การกระตุ้นร่วมเป็นสัญญาณรองที่เซลล์ภูมิคุ้มกันใช้ในการกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันเมื่อมีเซลล์นำเสนอแอนติเจนอยู่^{[ 1 ]}ในกรณีของเซลล์ T จำเป็นต้องมีการกระตุ้นสองครั้งเพื่อกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอย่างเต็มที่ ในระหว่างการกระตุ้นลิมโฟไซต์ การกระตุ้นร่วมมักมีความสำคัญต่อการพัฒนาการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ที่มีประสิทธิภาพ การกระตุ้นร่วมจำเป็นต้องมีเพิ่มเติมจาก สัญญาณเฉพาะ แอนติเจนจากตัวรับแอนติเจนของพวกมัน

เซลล์ T ต้องการสัญญาณสองสัญญาณเพื่อให้ทำงานได้อย่างเต็มที่ สัญญาณแรกซึ่งเป็น สัญญาณจำเพาะต่อ แอนติเจนจะถูกส่งผ่านตัวรับเซลล์ T (TCR) ซึ่งจะทำปฏิกิริยากับโมเลกุลเปปไทด์-MHCบนเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์นำเสนอแอนติเจน (APC)สัญญาณที่สองคือสัญญาณร่วมกระตุ้น ซึ่งเป็นสัญญาณที่ไม่จำเพาะต่อแอนติเจน และเกิดจากการโต้ตอบระหว่างโมเลกุลร่วมกระตุ้นที่แสดงออกบนเยื่อหุ้มเซลล์ของ APC และเซลล์ T การโต้ตอบนี้ส่งเสริมและเพิ่มประสิทธิภาพการส่งสัญญาณของ TCR แต่ก็อาจเป็นแบบสองทิศทางได้เช่นกัน^{[ 2 ]}สัญญาณร่วมกระตุ้นมีความจำเป็นต่อการเพิ่มจำนวน การแยกแยะ และการอยู่รอดของเซลล์ T การกระตุ้นเซลล์ T โดยปราศจากสัญญาณร่วมกระตุ้นอาจนำไปสู่การไม่ตอบสนองของเซลล์ T (เรียกอีกอย่างว่าanergy ) การตายของเซลล์หรือการได้รับความทนทานต่อภูมิคุ้มกัน^{[ 3 ]}

สัญญาณร่วมกระตุ้นจะมีคู่ตรงข้ามคือสัญญาณร่วมยับยั้ง โดยโมเลกุลยับยั้งจะโต้ตอบกับเส้นทางการส่งสัญญาณที่แตกต่างกันเพื่อยับยั้งการทำงานของเซลล์ T ^{[ 2 ]}โมเลกุลยับยั้งที่รู้จักกันมากที่สุดคือCTLA4และPD1ซึ่งใช้ในการบำบัดมะเร็งด้วยภูมิคุ้มกัน^{[ 2 ]}

ในชีววิทยาของเซลล์ T มีโมเลกุลร่วมกระตุ้นหลายชนิดจากตระกูลโปรตีนที่แตกต่างกัน โมเลกุลที่ได้รับการศึกษามากที่สุดคือโมเลกุลที่อยู่ในกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีอิมมูโนโกลบูลิน (IgSF) (เช่นCD28 , B7, ICOS , CD226หรือ CRTAM) และกลุ่มซูเปอร์แฟมิลีตัวรับ TNF (TNFRSF) (เช่น41-BB , OX40 , CD27 , GITR , HVEM , CD40 , BAFFR , BAFF และอื่นๆ) นอกจากนี้ โมเลกุลร่วมกระตุ้นบางชนิดยังอยู่ในตระกูล TIM, ตระกูล CD2/SLAM หรือตระกูล BTN/BTN-like ^{[ 2 ]}

การแสดงออกของโมเลกุลร่วมกระตุ้นที่แตกต่างกันบนพื้นผิวจะถูกควบคุมในระดับการถอดรหัสและหลังการถอดรหัส แต่ยังรวมถึงการดูดซึมเข้าสู่เซลล์ด้วย^{[ 2 ]}พลวัตของการแสดงออกของตัวรับมักขึ้นอยู่กับสถานะของเซลล์ โมเลกุลบางชนิดแสดงออกอย่างถาวรบนเซลล์ที่ไม่ได้รับการกระตุ้น เช่น CD28 ^{[ 4 ]} ในขณะที่โมเลกุล อื่นๆ แสดงออกเฉพาะหลังจากการกระตุ้น TCR เท่านั้น เช่น 41-BB หรือ CD27 ^{[ 2 ] [ 5 ]}

