คาลิเชียไมซิน γ1

ตัวระบุ
หมายเลข CAS	108212-75-5 วาย
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
เคมสไปเดอร์	27330302 เอ็น
PubChem CID	6438329
มหาวิทยาลัย	99ZHU54I1K เอ็น
อินชิ นิ้ว=1S/C55H74IN3O21S4/c1-12-57-30-24-73-35(22-34(30)68-6)7 8-48-43(63)40(26(3)75-53(48)77-33-17-15-13-14-16-19-55(67)23- 32(61)41(58-54(66)72-10)38(33)29(55)18-20-82-84-81-11)59-80- 36-21-31(60)50(28(5)74-36)83-51(65)37-25(2)39(56)46(49(71-9)4 5(37)69-7)79-52-44(64)47(70-8)42(62)27(4)76-52/h13-14,18,26-28,30-31,33-36,40,42-44,47-48,50,52-53,57,59-60,62-64,67H,12,20-24H2,1-11H3,(H,58,66)/b14-13-,29-18+/t26-,27+,28-,30+,31+,33+,34+,35+,36+,40-,42+,43+,44-,47-,48-,50-,52+,53+,55-/m1/s1 เอ็น รหัส: HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N เอ็น นิ้วChI=1/C55H74IN3O21S4/c1-12-57-30-24-73-35(22-34(30)68-6)78 -48-43(63)40(26(3)75-53(48)77-33-17-15-13-14-16-19-55(67)23-3 2(61)41(58-54(66)72-10)38(33)29(55)18-20-82-84-81-11)59-80-3 6-21-31(60)50(28(5)74-36)83-51(65)37-25(2)39(56)46(49(71-9)45 (37)69-7)79-52-44(64)47(70-8)42(62)27(4)76-52/h13-14,18,26-28,30-31,33-36,40,42-44,47-48,50,52-53,57,59-60,62-64,67H,12,20-24H2,1-11H3,(H,58,66)/b14-13-,29-18+/t26-,27+,28-,30+,31+,33+,34+,35+,36+,40-,42+,43+,44-,47-,48-,50-,52+,53+,55-/m1/s1 รหัส: HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHBW
รอยยิ้ม CCN[C@H]1CO[C@H](C[C@@H]1OC)O[C@@H]2[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@H]2O[C@H]3C#C/C=C\C#C[C@]\4(CC(=O)C(=C3/C4=C\CSSSC)NC(=O)OC)O)C)NO[C@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@H](O5)C)SC(=O)c6c(c(c(c(c6OC)OC)O[C@H]7[C@@H]([C@@H]([C@@H]([C@@H](O7)C)O)OC)O)I)C)O)O
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C 55 H 74 I N 3 O 21 S 4
มวลโมลาร์	1 368 .34  กรัม·โมล−1
อันตราย
การติดฉลากGHS :
ภาพสัญลักษณ์
คำสัญญาณ	อันตราย
คำเตือนเกี่ยวกับอันตราย	H302 , H341 , H361 , H372
คำเตือน	P201 , P202 , P260 , P264 , P270 , P281 , P301+P312 , P308+P313 , P314 , P330 , P405 , P501
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25 °C [77 °F] ความดัน 100 kPa) เอ็น ตรวจสอบ  (คืออะไร   ?) วายเอ็น ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

คาลิเชียไมซิน เป็น ยาปฏิชีวนะต้าน มะเร็ง ในกลุ่มเอนไดอีน ที่ได้มาจากแบคทีเรียMicromonospora echinospora [ ^{1 ] โดย}คาลิเชียไมซิน γ1 เป็นตัวที่โดดเด่นที่สุด^{[ 2 ]}เดิมทีมีการแยกสารนี้ออกมาในช่วงกลางทศวรรษ 1980 จากดินปูนขาวหรือ " บ่อคาลิเช " ที่ตั้งอยู่ใน เมืองเคอร์วิลล์ รัฐเท็กซัสตัวอย่างถูกเก็บรวบรวมโดยนักวิทยาศาสตร์ที่ทำงานให้กับLederle Labs [ ^{3 ] สาร}นี้เป็นพิษอย่างมากต่อเซลล์ทุกชนิด และในปี 2000 ได้มีการพัฒนาและวางจำหน่ายคาลิเชียไมซินซึ่งเป็น อิมมูโนคอนจูเก ตที่กำหนดเป้าหมายแอนติเจน CD33 คือ N-acetyl dimethyl hydrazide เป็นการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายสำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันไมอีลอยด์ (AML) ^{[ 4 ]}แอนติบอดีโมโนโคลนอลที่เชื่อมโยงกับคาลิเชียไมซินตัวที่สอง อินอทูซูแมบ โอโซกามิซิน (วางจำหน่ายในชื่อBesponsa ) ซึ่งเป็นแอนติบอดีที่เชื่อมต่อกับยาที่มุ่งเป้าไปที่ CD22 ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาเมื่อวันที่ 17 สิงหาคม 2560 สำหรับใช้ในการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว ชนิดเฉียบพลันของเซลล์ B ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อต่อการรักษา ^{[ 5 ]} คาลิเชียไมซิ นγ1 และเอสเปอราไมซิน ซึ่งเป็นเอนไดอีนที่เกี่ยวข้อง เป็นสารต้านมะเร็งที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดสองชนิดที่รู้จักกัน^{[ 6 ]}

