งานในช่วงแรกของปอมเปโอประกอบด้วยโฆษณาและภาพยนตร์อิสระขนาดเล็ก^{[ 10 ]}เธอเปิดตัวทางโทรทัศน์ครั้งแรกในปี 1996 โดยรับบทเป็นนักแสดงรับเชิญในละครตำรวจกฎหมาย Law & Order ทางช่อง NBC [ 10 ^{]เธอเปิด}ตัวในภาพยนตร์เรื่องแรกในComing Soon (1999) โดยรับบทเล็กๆ เธอปรากฏตัวในLaw & Order อีกครั้ง ในปี 2000 จากนั้นรับบทเป็นนักแสดงรับเชิญในStrangers with Candy , Strong MedicineและFriends ^{[ 10 ]}จากนั้นเธอย้ายไปลอสแอนเจลิสในปี 2001 เธอมีส่วนร่วมในภาพยนตร์เรื่อง Mambo Caféกับธาเลีย^{[ 11 ] [ 12 ]}

ในปี 2002 ปอมเปโอได้รับเลือกจากผู้กำกับแบรด ซิลเบอร์ลิงให้รับบทนำในภาพยนตร์เรื่องMoonlight Mile โดย รับบทเป็นคนรักที่น่าเห็นใจของตัวละครของเจค กิลเลนฮาล ในขณะที่โดยทั่วไปแล้วมีการชื่นชมทีมนักแสดง เจฟฟ์ ไวซ์ จาก Deseret Newsได้กล่าวถึงการแสดงที่ "น่าดึงดูดใจอย่างยิ่ง" ของปอมเปโอ^{[ 13 ]}นักวิจารณ์คนอื่นๆ พิจารณาว่าการแสดงของเธอคู่ควรกับรางวัลออสการ์ [ ^{14 ] ใน}ปี 2002 เช่นกัน ปอมเปโอปรากฏตัวในภาพยนตร์ดราม่าอาชญากรรมชีวประวัติเรื่องCatch Me If You Canและในปี 2003 เธอปรากฏตัวในOld Schoolในบทคนรักของลุค วิลสัน^{[ 1 ]}เธอรับบทเป็นนาโอมิ อดีตแฟนสาวของจิม แคร์รี่ ในภาพยนตร์ปี 2004 เรื่อง Eternal Sunshine of the Spotless Mindแม้ว่าฉากที่เธอปรากฏตัวจะถูกตัดออกจากภาพยนตร์ แต่เธอก็รู้สึกขอบคุณที่ได้รับเลือกจากผู้กำกับมิเชล กอนดรี^{[ 15 ]}เธอรับบทเป็นKaren Pageในภาพยนตร์เรื่องDaredevil ในปี 2003 ^{[ 16 ]}และในปีถัดมาเธอก็แสดงในภาพยนตร์เรื่อง Art Heist ^{[ 17 ]}

ปอมเปโอได้รับบทบาทสำคัญครั้งแรกในปี 2548 ในซีรีส์ดราม่าทางการแพทย์เรื่องGrey's Anatomy ทาง ช่อง ABCซึ่งสร้างโดยชอนดา ไรมส์เธอรับบทเป็นตัวละครหลักและตัวเอกของซีรี ส์ เมเรดิธ เกรย์แพทย์ฝึกหัดด้านศัลยกรรมที่โรงพยาบาลซีแอตเทิล เกรซ ในเรื่อง ตั้งแต่ตอนแรกของรายการ [ ^{14 ] Grey} 's Anatomyประสบความสำเร็จอย่างมากในปี 2548 และได้รับการตอบรับเป็นอย่างดีจากนักวิจารณ์โทรทัศน์^{[ 18 ] [ 19 ]}

เมื่อการแสดงเริ่มขึ้น ปอมเปโอได้รับเสียงตอบรับเชิงบวกสำหรับการแสดงของเธอ โดย ไดแอน เวิร์ตส์ จากนิวส์เดย์เขียนว่า "ดร.เกรย์คนใหม่ของเอลเลน ปอมเปโอ ถ่ายทอดเนื้อหาได้อย่างน่าทึ่งจนคุณหยุดดูไม่ได้เลย" ^{[ 19 ]}

