การกระตุ้นร่วมเป็นสัญญาณรองที่เซลล์ภูมิคุ้มกันใช้ในการกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันเมื่อมีเซลล์นำเสนอแอนติเจนอยู่^{[ 1 ]}ในกรณีของเซลล์ T จำเป็นต้องมีการกระตุ้นสองครั้งเพื่อกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอย่างเต็มที่ ในระหว่างการกระตุ้นลิมโฟไซต์ การกระตุ้นร่วมมักมีความสำคัญต่อการพัฒนาการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ที่มีประสิทธิภาพ การกระตุ้นร่วมจำเป็นต้องมีเพิ่มเติมจาก สัญญาณเฉพาะ แอนติเจนจากตัวรับแอนติเจนของพวกมัน

เซลล์ T ต้องการสัญญาณสองสัญญาณเพื่อให้ทำงานได้อย่างเต็มที่ สัญญาณแรกซึ่งเป็น สัญญาณจำเพาะต่อ แอนติเจนจะถูกส่งผ่านตัวรับเซลล์ T (TCR) ซึ่งจะทำปฏิกิริยากับโมเลกุลเปปไทด์-MHCบนเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์นำเสนอแอนติเจน (APC)สัญญาณที่สองคือสัญญาณร่วมกระตุ้น ซึ่งเป็นสัญญาณที่ไม่จำเพาะต่อแอนติเจน และเกิดจากการโต้ตอบระหว่างโมเลกุลร่วมกระตุ้นที่แสดงออกบนเยื่อหุ้มเซลล์ของ APC และเซลล์ T การโต้ตอบนี้ส่งเสริมและเพิ่มประสิทธิภาพการส่งสัญญาณของ TCR แต่ก็อาจเป็นแบบสองทิศทางได้เช่นกัน^{[ 2 ]}สัญญาณร่วมกระตุ้นมีความจำเป็นต่อการเพิ่มจำนวน การแยกแยะ และการอยู่รอดของเซลล์ T การกระตุ้นเซลล์ T โดยปราศจากสัญญาณร่วมกระตุ้นอาจนำไปสู่การไม่ตอบสนองของเซลล์ T (เรียกอีกอย่างว่าanergy ) การตายของเซลล์หรือการได้รับความทนทานต่อภูมิคุ้มกัน^{[ 3 ]}

สัญญาณร่วมกระตุ้นจะมีคู่ตรงข้ามคือสัญญาณร่วมยับยั้ง โดยโมเลกุลยับยั้งจะโต้ตอบกับเส้นทางการส่งสัญญาณที่แตกต่างกันเพื่อยับยั้งการทำงานของเซลล์ T ^{[ 2 ]}โมเลกุลยับยั้งที่รู้จักกันมากที่สุดคือCTLA4และPD1ซึ่งใช้ในการบำบัดมะเร็งด้วยภูมิคุ้มกัน^{[ 2 ]}

ในชีววิทยาของเซลล์ T มีโมเลกุลร่วมกระตุ้นหลายชนิดจากตระกูลโปรตีนที่แตกต่างกัน โมเลกุลที่ได้รับการศึกษามากที่สุดคือโมเลกุลที่อยู่ในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีอิมมูโนโกลบูลิน (IgSF) (เช่นCD28 , B7, ICOS , CD226หรือ CRTAM) และกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีตัวรับ TNF (TNFRSF) (เช่น41-BB , OX40 , CD27 , GITR , HVEM , CD40 , BAFFR , BAFF และอื่นๆ) นอกจากนี้ โมเลกุลร่วมกระตุ้นบางชนิดยังอยู่ในตระกูล TIM, ตระกูล CD2/SLAM หรือตระกูล BTN/BTN-like ^{[ 2 ]}

