ดาฟ-16
	โครงสร้างผลึกของโปรตีนFOXO ซึ่งถูกเข้ารหัสโดยยีน Daf-16
ยีน	ดาฟ-16
โปรตีน	ฟ็อกซ์โอ
ที่ตั้ง	โครโมโซม 1
ตำแหน่ง	175-268
สิ่งมีชีวิต	Caenorhabditis elegans

DAF-16เป็นออร์โธล็อก เพียงตัวเดียว ของตระกูลปัจจัยการถอดรหัสFOXO ใน หนอนตัวกลม Caenorhabditis elegans ^{[ 1 ]}มีหน้าที่ในการกระตุ้นยีนที่เกี่ยวข้องกับอายุยืนยาวการสร้างไขมันการอยู่ รอด จากความร้อนสูงและการตอบสนองต่อความเครียดจากออกซิเดชัน^{[ 2 ] [ 3 ]}นอกจากนี้ยังช่วยปกป้องC.elegansในช่วงที่ขาดแคลนอาหาร ทำให้มันเปลี่ยนไปอยู่ในสภาวะคล้ายจำศีลที่เรียกว่าDauer ^{[ 4 ]} DAF-16 มีความสำคัญในฐานะที่เป็นปัจจัย การถอดรหัสหลักที่จำเป็นสำหรับการยืดอายุขัยอย่างมากที่พบเมื่อมีการกลายพันธุ์ของตัวรับคล้ายอินซูลินDAF-2 [ ^{5 ] ยีน}นี้มีบทบาทสำคัญในการวิจัยเกี่ยวกับอายุยืนยาวและเส้นทางการส่งสัญญาณอินซูลินเนื่องจากตั้งอยู่ในC. elegansซึ่งเป็นสิ่งมีชีวิตต้นแบบที่ประสบความสำเร็จในการศึกษาเรื่องการแก่ ชรา ^{[ 6 ]}

DAF-16 เป็นยีนที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในหลายสปีชีส์ โดยพบโฮโมล็อก ใน C. elegansมนุษย์หนูและDrosophila (แมลงวันผลไม้) ^{[ 7 ]}ในC. elegansนั้นDAF-16 ตั้งอยู่บนโครโมโซม 1ที่ตำแหน่ง 175-268 ^{[ 8 ]}ประกอบด้วยเอ็กซอน 15 ส่วน^{[ 9 ]} DAF-16 ยังตั้งอยู่ปลายน้ำของDAF-2ซึ่งส่งสัญญาณในเส้นทางIIS การกลายพันธุ์ในเส้นทางนี้จะแก่ช้าลงและมีอายุขัยยาวนานกว่าปกติถึงสองเท่า^{[ 10 ]}การศึกษาเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าการยืดอายุขัยขึ้นอยู่กับ DAF-16 ^{[ 11 ]}ผลที่ตามมาอื่นๆ ของการกลายพันธุ์ในยีน DAF-16 คือความไม่สามารถสร้างดอร์แมนต์ได้^{[ 12 ]}

DAF-16 เข้ารหัสโปรตีนฟอร์คเฮดบ็อกซ์ O (FOXO) ซึ่งจับกับโปรโมเตอร์ของยีนที่มีลำดับ TTGTTTAC ในบริเวณควบคุม – นี่คือองค์ประกอบการจับของ DAF-16 (DBE) ^{[ 13 ]} FOXO มีส่วนเกี่ยวข้องในเส้นทางการส่งสัญญาณอินซูลิน/IGF1 (IIS)ซึ่งส่งผลต่ออายุยืนยาวการสร้างไขมัน การสร้างดอร์การ ตอบสนองต่อ ความร้อนช็อกและความเครียดออกซิเดชันโดยการกระตุ้นโปรตีน เช่นMnSODและCatalase ^{[ 14 ]}การแสดงออกของ FOXO ในลำไส้โดยปกติจะนำไปสู่การส่งสัญญาณอายุยืนยาว^{[ 15 ]} FOXO ได้รับการพิสูจน์ แล้วว่ามีบทบาทในการป้องกันมะเร็งเนื่องจากมันควบคุมและยับยั้งยีนที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของเนื้องอก^{[ 16 ]}นอกจากนี้ยังมีบทบาทในการป้องกันโรคกล้ามเนื้อเสื่อม [ ^{17 ] FOXO}ยังมีความสำคัญในการพัฒนาตัวอ่อนเนื่องจากมันส่งเสริมอะพอพโทซิส^{[ 18 ]}