ปอมเปโอเซ็นสัญญาใหม่กับGrey's Anatomyในปี 2011 ซึ่งเพิ่มเงินเดือนของเธอเป็น 200,000 ดอลลาร์สหรัฐต่อตอน ต่อมาเธอได้รับการจัดอันดับให้เป็นนักแสดงหญิงทางโทรทัศน์ที่ได้รับค่าตอบแทนสูงเป็นอันดับ 8 ในปี 2012 โดยมีรายได้ 9 ล้านดอลลาร์สหรัฐ สัญญานี้จะทำให้เธอมีส่วนร่วมในรายการจนถึงฤดูกาลที่ 12 ^{[ 20 ]}ภายใต้สัญญาใหม่ของเธอในปี 2013 เธอได้รับเงิน 350,000 ดอลลาร์สหรัฐต่อตอน พร้อมกับการชำระเงินเพิ่มเติมจากการเผยแพร่ซ้ำ^{[ 21 ]}ณ จุดนั้น เธอได้รับการจัดอันดับเป็นอันดับ 4 ในรายชื่อนักแสดงหญิงทางโทรทัศน์ที่ได้รับค่าตอบแทนสูงที่สุดอีกครั้งในปี 2015 ใน รายชื่อ ของ Forbesโดยมีรายได้ 11.5 ล้านดอลลาร์สหรัฐ^{[ 22 ]}สัญญาของปอมเปโอกับบริษัทหมดอายุลงอีกครั้งเมื่อสิ้นสุดฤดูกาลที่ 12 พร้อมกับนักแสดงดั้งเดิมคนอื่นๆ และเธอได้เซ็นสัญญาใหม่พร้อมกับค่าตอบแทนที่เพิ่มขึ้น เธออยู่ในอันดับที่สี่ใน รายชื่อ ของ Forbesในปี 2016 โดยมีรายได้ 14 ล้านดอลลาร์สหรัฐ เพิ่มขึ้น 32% จากรายได้ในปี 2015 ^{[ 23 ]}

ด้วยความนิยมที่เพิ่มขึ้นของรายการ ปอมเปโอจึงได้รับชื่อเสียงไปทั่วโลกในหมู่ผู้ชมโทรทัศน์ การแสดงของเธอทำให้เธอได้รับ การเสนอชื่อเข้าชิง รางวัล People's Choice Award ถึง 5 ครั้ง และได้รับรางวัล 3 ครั้ง ในงาน People's Choice Awards ครั้งที่ 37เธอได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงร่วมกับเดมป์ซีย์และโอห์ในสาขาแพทย์โทรทัศน์ยอดนิยม^{[ 24 ]}และในปีถัดมาเธอได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงในสาขานักแสดงนำหญิงละครโทรทัศน์ยอดนิยม ซึ่งเป็นรางวัลที่เธอได้รับถึง 3 ครั้งใน งาน People's Choice Awards ครั้งที่ 39, 41 และ 42 [ 25 ] ปอมเป^{โอได้รับ}การเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลอื่นๆ อีกหลายรางวัลจากการแสดงของเธอในรายการ เธอและ นักแสดง Grey's Anatomyได้รับรางวัลBest Ensemble in a Television Seriesในงาน Satellite Awards ปี 2006 [ ^{26 ] ใน}พิธีของปีถัดมาเธอได้รับรางวัลนักแสดงนำหญิงยอดเยี่ยมในละครโทรทัศน์^{[ 27 ]}เธอเป็นหนึ่งใน นักแสดงจาก Grey's Anatomyที่ได้รับรางวัล การ ^แสดงยอดเยี่ยมโดยกลุ่มนักแสดงในซีรีส์ดราม่าในงานประกาศรางวัลScreen Actors Guild Awards ครั้งที่ 13 [ ^{28 ]}และได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงในประเภทเดียวกันในปี 2006 ^{[ 29 ]}และ 2008 ^{[ 30 ]}ปอมเปโอได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลนักแสดงหญิงยอดเยี่ยมในซีรีส์ดราม่าใน งาน ประกาศรางวัล Golden Globe Awards ครั้งที่ 64 – ซึ่งรายการดังกล่าวได้รับรางวัลซีรีส์ดราม่ายอดเยี่ยมในงานเดียวกัน^{[ 31 ]}ในปี 2007 ปอมเปโอและนักแสดงหญิงและทีมงานของGrey's Anatomyได้รับรางวัล Women in Film Lucy Awardซึ่งมอบให้แก่ผู้ที่ "มีผลงานในวงการโทรทัศน์ที่ส่งผลดีต่อทัศนคติที่มีต่อผู้หญิง" ^{[ 32 ]}ในปีเดียวกันนั้น เธอได้แสดงในภาพยนตร์เรื่อง Life of the Party ^{[ 33 ]} 