โดยทั่วไป กลไกการทำงานของโมเลกุลร่วมกระตุ้นจะขึ้นอยู่กับการทับซ้อนกันของเส้นทางการส่งสัญญาณกับสัญญาณหลัก (TCR) และการเหนี่ยวนำเส้นทางอื่น ๆ ที่อยู่ไกลออกไป ซึ่งมักใช้เส้นทางที่แตกต่างกัน ส่งผลให้สัญญาณ TCR เพิ่มขึ้นและการแสดงออกของยีนตัวกระตุ้นเพิ่มขึ้น^{[ 2 ]}นอกจากนี้ การส่งสัญญาณร่วมกระตุ้น ยัง สามารถมีผลลัพธ์ที่เป็นเอกลักษณ์ได้อีกด้วย^{[ 4 ​​]}

ตัวอย่างของโมเลกุล IgSF คือหนึ่งในโมเลกุลร่วมกระตุ้นที่สำคัญที่สุดที่แสดงออกบนเซลล์ T, CD28ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับCD80 (B7.1) และCD86 (B7.2) เป็นหลัก แต่ยังรวมถึง B7-H2 ( ICOS-L ) ในมนุษย์ ซึ่งมีอยู่บนเยื่อหุ้มของ APC ที่ถูกกระตุ้น โมเลกุลนี้จะถูกจัดวางตำแหน่งอย่างต่อเนื่องใน SMAC (supramolecular activation complex) ส่วนกลางของไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน ร่วมกับโมเลกุลส่งสัญญาณของเซลล์ T ที่สำคัญอื่นๆ ^{[ 4 ]}การส่งสัญญาณของมันเกี่ยวข้องกับการดึงดูดโปรตีนไคเนส C θ (PKCθ), Ras GEF และ Ras GRP ไปยังไซแนปส์^{[ 4 ] [ 2 ]}ยิ่งไปกว่านั้น ยังกระตุ้นการทำงานของ ปัจจัยการถอดรหัส NFATและNFκBผ่านการโต้ตอบกับโปรตีนไทโรซีนไคเนสเฉพาะเซลล์ลิมโฟไซต์ (LCK)และ GRB2 และ/หรือการกระตุ้นฟอสโฟอิโนซิทอล-3-ไคเนส ( PI3K ) ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นไคเนส Akt ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์ T และการผลิต IL-2 ^{[ 2 ] [ 4 ]}นอกจากนี้ ยังเกี่ยวข้องกับหน้าที่ทางชีวเคมีอื่นๆ ของเซลล์ รวมถึงการเผาผลาญของเซลล์ T การดัดแปลงโปรตีนหลังการแปล หรือการปรับโครงสร้างของโครงร่างเซลล์^{[ 4 ]}

ตัวรับร่วมกระตุ้นอีกตัวหนึ่งที่แสดงออกบนเซลล์ T คือICOS ( Inducible Cos timulator) ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับ ICOS-L ที่แสดงออกส่วนใหญ่บน APC ตัวรับนี้มีความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมอย่างใกล้ชิดกับ CD28 แต่ไม่สามารถทดแทนการทำงานของCD28 ได้ ^{[ 2 ] [ 6 ]}ในบรรดาความคล้ายคลึงกันหลายประการกับ CD28 มันยังกระตุ้นการทำงานของ Akt ผ่านการกระตุ้น PI3K และส่งเสริมการเพิ่มจำนวน^{[ 2 ] [ 6 ]}อย่างไรก็ตาม มีความแตกต่างในเส้นทางเหล่านี้ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างระหว่างการส่งสัญญาณของ CD28 และ ICOS ^{[ 2 ] [ 6 ]}

