แสดงให้เห็นว่าตับมีทรานสคริปต์ส่วนใหญ่ทั่วร่างกาย^{[ 16 ]}ถึงกระนั้นก็ยังมีการแสดงออกในปริมาณปานกลางในเปลือก/ไขกระดูกของต่อมหมวกไต ต่อมไทรอยด์ และไต^{[ 16 ]}

ดังที่กล่าวไว้ C4 (ส่วนผสมของ C4A และ C4B) มีส่วนร่วมในทั้งสามเส้นทางของระบบคอมพลีเมนต์ (แบบคลาสสิก แบบทางเลือก และแบบเลคติน) โดยเส้นทางแบบทางเลือกจะ "ถูกกระตุ้นโดยธรรมชาติ" ในขณะที่เส้นทางแบบคลาสสิกและแบบเลคตินจะถูกกระตุ้นเพื่อตอบสนองต่อการรับรู้จุลินทรีย์บางชนิด^{[ 18 ]}เส้นทางทั้งสามจะมาบรรจบกันในขั้นตอนที่โปรตีนคอมพลีเมนต์ C3 ถูกตัดออกเป็นโปรตีน C3a และ C3b ซึ่งส่งผลให้เกิดเส้นทางไลติกและการก่อตัวของกลุ่มโมเลกุลขนาดใหญ่ของโปรตีนหลายชนิด เรียกว่าคอมเพล็กซ์โจมตีเยื่อหุ้มเซลล์ (MAC) ซึ่งทำหน้าที่เป็นรูพรุนในเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อโรคเป้าหมาย นำไปสู่การทำลายเซลล์ที่บุกรุกและการสลายตัวในที่สุด^{[ 18 ]}

ในวิถีคลาสสิกส่วนประกอบคอมพลีเมนต์—ต่อไปนี้จะย่อด้วย "C" นำหน้าหมายเลขโปรตีน—เรียกว่าC1s ซึ่งเป็นเซรินโปรตีเอสจะถูกกระตุ้นโดยขั้นตอนต้นน้ำของวิถี ส่งผลให้เกิดการตัดโปรตีน C4 ดั้งเดิมที่มีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 200 กิโลดาลตัน (kDa) ซึ่งประกอบด้วยโซ่สามโซ่^{[ 18 ] : 288} โปรตีเอสจะตัด C4 ออกเป็นสองส่วน คือ เปปไทด์ C4a (ขนาดเล็กที่ประมาณ 9 kDa และเป็นพิษต่อระบบภูมิคุ้มกัน ) และโปรตีน C4b ที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูงกว่า ประมาณ 190 kDa ^{[ 19 ]}การแตกตัวของ C4 ส่งผลให้ C4b มี หมู่ฟังก์ชัน ไทโอเอสเทอร์ [-SC(O)-]: งานวิจัยในช่วงทศวรรษ 1980 เกี่ยวกับ C3 และต่อมาเกี่ยวกับ C4 บ่งชี้ว่าภายในโครงสร้าง C3 และ C4 ดั้งเดิม มีการดัดแปลงโปรตีนที่ไม่เหมือนใคร คือ วงแหวน ไทโอแลคโตน 15 อะตอม (15 สมาชิก) ที่ทำหน้าที่เชื่อมต่อโซ่ข้างไทออลของกรดอะมิโนซิสทีน (Cys) ในลำดับ -Cys-Gly-Glu-Glx- กับหมู่แอซิลโซ่ ข้าง ของสิ่งที่เริ่มต้นจาก โซ่ข้าง กลูตามีน (Glx ในที่นี้) ซึ่งอยู่ห่างออกไป 3 กรดอะมิโน (โดยที่อะตอมที่เหลืออีก 15 อะตอมเป็นอะตอมของ โครงสร้าง หลักและโซ่ข้าง) ^{[ 19 ] [ 20 ]} เมื่อแตกตัว โครงสร้างวงแหวน ไทโอ แลคโตน ที่ไม่เหมือนใครนี้จะปรากฏให้เห็นที่พื้นผิวของโปรตีน C4b ใหม่^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}เนื่องจากอยู่ใกล้กับพื้นผิวของจุลินทรีย์ โปรตีน C4b ที่ปล่อยออกมาบางส่วนพร้อมกับไทโอโนแลคโตนที่ทำปฏิกิริยานี้ จะทำปฏิกิริยากับ หมู่ข้างเคียงของกรดอะมิโน นิวคลีโอฟิลิกและกลุ่มอื่นๆ บนพื้นผิวเซลล์ของจุลินทรีย์ต่างถิ่น ส่งผลให้ โปรตีน C4b ที่ดัดแปลงเล็กน้อยยึดติดกับพื้นผิวเซลล์ด้วยพันธะ โควาเลนต์ ผ่านทางหมู่ Glx เดิมของ C4 ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