ในปี 2007 ปอมเปโอได้รับเกียรติจากมูลนิธิอิตาเลียนอเมริกันแห่งชาติสำหรับความสำเร็จของเธอในวงการบันเทิงในงานกาล่าดินเนอร์ที่กรุงวอชิงตัน ดี.ซี. ^{[ 34 ]}ในปีเดียวกันนั้น ทอม โอ'นีล นักข่าวผู้รายงานข่าวรางวัลในวงการบันเทิงได้แสดงความคิดเห็นว่าปอมเปโอสมควรได้รับ การเสนอ ชื่อเข้าชิงรางวัลเอมมีจากบทบาทของเธอในGrey's Anatomy [ ^{35 ] ความ}เห็นนี้ได้รับการสนับสนุนจากนักวิจารณ์ในภายหลัง รวมถึงแมรี แม็คนามารา จากLos Angeles Timesที่แนะนำว่าปอมเปโอ "ผู้ซึ่งทำงานอย่างหนักและฝ่าฟันอุปสรรคต่างๆ เพื่อทำให้เมเรดิธ เกรย์เป็นตัวละครที่น่าสนใจในที่สุด" ควรได้รับการเสนอชื่อเข้า ชิง รางวัลเอมมีไพรม์ไทม์ครั้งที่ 61 [ ^{36 ] ใน}ช่วงฤดูกาลที่สิบสองของรายการ อเล็กซ์ ฮอว์นคิงส์ จากWestern Gazetteได้ยกย่องปอมเปโอสำหรับการแบกรับรายการและย้ำว่าถึงเวลาแล้วที่เธอจะได้รับรางวัลเอมมีเสียที^{[ 37 ]}ผู้อ่านเว็บไซต์รางวัลของ O'Neil ชื่อThe Envelopeได้รวม Pompeo ไว้ในรายชื่อผู้เข้าชิงรางวัลนักแสดงนำหญิงยอดเยี่ยมประเภทละครโทรทัศน์ประจำปี 2009 ในงาน Gold Derby TV Awards ของเว็บไซต์^{[ 38 ]}

เมื่อวันที่ 27 ตุลาคม 2011 Deadline Hollywoodรายงานว่า Pompeo ได้ก่อตั้งบริษัทผลิตรายการของตัวเองชื่อ Calamity Jane ซึ่งขายโครงการแรกให้กับ ABC เป็นรายการที่ยังไม่มีชื่อเกี่ยวกับเจ้าหน้าที่หญิงในหน่วยรักษาความปลอดภัยของรัฐมนตรีต่างประเทศ^{[ 39 ]}ใน งาน BuzzFeed ปี 2014 เธอแสดงความไม่สนใจที่จะแสดงหลังจากGrey's Anatomyจบลง เธออธิบายว่า "ฉันรู้สึกว่าตัวเองกำลังเปลี่ยนแปลง ฉันไม่รู้สึกว่าการแสดงทำให้รู้สึกมีอำนาจมากนัก" ^{[ 40 ] [ 41 ]}ตั้งแต่นั้นมา Pompeo ได้มีส่วนร่วมในโครงการอื่นๆ ในฐานะโปรดิวเซอร์ และยังได้เปิดตัวในฐานะผู้กำกับครั้งแรกใน ตอนหนึ่งของ Grey's Anatomyจากซีซั่นที่สิบสาม^{[ 42 ]}ในเดือนสิงหาคม 2014 มีการประกาศว่า Pompeo กำลังพัฒนาละครสองเรื่องกับABC Studiosได้แก่ การดัดแปลงนวนิยายเรื่องDebt ของ Rachel Carey ในปี 2013 สำหรับABC Familyและละครตำรวจหญิงที่ยังไม่มีชื่อสำหรับ ABC ^{[ 43 ]}ปอมเปโอยังมีส่วนร่วมในภาพยนตร์ระทึกขวัญสเปนเรื่องMotivos Personalesกับบริษัท New Media Vision ที่ตั้งอยู่ในลอนดอน^{[ 44 ]}ปอมเปโอปรากฏตัวใน มิวสิก วิดีโอเพลง " Bad Blood " ของเทย์เลอร์ สวิฟต์ในปี 2015 ^{[ 45 ]}และสองปีต่อมา เธอพากย์เสียงเป็นตุ๊กตาแมวในDoc McStuffins ^{[ 46 ]}