การส่งสัญญาณผ่านโมเลกุลร่วมกระตุ้นจาก TNFRSF มักเกี่ยวข้องกับการโต้ตอบกับ โปรตีนอะแดปเตอร์ TRAFเพื่อเพิ่มการกระตุ้นเซลล์ T ^{[ 7 ]}ตัวอย่างเช่น41-BB (CD137; TNFRSF9) เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่แสดงออกส่วนใหญ่บนเซลล์ T แต่ยังรวมถึงเซลล์ NKด้วย เนื่องจากการจับกับกาแลคติน 9 นอกเซลล์ คอมเพล็กซ์ 41-BB จึงถูกเก็บไว้ประกอบล่วงหน้าบนเยื่อหุ้มเซลล์^{[ 5 ]}มันโต้ตอบกับโปรตีนอะแดปเตอร์ TRAF1 และ TRAF2 ซึ่งเกี่ยวข้องกับเส้นทางที่นำไปสู่การเคลื่อนย้าย NFκB ไปยังนิวเคลียสในที่สุด เช่นเดียวกับเส้นทาง MAPK/ ERK ^{[ 5 ]}

OX40 (CD134; TNFRSF4) เป็นโมเลกุลร่วมกระตุ้นอีกตัวหนึ่งที่แสดงออกหลังจากการกระตุ้นเซลล์ T แต่ในช่วงเวลาต่อมา เนื่องจากมันยับยั้งอะพอพโทซิสและเพิ่มอัตราการรอดชีวิตหลายวันหลังจากการกระตุ้น^{[ 8 ]}

CD28 มีความสำคัญต่อเซลล์ T เกือบทุกชนิด แต่โมเลกุลร่วมกระตุ้นอื่นๆ บางชนิดมีการแสดงออกในเซลล์บางชนิดมากกว่าชนิดอื่นๆ

พบว่า CD2 ทำหน้าที่กระตุ้นเซลล์ T ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น (TN ₎แม้ว่าจะไม่มี CD28 หรือ TCR ก็ตาม^{[ 2 ]}นอกจากนี้ CD27 ยังเป็นตัวรับที่แสดงออกอย่างต่อเนื่องบน TN ₍การแสดงออกของมันจะลดลงเมื่อมีการกระตุ้น TCR) และช่วยเพิ่มการแพร่กระจายของเซลล์ T ^{[ 9 ]}

การแบ่งแยกเซลล์ T helper (TH ₎ออกเป็นกลุ่มย่อยต่างๆ นั้นขึ้นอยู่กับโมเลกุลร่วมกระตุ้นบางส่วนด้วย TIM1, TIM4, ICOS, CD3 หรือ DR3 และโมเลกุลหลายชนิดจากตระกูล SLAM แสดงให้เห็นว่าสามารถเหนี่ยวนำการแบ่งกลุ่มไปสู่ ​​TH2 _ได้ [ ^{2 ] [ 6 ] ใน}ทางตรงกันข้าม CD27 และ HVEM ส่งเสริมการแบ่งกลุ่ม TH1 _[ ^{2 ] การ}แสดงออกของ OX40 และ ICOS เชื่อมโยงกับการแบ่งแยกและการบำรุงรักษาเซลล์ T folicular helper (TFH) _[ ^{8 ] เซลล์} T ควบคุม ( _TREG ) ต้องการสัญญาณ CD28 สำหรับการสร้างและสัญญาณ ICOS สำหรับการบำรุงรักษาและการอยู่รอดในส่วนปลาย ในทางตรงกันข้าม HVEM, GITR และ CD30 จะยับยั้งการทำงานของเซลล์เหล่านี้^{[ 2 ] [ 4 ] [ 6 ]}

เซลล์ T เอฟเฟกเตอร์ส่วนใหญ่ถูกควบคุมโดยโมเลกุล TNFRSF เช่น 41-BB, CD27, OX40, DR3 หรือ GITR ซึ่งช่วยเพิ่มการแพร่กระจายและการอยู่รอดของเซลล์^{[ 2 ]}

เซลล์ T หน่วยความจำ T _Mยังแสดงให้เห็นว่าจำเป็นต้องมีสัญญาณกระตุ้นร่วมด้วย นอกเหนือจาก CD28 แล้ว ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA หรือ CD27 ยังแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทในการก่อตัวที่เหมาะสมและการส่งสัญญาณของ T M _{ใน ภายหลัง} ^{[ 2 ] [ 10 ]}