คาลิเชียไมซินกำหนดเป้าหมายไปที่ DNA และทำให้เกิดการแตกของสาย DNA คาลิเชียไมซินจับกับ DNA ในร่องเล็กจากนั้นจะเกิดปฏิกิริยาที่คล้ายกับการเกิดวงแหวนเบิร์กแมนเพื่อสร้างสปีชีส์ไดแรดิคัล ไดแรดิคัลนี้1,4-ไดดีไฮโดรเบนซีนจะดึงอะตอมไฮโดรเจนออกจากโครงสร้างดีออกซีไรโบส (น้ำตาล) ของ DNA ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การแตกของสาย DNA ^{[ 7 ]}ความจำเพาะของการจับของคาลิเชียไมซินกับร่องเล็กของ DNA ได้รับการพิสูจน์โดย Crothers et al. (1999) ว่าเกิดจากกลุ่มอะริลเตตราแซคคาไรด์ของโมเลกุล^{[ 8 ] [ 9 ]}

เส้นทางการเผาผลาญหลักสำหรับการสังเคราะห์โมเลกุลนี้คล้ายคลึงกับสารประกอบเอนไดอีน อื่นๆ ที่ได้รับการระบุลักษณะ และเกิดขึ้นผ่านเส้นทางโพ ลีคีไทด์ซินเทส (PKS) แบบวนซ้ำ PKS ประเภท I นี้จะโหลด Acetyl-CoA จากนั้นจะเพิ่ม Malonyl-CoA ซ้ำๆ รวมทั้งหมดเจ็ดตัว โพลีคีไทด์ที่กำลังเติบโตจะถูกกระทำโดย โดเมน คีโตเรดักเทส (KR) และ โดเมน ดีไฮดราเทส (DH) ในแต่ละรอบเพื่อสร้างโพลีอีน 15 คาร์บอน ซึ่งจากนั้นจะถูกประมวลผลโดยเอนไซม์เสริมเพื่อให้ได้แกนเอนไดอีนที่คาดว่าจะเป็นของคาลิเชียไมซิน^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}คาดว่าการเจริญเติบโตของแกนโพลีคีไทด์จะเกิดขึ้นโดยการทำงานของเอนไซม์เพิ่มเติมเพื่อให้ได้สารตัวกลางคล้ายคาลิเชียไมซินโนนเป็นสารตั้งต้นสำหรับการไกลโคซิเลชันในภายหลัง