การแสดงออกของโมเลกุลร่วมกระตุ้นที่แตกต่างกันบนพื้นผิวจะถูกควบคุมในระดับการถอดรหัสและหลังการถอดรหัส แต่ยังรวมถึงการดูดซึมเข้าสู่เซลล์ด้วย^{[ 2 ]}พลวัตของการแสดงออกของตัวรับมักขึ้นอยู่กับสถานะของเซลล์ โมเลกุลบางชนิดแสดงออกอย่างถาวรบนเซลล์ที่ไม่ได้รับการกระตุ้น เช่น CD28 ^{[ 4 ]} ในขณะที่โมเลกุล อื่นๆ แสดงออกเฉพาะหลังจากการกระตุ้น TCR เท่านั้น เช่น 41-BB หรือ CD27 ^{[ 2 ] [ 5 ]}

โดยทั่วไป กลไกการทำงานของโมเลกุลร่วมกระตุ้นจะขึ้นอยู่กับการทับซ้อนกันของเส้นทางการส่งสัญญาณกับสัญญาณหลัก (TCR) และการเหนี่ยวนำเส้นทางอื่น ๆ ที่อยู่ไกลออกไป ซึ่งมักใช้เส้นทางที่แตกต่างกัน ส่งผลให้สัญญาณ TCR เพิ่มขึ้นและการแสดงออกของยีนตัวกระตุ้นเพิ่มขึ้น^{[ 2 ]}นอกจากนี้ การส่งสัญญาณร่วมกระตุ้น ยัง สามารถมีผลลัพธ์ที่เป็นเอกลักษณ์ได้อีกด้วย^{[ 4 ​​]}

ตัวอย่างของโมเลกุล IgSF คือหนึ่งในโมเลกุลร่วมกระตุ้นที่สำคัญที่สุดที่แสดงออกบนเซลล์ T, CD28ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับCD80 (B7.1) และCD86 (B7.2) เป็นหลัก แต่ยังรวมถึง B7-H2 ( ICOS-L ) ในมนุษย์ ซึ่งมีอยู่บนเยื่อหุ้มของ APC ที่ถูกกระตุ้น โมเลกุลนี้จะถูกจัดวางตำแหน่งอย่างต่อเนื่องใน SMAC (supramolecular activation complex) ส่วนกลางของไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน ร่วมกับโมเลกุลส่งสัญญาณของเซลล์ T ที่สำคัญอื่นๆ ^{[ 4 ]}การส่งสัญญาณของมันเกี่ยวข้องกับการดึงดูดโปรตีนไคเนส C θ (PKCθ), Ras GEF และ Ras GRP ไปยังไซแนปส์^{[ 4 ] [ 2 ]}ยิ่งไปกว่านั้น ยังกระตุ้นการทำงานของ ปัจจัยการถอดรหัส NFATและNFκBผ่านการโต้ตอบกับโปรตีนไทโรซีนไคเนสเฉพาะเซลล์ลิมโฟไซต์ (LCK)และ GRB2 และ/หรือการกระตุ้นฟอสโฟอิโนซิทอล-3-ไคเนส ( PI3K ) ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นไคเนส Akt ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์ T และการผลิต IL-2 ^{[ 2 ] [ 4 ]}นอกจากนี้ ยังเกี่ยวข้องกับหน้าที่ทางชีวเคมีอื่นๆ ของเซลล์ รวมถึงการเผาผลาญของเซลล์ T การดัดแปลงโปรตีนหลังการแปล หรือการปรับโครงสร้างของโครงร่างเซลล์^{[ 4 ]}