อินซูลินและ IGF1 เป็นฮอร์โมน เปปไทด์ที่ควบคุมการ ^{ทำงาน}ของพลังงาน เช่นการเผาผลาญ กลูโคสและ ไขมัน^{[ 19 ]}เส้นทางการส่งสัญญาณได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการและพบได้ในหลายสปีชีส์ [ ^{20 ] การ}ส่งสัญญาณเกิดขึ้นผ่านไคเนส เช่นPI3Kเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ฟอสโฟลิปิด เช่นAKT [ ^{21 ]}ซึ่งทำให้เกิดการฟอสโฟรีเลชันของเป้าหมาย เช่น DAF-16 โดยลำดับการฟอสโฟรีเลชันซึ่งปิดกั้นการเข้าสู่นิวเคลียส ดังนั้น การลดลงของการส่งสัญญาณอินซูลินโดยทั่วไปจะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ FOXO เนื่องจาก DAF-16 ไม่ถูกยับยั้งโดย AKT อีกต่อไป^{[ 22 ]}เมื่อไม่ได้รับการฟอสโฟรีเลชัน DAF-16 จะทำงานและมีอยู่ในนิวเคลียส^{[ 23 ]}ดังนั้น FOXO จึงสามารถถูกถอดรหัสและสามารถเพิ่มการผลิตโปรตีนที่เป็นประโยชน์ประมาณ 100 ชนิดที่ช่วยเพิ่มอายุขัยได้^{[ 24 ]}

C. elegansเป็นสปีชีส์เดียวที่ทราบว่ามียีน DAF-16 ^{[ 25 ]}แม้ว่าออร์โธล็อกจะได้รับการอนุรักษ์ไว้ในสปีชีส์ต่างๆ^{[ 26 ]} DAF-16 อาจอยู่ในนิวเคลียสหรือไซโตพลาสซึม ขึ้นอยู่กับทรัพยากร^{[ 27 ]}ในสภาวะที่มีสารอาหารอุดมสมบูรณ์DAF-2และAKT-1/AKT-2ในวิถีอินซูลินจะยับยั้งการเข้าสู่นิวเคลียสของ DAF-16 เนื่องจากมีการฟอสโฟรีเลชันอย่างไรก็ตาม การอดอาหาร ความร้อน และความเครียดจากออกซิเดชันจะยับยั้งการฟอสโฟรีเลชันโดย AKT และทำให้ DAF-16 อยู่ในนิวเคลียสได้^{[ 28 ]} DAF-16 จะถูกกักเก็บไว้ในไซโตพลาสซึมเมื่อเชื่อมโยงกับftt- 2 ^{[ 29 ]}การเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสและการแปลยีนอายุยืนเกิดขึ้นหลังจาก DAF-16 เชื่อมโยงกับprmpt-1 ^{[ 30 ]}การเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสยังได้รับการส่งเสริมโดยjnk-1ในภาวะเครียดจากความร้อนและsek-1ในภาวะเครียดจากออกซิเดชัน^{[ 31 ] [ 32 ]}

การแสดงออก

ไอโซฟอร์ม b และไอโซฟอร์ม c แสดงออกในกล้ามเนื้อเอกโตเดิร์มลำไส้และเซลล์ประสาท [ ^{33 ] นอกจาก}นี้ ไอโซฟอร์ม b ยังแสดงออกในคอหอย อีก ด้วย^{[ 34 ]}การแสดงออกสามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยกรดควินิก^{[ 35 ]}