เซลล์ B จับกับแอนติเจนด้วย BCR ( แอนติบอดีที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์) ซึ่งส่งสัญญาณภายในเซลล์ไปยังเซลล์ B และกระตุ้นให้เซลล์ B กลืนกินแอนติเจน ประมวลผล และนำเสนอแอนติเจนบนโมเลกุล MHC II กรณีหลังนี้กระตุ้นให้เซลล์ Th2หรือเซลล์ Tfh ที่จำเพาะต่อแอนติเจนจดจำแอนติเจน นำไปสู่การกระตุ้นเซลล์ B ผ่านการจับกันของ TCR กับคอมเพล็กซ์ MHC-แอนติเจน ตามด้วยการสังเคราะห์และการนำเสนอCD40L (CD154) บนเซลล์ Th2 ซึ่งจับกับCD40บนเซลล์ B ดังนั้นเซลล์ Th2 จึงสามารถกระตุ้นเซลล์ B ได้^{[ 11 ]}หากไม่มีการกระตุ้นร่วมนี้ เซลล์ B จะไม่สามารถเพิ่มจำนวนต่อไปได้ ^{[ 12 ]}

การกระตุ้นร่วมสำหรับเซลล์ B เกิดขึ้นได้จากตัวรับคอมพลีเมนต์จุลินทรีย์อาจกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์โดยตรง และส่วนประกอบคอมพลีเมนต์C3bจะจับกับจุลินทรีย์ หลังจากที่ C3b ถูกย่อยสลายเป็นชิ้นส่วน iC3b (อนุพันธ์ที่ไม่ทำงานของ C3b) จากนั้นถูกตัดเป็น C3dg และสุดท้ายเป็น C3d ซึ่งยังคงจับกับพื้นผิวของจุลินทรีย์ เซลล์ B จะแสดงตัวรับคอมพลีเมนต์CR2 (CD21) เพื่อจับกับ iC3b, C3dg หรือ C3d ^{[ 13 ]}การจับเพิ่มเติมนี้ทำให้เซลล์ B มีความไวต่อแอนติเจนมากขึ้น 100 ถึง 10,000 เท่า^{[ 14 ]} CR2 บนเซลล์ B ที่เจริญเต็มที่สร้างคอมเพล็กซ์กับCD19และCD81คอมเพล็กซ์นี้เรียกว่า คอมเพล็กซ์ ตัวรับร่วม ของเซลล์ B เนื่องจากมีการเพิ่มความไวต่อแอนติเจน^{[ 15 ]}

อะบาตาเซปต์ (โอเรนเซีย) เป็นสารปรับเปลี่ยนการกระตุ้นร่วมของเซลล์ทีที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ เชื่อกันว่าไซโตไคน์ที่หลั่งออกมาจากเซลล์ทีที่ถูกกระตุ้นนั้นเป็นทั้งตัวเริ่มต้นและตัวขยายการอักเสบที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกันซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ โอเรนเซีย ซึ่งเป็นโปรตีนฟิวชั่นที่ละลายน้ำได้ทำงานโดยการเปลี่ยนแปลงสัญญาณกระตุ้นร่วมที่จำเป็นสำหรับการกระตุ้นเซลล์ทีอย่างสมบูรณ์เบลาตาเซปต์เป็นโมเลกุลใหม่ตัวหนึ่งที่กำลังอยู่ระหว่างการทดสอบเพื่อใช้เป็นยาต้านการปฏิเสธในการปลูกถ่ายไต

ยาตัวใหม่ที่มีฤทธิ์กระตุ้นร่วม (co-stimulatory superagonistic ) ชื่อ TGN1412ได้ถูกนำมาทดลองทางคลินิกที่โรงพยาบาลนอร์ธวิคพาร์ค กรุงลอนดอนการทดลองดังกล่าวตกอยู่ในความขัดแย้ง เนื่องจากอาสาสมัครทั้งหกคนล้มป่วยอย่างหนักภายในไม่กี่นาทีหลังจากได้รับยา

โดยหลักการแล้ว โมเลกุลร่วมกระตุ้นทำหน้าที่เหมือน "ไฟแดงกะพริบ" ที่ทำปฏิกิริยากับเซลล์ T โดยสื่อสารว่าสารที่นำเสนอโดยเซลล์เดนไดรต์บ่งชี้ถึงอันตราย เซลล์เดนไดรต์ที่แสดงโมเลกุลร่วมกระตุ้นขณะนำเสนอแอนติเจนจะสามารถกระตุ้นเซลล์ T ได้ ในทางตรงกันข้าม เซลล์ T ที่จดจำแอนติเจนที่นำเสนอโดยเซลล์เดนไดรต์ที่ไม่แสดงโมเลกุลร่วมกระตุ้น มักจะถูกกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส หรืออาจไม่ตอบสนองต่อการเผชิญหน้ากับแอนติเจนในอนาคต