การไกลโคซิเลชันของคาลิเชียไมซิโนนต้องใช้ ไกลโค ซิลทรานสเฟอเรส 4 ตัว (CalG1-4) และอะซิลทรานสเฟอเรส 1 ตัว (CalO4) โดยแต่ละตัวจะจดจำนิวคลีโอไทด์น้ำตาลหรือ สารตั้งต้น กรดออร์เซลลินิกที่เฉพาะเจาะจง การศึกษาทางชีวเคมีที่สำคัญของ CalG1-G4 โดย Thorson และคณะได้เปิดเผยปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยาโดยไกลโคซิลทรานสเฟอเรสเหล่านี้ว่าสามารถย้อนกลับได้สูง^{[ 13 ]}นี่เป็นการเปลี่ยนแปลงกระบวนทัศน์ในบริบทของการเร่งปฏิกิริยาของไกลโคซิลทรานสเฟอเรส และ Thorson และคณะได้แสดงให้เห็นต่อไปว่านี่เป็นปรากฏการณ์ทั่วไปที่สามารถใช้ประโยชน์ในการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์น้ำตาลและ ' การสุ่มไกลโค ' ^{[ 14 ]}โครงสร้างของไกลโคซิลทรานสเฟอเรสทั้งสี่ตัวยังได้รับการรายงานโดยกลุ่มเดียวกัน ซึ่งเผยให้เห็นโมทีฟการจับคาลิเชียไมซินที่อนุรักษ์ไว้ซึ่งประสานโครงสร้างหลักของเอนไดอีนผ่านปฏิสัมพันธ์กับสารตกค้างอะโรมาติก พบว่าตำแหน่งเร่งปฏิกิริยาของ CalG1, CalG3 และ CalG4 มีคู่เร่งปฏิกิริยาของฮิสติดีนและแอสปาร์เทต ที่มีการอนุรักษ์สูง ซึ่งส่งเสริมการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิกบนกลุ่มไฮดรอกซิลตัวรับของสารตัวกลางคาลิเชียไมซิน ที่น่าสังเกตคือ โมทีฟนี้ไม่มีอยู่ใน CalG2 ซึ่งบ่งชี้ว่ากลไกเร่งปฏิกิริยาในเอนไซม์นี้แตกต่างกัน^{[ 15 ]}

คาลิเชียไมซินแสดงความเป็นพิษแบบไม่เลือกเป้าหมายต่อแบคทีเรียเชื้อราไวรัสและเซลล์และสิ่งมีชีวิตยูคาริโอต ซึ่งทำให้เกิดคำถามว่า ไมโครโมโนสปอรา ที่ผลิตคาลิเชียไมซิน จัดการอย่างไรไม่ให้ตัวเองเป็นพิษ คำตอบสำหรับคำถามนี้ได้รับการนำเสนอในปี 2546 เมื่อธอร์สันและเพื่อนร่วมงานนำเสนอตัวอย่างแรกที่รู้จักของกลไกการต้านทานแบบ "เสียสละตนเอง" ที่เข้ารหัสโดยยีนcalCจากกลุ่มยีนสังเคราะห์คาลิเชียไมซิน^{[ 16 ]}ในการศึกษานี้ นักวิทยาศาสตร์เปิดเผยว่าคาลิเชียไมซินจะตัดโปรตีน CalC อย่างเฉพาะเจาะจง ทำลายทั้งคาลิเชียไมซินและโปรตีน CalC จึงป้องกันความเสียหายของ DNA กลุ่มเดียวกันนี้ได้ทำการแก้โครงสร้างของ CalC และเมื่อไม่นานมานี้ ได้ร่วมมือกับนักวิทยาศาสตร์จากศูนย์วิจัยและนวัตกรรมทางเภสัชกรรม (CPRI) ค้นพบโครงสร้างหรือหน้าที่ที่คล้ายคลึงกันซึ่งเข้ารหัสโดยยีนในกลุ่มยีนคาลิเชียไมซินที่ก่อนหน้านี้ระบุว่าเข้ารหัสหน้าที่ที่ไม่รู้จัก^{[ 17 ] [ 18 ]}ในการศึกษาครั้งหลังนี้ ผู้เขียนแนะนำว่าโฮโมล็อกของ CalC อาจทำหน้าที่ในการสังเคราะห์ทางชีวภาพในฐานะโพลีคีไทด์ไซเคลสที่รอคอยมานานซึ่งจำเป็นต่อการพับหรือการสร้างวงแหวนของสารตัวกลางในระยะเริ่มต้นระหว่างทางไปสู่คาลิเชียไมซิน

มีการเสนอว่าอเล็กซานเดอร์มหาราชถูกวางยาพิษโดยการดื่มน้ำจากแม่น้ำมาฟโรเนรี (ซึ่งระบุว่าเป็น แม่น้ำสติกซ์ในตำนาน) ซึ่งสันนิษฐานว่าปนเปื้อนด้วยสารประกอบนี้ อย่างไรก็ตาม นักพิษวิทยาเชื่อว่าความรู้ทางเคมีชีวภาพอย่างกว้างขวางจะเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการนำยาพิษนี้ไปใช้ในสมัยโบราณ^{[ 19 ] [ 20 ]}

• ยาที่เชื่อมต่อกับแอนติบอดีโดยใช้คาลิเชียไมซินเป็นสารออกฤทธิ์ทำลายเซลล์:
  • เกมทูซูแมบ โอโซกามิซิน
  • ไอโนทูซูแมบ โอโซกามิกซิน