ตัวรับร่วมกระตุ้นอีกตัวหนึ่งที่แสดงออกบนเซลล์ T คือICOS ( Inducible Cos timulator) ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับ ICOS-L ที่แสดงออกส่วนใหญ่บน APC ตัวรับนี้มีความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมอย่างใกล้ชิดกับ CD28 แต่ไม่สามารถทดแทนการทำงานของCD28 ได้ ^{[ 2 ] [ 6 ]}ในบรรดาความคล้ายคลึงกันหลายประการกับ CD28 มันยังกระตุ้นการทำงานของ Akt ผ่านการกระตุ้น PI3K และส่งเสริมการเพิ่มจำนวน^{[ 2 ] [ 6 ]}อย่างไรก็ตาม มีความแตกต่างในเส้นทางเหล่านี้ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างระหว่างการส่งสัญญาณของ CD28 และ ICOS ^{[ 2 ] [ 6 ]}

การส่งสัญญาณผ่านโมเลกุลร่วมกระตุ้นจาก TNFRSF มักเกี่ยวข้องกับการโต้ตอบกับ โปรตีนอะแดปเตอร์ TRAFเพื่อเพิ่มการกระตุ้นเซลล์ T ^{[ 7 ]}ตัวอย่างเช่น41-BB (CD137; TNFRSF9) เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่แสดงออกส่วนใหญ่บนเซลล์ T แต่ยังรวมถึงเซลล์ NKด้วย เนื่องจากการจับกับกาแลคติน 9 นอกเซลล์ คอมเพล็กซ์ 41-BB จึงถูกเก็บไว้ประกอบล่วงหน้าบนเยื่อหุ้มเซลล์^{[ 5 ]}มันโต้ตอบกับโปรตีนอะแดปเตอร์ TRAF1 และ TRAF2 ซึ่งเกี่ยวข้องกับเส้นทางที่นำไปสู่การเคลื่อนย้าย NFκB ไปยังนิวเคลียสในที่สุด เช่นเดียวกับเส้นทาง MAPK/ ERK ^{[ 5 ]}

OX40 (CD134; TNFRSF4) เป็นโมเลกุลร่วมกระตุ้นอีกตัวหนึ่งที่แสดงออกหลังจากการกระตุ้นเซลล์ T แต่ในช่วงเวลาต่อมา เนื่องจากมันยับยั้งอะพอพโทซิสและเพิ่มอัตราการรอดชีวิตหลายวันหลังจากการกระตุ้น^{[ 8 ]}

CD28 มีความสำคัญต่อเซลล์ T เกือบทุกชนิด แต่โมเลกุลร่วมกระตุ้นอื่นๆ บางชนิดมีการแสดงออกในเซลล์บางชนิดมากกว่าชนิดอื่นๆ

พบว่า CD2 ทำหน้าที่กระตุ้นเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น (TN ₎แม้ว่าจะไม่มี CD28 หรือ TCR ก็ตาม^{[ 2 ]}นอกจากนี้ CD27 ยังเป็นตัวรับที่แสดงออกอย่างต่อเนื่องบน TN ₍การแสดงออกของมันจะลดลงเมื่อมีการกระตุ้น TCR) และช่วยเพิ่มการแพร่กระจายของเซลล์ T ^{[ 9 ]}

การแบ่งแยกเซลล์ T helper (TH ₎ออกเป็นกลุ่มย่อยต่างๆ นั้นขึ้นอยู่กับโมเลกุลร่วมกระตุ้นบางส่วนด้วย TIM1, TIM4, ICOS, CD3 หรือ DR3 และโมเลกุลหลายชนิดจากตระกูล SLAM แสดงให้เห็นว่าสามารถเหนี่ยวนำการแบ่งกลุ่มไปสู่ ​​TH2 _ได้ [ ^{2 ] [ 6 ] ใน}ทางตรงกันข้าม CD27 และ HVEM ส่งเสริมการแบ่งกลุ่ม TH1 _[ ^{2 ] การ}แสดงออกของ OX40 และ ICOS เชื่อมโยงกับการแบ่งแยกและการบำรุงรักษาเซลล์ T folicular helper (TFH) _[ ^{8 ] เซลล์} T ควบคุม ( _TREG ) ต้องการสัญญาณ CD28 สำหรับการสร้างและสัญญาณ ICOS สำหรับการบำรุงรักษาและการอยู่รอดในส่วนปลาย ในทางตรงกันข้าม HVEM, GITR และ CD30 จะยับยั้งการทำงานของเซลล์เหล่านี้^{[ 2 ] [ 4 ] [ 6 ]}