ในเดือนมกราคม 2018 เธอต่อสัญญากับGrey's Anatomyโดยตกลงเล่นต่ออีกสองซีซั่น เธอกลายเป็นนักแสดงหญิงที่ได้รับค่าตอบแทนสูงสุดในซีรีส์ดราม่าทางโทรทัศน์ โดยมีรายได้มากกว่า 20 ล้านดอลลาร์สหรัฐต่อปีจากสัญญาใหม่นี้ เธอได้รับเงิน 575,000 ดอลลาร์สหรัฐต่อตอนภายใต้สัญญาใหม่ และได้รับการเลื่อนตำแหน่งเป็นโปรดิวเซอร์ของซีรีส์ ซึ่งคาดว่าจะทำให้เธอมีรายได้เพิ่มอีก 6 ล้านถึง 7 ล้านดอลลาร์สหรัฐต่อปี เธอยังมีชื่อเป็นโปรดิวเซอร์ร่วมของซีรีส์ ภาคแยก Grey's Anatomyที่ชื่อStation 19และได้รับพื้นที่สำนักงานสำหรับ Calamity Jane ที่Walt Disney Studiosเธอเขียนบทความเกี่ยวกับปัญหาช่องว่างค่าจ้างระหว่างเพศและสัญญาใหม่ของเธอกับ ABC ซึ่งได้รับการนำเสนอเป็นเรื่องหน้าปกในฉบับเดือนมกราคม 2018 ของThe Hollywood Reporter ^{[ 47 ]} Forbes จัดอันดับให้ Pompeo เป็นนักแสดงหญิงที่ได้รับค่าตอบแทนสูงสุดอันดับสามและนักแสดงชายที่ได้รับค่าตอบแทนสูงสุดอันดับห้าโดยรวมในรายชื่อนักแสดงโทรทัศน์ที่ได้รับค่าตอบแทนสูงสุดประจำปี 2018 โดยมีรายได้โดยประมาณ 23.5 ล้านดอลลาร์สหรัฐ^{[ 48 ]}

ในปี 2019 เธอปรากฏตัวในฐานะกรรมการรับเชิญในรายการRuPaul's Drag Race All Starsซีซั่นที่ 4 ^{[ 49 ]}เมื่อไม่นานมานี้ บริษัทโปรดักชั่นของเธอและ ABC ได้ซื้อลิขสิทธิ์หนังสือไตรภาคParadise ^{[ 50 ]}

หลังจากรับบทนำเต็มเวลาในซีรีส์ดราม่าทางการแพทย์เรื่องGrey's Anatomyตั้งแต่เริ่มออกอากาศครั้งแรกในปี 2548 ซีซั่นที่ 19 ของรายการถือเป็นครั้งแรกที่บทบาทของเธอในซีรีส์โทรทัศน์ลดลง โดย Pompeo มีกำหนดจะปรากฏตัวเพียง 8 ตอนในซีซั่นนั้น Pompeo จะยังคงเป็นผู้อำนวยการสร้างบริหารของรายการและยังคงพากย์เสียงที่เป็นเอกลักษณ์ของเธอต่อไป^{[ 51 ]}