ผลกระทบต่อผู้สูงอายุ

DAF-16 มีความจำเป็นต่อการสร้างดอร์แวร์และการปกป้องC. elegansในช่วงเวลาอดอาหาร เนื่องจาก DAF-16, DAF-18 และ DAF-12 กลายพันธุ์ที่สูญเสียการทำงานจะสูญเสียความสามารถในการสร้างดอร์แวร์^{[ 36 ]}การศึกษาในปี 2003 โดย Murphy et al. แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของ DAF-16 ต่ออายุขัย เนื่องจากมันควบคุมยีนที่เกี่ยวข้องกับการยืดอายุขัย เช่น ยีนตอบสนองต่อความเครียด และลดการควบคุมยีนที่ทำให้อายุสั้นลง^{[ 37 ]}ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเทโลเมียร์มีส่วนเกี่ยวข้องกับ กระบวนการ ชราภาพและในC. elegansผลกระทบของการยืดอายุขัยของเทโลเมียร์ที่ยาวขึ้นอยู่กับ DAF-16 ^{[ 38 ]}การกลายพันธุ์ของ DAF-2 ทำให้อายุขัยของC. elegans เพิ่มขึ้นมากกว่าสองเท่า และผลกระทบนี้ขึ้นอยู่กับการทำงานของ DAF-16 เนื่องจาก DAF-16 เข้ารหัสสมาชิกของ ตระกูล ปัจจัยการถอดรหัส ของนิวเคลียสของ เซลล์ตับ 3 (HNF3)/ตระกูลForkhead ^{[ 39 ]}

C. elegansถูกนำมาใช้ในการวิจัยเกี่ยวกับการแก่ชรามานานแล้ว[ ^{40 ] แม้ว่า} DAF-16 จะเพิ่มอายุขัย แต่การรักษาC. elegansด้วยเรสเวอราทรอลจะช่วยยืดอายุขัยได้ด้วยวิธีที่ไม่ขึ้นอยู่กับ DAF-16 และขึ้นอยู่กับSIR2.1 อย่างสมบูรณ์ ^{[ 41 ]}

DAF-16 เป็นที่ทราบกันว่ามีปฏิกิริยากับสารต่างๆ ดังนี้:

• RLE-1 ^{[ 42 ]}
• PRMT-1 ^{[ 43 ]}
• UNC-43 ^{[ 44 ]}
• ภาษี-6 ^{[ 45 ]}
• JNK-1 ^{[ 46 ]}
• FTT-2 ^{[ 47 ]}

ในปี พ.ศ. 2506 ซิดนีย์ เบรนเนอร์ตระหนักว่าความสำเร็จของชีววิทยาเกิดจากสิ่งมีชีวิตต้นแบบ และC. elegansได้ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในห้องปฏิบัติการวิจัยตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา^{[ 48 ]}ในปี พ.ศ. 2541 จีโนมของC. elegansได้รับการจัดลำดับอย่างสมบูรณ์และพบว่าเป็นลำดับจีโนมขนาด 97 เมกะเบส ประกอบด้วยยีน 19,000 ยีน โดยมีผลิตภัณฑ์โปรตีน 40% ที่มีการจับคู่ที่สำคัญในสิ่งมีชีวิตอื่น^{[ 49 ]} ยีนDAF-2และ DAF-16 ถูกค้นพบในห้องปฏิบัติการของโทมัสและรูฟคุน หลังจากแยกตัวกลายพันธุ์แบบ dauer-constitutive (DAF-c)และตัวกลายพันธุ์แบบ dauer-defective (DAF-d)การกลายพันธุ์ในDAF-2และ DAF-23 ทำให้เกิดฟีโนไทป์แบบ dauer-constitutive ผ่านการกระตุ้นยีนแบบ dauer-defective DAF-16 และ DAF-18 ^{[ 50 ]}แสดงให้เห็นว่าDAF-2และ DAF-23 ป้องกันการหยุดชะงักของดอร์โดยการต่อต้าน DAF-16 และ DAF-18 ^{[ 51 ]}

นักวิทยาศาสตร์ที่มีชื่อเสียงซึ่งมีส่วนร่วมในการศึกษาลักษณะเฉพาะของกลไกการแก่ชราที่เกี่ยวข้องกับ DAF-16 ทั้งในระยะเริ่มต้นและต่อเนื่อง ได้แก่:

• ซินเทีย เคนยอน
• แกรี่ รูฟกุน

• โปรตีน FOX