เซลล์ T เอฟเฟกเตอร์ส่วนใหญ่ถูกควบคุมโดยโมเลกุล TNFRSF เช่น 41-BB, CD27, OX40, DR3 หรือ GITR ซึ่งช่วยเพิ่มการแพร่กระจายและการอยู่รอดของเซลล์^{[ 2 ]}

เซลล์ T หน่วยความจำ T _Mยังแสดงให้เห็นว่าจำเป็นต้องมีสัญญาณกระตุ้นร่วมด้วย นอกเหนือจาก CD28 แล้ว ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA หรือ CD27 ยังแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทในการก่อตัวที่เหมาะสมและการส่งสัญญาณของ T M _{ใน ภายหลัง} ^{[ 2 ] [ 10 ]}

เซลล์ B จับกับแอนติเจนด้วย BCR ( แอนติบอดีที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์) ซึ่งส่งสัญญาณภายในเซลล์ไปยังเซลล์ B และกระตุ้นให้เซลล์ B กลืนกินแอนติเจน ประมวลผล และนำเสนอแอนติเจนบนโมเลกุล MHC II กรณีหลังนี้กระตุ้นให้เซลล์ Th2หรือเซลล์ Tfh ที่จำเพาะต่อแอนติเจนจดจำแอนติเจน นำไปสู่การกระตุ้นเซลล์ B ผ่านการจับกันของ TCR กับคอมเพล็กซ์ MHC-แอนติเจน ตามด้วยการสังเคราะห์และการนำเสนอCD40L (CD154) บนเซลล์ Th2 ซึ่งจับกับCD40บนเซลล์ B ดังนั้นเซลล์ Th2 จึงสามารถกระตุ้นเซลล์ B ได้^{[ 11 ]}หากไม่มีการกระตุ้นร่วมนี้ เซลล์ B จะไม่สามารถเพิ่มจำนวนต่อไปได้ ^{[ 12 ]}

Co-stimulation for B cells is provided alternatively by complement receptors. Microbes may activate the complement system directly and complement component C3b bind to microbes. After C3b is degraded into a fragment iC3b (inactive derivative of C3b), then cleaved to C3dg, and finally to C3d, which continue to bind to microbial surface, B cells express complement receptor CR2 (CD21) to bind to iC3b, C3dg, or C3d.^[13] This additional binding makes the B cells 100- to 10,000-fold more sensitive to antigen.^[14] CR2 on mature B cells forms a complex with CD19 and CD81. This complex is called the B cell coreceptor complex for such sensitivity enhancement to the antigen.^[15]

Abatacept (Orencia) is a T cell co-stimulation modulator approved for the treatment of rheumatoid arthritis. The cytokines secreted by activated T cells are thought to both initiate and propagate the immunologically driven inflammation associated with rheumatoid arthritis. Orencia, a soluble fusion protein, works by altering the co-stimulatory signal required for full T-cell activation. Belatacept is another novel molecule which is being tested as an anti-rejection medication for use in renal transplantation.

A new co-stimulatory superagonisticdrug, TGN1412, was the subject of a clinical trial at Northwick Park Hospital, London. The trial became surrounded in controversy as the six volunteers became seriously ill within minutes of being given the drug.

In essence, the co-stimulatory molecules function as "flashing red lights" that interact with the T cell, communicating that the material being presented by the dendritic cell material indicates danger. Dendritic cells displaying co-stimulatory molecules while presenting antigen are able to activate T cells. In contrast, T cells that recognize antigen presented by a dendritic cell not displaying co-stimulatory molecules are generally driven to apoptosis, or may become unresponsive to future encounters with the antigen.