C4b มีหน้าที่เพิ่มเติมอีก มันโต้ตอบกับโปรตีน C2 โปรตีเอสตัวเดียวกันที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ C1s จากนั้นจะตัด C2 ออกเป็นสองส่วน เรียกว่า C2a และ C2b โดย C2b จะถูกปล่อยออกมา และ C2a จะยังคงเชื่อมโยงกับ C4b คอมเพล็กซ์ C4b-C2a ของโปรตีนทั้งสองจะแสดงกิจกรรมโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับระบบเพิ่มเติมต่อโปรตีน C3 (ตัดมัน) พร้อมกับการปล่อยโปรตีนทั้งสอง C4b และ C2a ออกจากคอมเพล็กซ์ (ซึ่ง C4b สามารถจับกับโปรตีน C2 อีกตัวหนึ่งและดำเนินการขั้นตอนเหล่านี้อีกครั้ง) ^{[ 18 ]}เนื่องจาก C4b ถูกสร้างขึ้นใหม่และเกิดวงจรขึ้น คอมเพล็กซ์ C4b-C2a ที่มีกิจกรรมโปรตีเอสจึงถูกเรียกว่าC3 convertase ^{[ 18 ]}โปรตีน 4b สามารถถูกตัดออกเป็น 4c และ 4d ได้อีก^{[ 21 ]}

แม้ว่าโรคอื่นๆ (เช่นโรคแพ้ภูมิตัวเองชนิดลูปัส ) จะถูกกล่าวถึง แต่ยีน C4 ก็กำลังถูกตรวจสอบถึงบทบาทที่อาจมีต่อความเสี่ยงและการพัฒนาของโรคจิตเภท ในการศึกษาของ Wu et al. พวกเขาใช้ปฏิกิริยาลูกโซ่พอลิเมอเรสแบบเรียลไทม์ (rt-PCR) เป็นการทดสอบเพื่อกำหนดความแปรปรวนของจำนวนสำเนา (CNV) หรือความหลากหลายทางพันธุกรรมของ C4 ^{[ 22 ]}ดังนั้น ด้วยผลลัพธ์เหล่านี้ การพยากรณ์โรคในอนาคต การกำเริบ และการทุเลาของโรคจะสามารถกำหนดได้ง่ายขึ้น ผลลัพธ์โดยพื้นฐานแล้วแสดงให้เห็นว่าตัวแปรจำนวนสำเนาเป็นกลไกที่ส่งผลต่อความหลากหลายทางพันธุกรรม ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ ฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันซึ่งเกิดจากความหลากหลายทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันของคอมพลีเมนต์ C4 รวมถึงโปรตีน C4 ในพลาสมาหรือซีรั่มที่หลากหลายในสองไอโซไทป์ ได้แก่ C4A และ C4B พร้อมด้วยอัลโลไทป์โปรตีนหลายชนิดที่สามารถมีหน้าที่ทางสรีรวิทยาเฉพาะตัวได้^{[ 22 ]} CNV เป็นแหล่งของความหลากหลายทางพันธุกรรมโดยกำเนิดและมีส่วนร่วมในปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อม^{[ 22 ]} CNV (และโพลีมอร์ฟิซึมที่เกี่ยวข้อง) มีบทบาทในการเติมเต็มช่องว่างเพื่อทำความเข้าใจพื้นฐานทางพันธุกรรมของลักษณะเชิงปริมาณและความไวต่อโรคภูมิต้านตนเองและโรคทางระบบประสาทที่แตกต่างกัน

มีการรวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูลจำนวนมากจากทั่วโลกเพื่อตรวจสอบว่าโรคจิตเภทมีความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งกับบริเวณในตำแหน่ง MHC บนแขนโครโมโซม 6 ^{[ 23 ] [ 1 ]}

ข้อมูลและสารสนเทศที่รวบรวมจากทั่วโลกสามารถไขปริศนาของโรคจิตเภทได้ Sekar และคณะได้วิเคราะห์โพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP) ของกลุ่มตัวอย่าง 40 กลุ่มใน 22 ประเทศ รวมแล้วเกือบ 29,000 ราย^{[ 1 ]}พวกเขาพบคุณลักษณะสองประการ: 1) จำนวน SNP จำนวนมากครอบคลุมเพียง 2Mb ตลอดช่วงปลาย 2) จุดสูงสุดของการเชื่อมโยงอยู่ที่ C4 ซึ่งทำนายว่าระดับการแสดงออกของ C4A มีความสัมพันธ์อย่างมากที่สุดกับโรคจิตเภท^{[ 1 ]}นอกจากนี้ พวกเขายังค้นพบกลไกที่โรคจิตเภทอาจเกิดขึ้นจากความโน้มเอียงทางพันธุกรรมของคอมพลีเมนต์ C4 ของมนุษย์^{[ 1 ]} ดังแสดงในรูปที่ 1 การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทั่วไปสี่แบบที่ค้นพบในการศึกษาการเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนม (GWAS) ชี้ให้เห็นถึงอัตราการเกิดโรคจิตเภทที่สูง^{[ 1 ]}เป็นไปได้ว่าระดับการแสดงออกของโปรตีน C4 ที่สูงขึ้นเนื่องจากรูปแบบของยีน C4 ที่แตกต่างกัน ทำให้เกิดการตัดแต่งไซแนปส์ ที่ไม่พึงประสงค์เพิ่มขึ้น (ซึ่งเป็นผลที่เกิดจากโปรตีนตัวกระตุ้นของระบบคอมพลีเมนต์ที่ C4 มีส่วนร่วม)

• ส่วนประกอบเสริม 4A
• ส่วนประกอบเสริม 4B
• ฮาพลโลไทป์ HLA A1-B8-DR3-DQ2
• ระบบคอมพลีเมนต์
• ภาวะขาดคอมพลีเมนต์