ในวิทยาศาสตร์วัสดุโพลีมอร์ฟที่หายไปคือรูปแบบหนึ่งของโครงสร้างผลึก ( มอร์ฟ ) ที่ไม่สามารถผลิตได้อีกต่อไป แต่จะเปลี่ยนไปเป็นโครงสร้างผลึกอื่นที่มีองค์ประกอบทางเคมี เดียวกัน ( โพลีมอร์ฟ ) ในระหว่าง การ เกิดนิวเคลียส^{[ 2 ] [ 3 ]}บางครั้งการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นนั้นยากมากหรือไม่สามารถย้อนกลับได้ในทางปฏิบัติ เนื่องจากโพลีมอร์ฟใหม่อาจมีความเสถียร มากกว่า นั่นคือ เป็น รูปแบบ กึ่งเสถียรที่ถูกแทนที่ด้วยรูปแบบที่เสถียรกว่า^{[ 3 ] [ 4 ]}

มีการตั้งสมมติฐาน ว่าการสัมผัสกับ ผลึกเมล็ด ขนาดเล็กเพียง ผลึก เดียวของพอลิมอร์ฟใหม่ก็เพียงพอที่จะเริ่มต้นปฏิกิริยาลูกโซ่ที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของมวลวัสดุที่ใหญ่กว่ามาก^{[ 5 ]}การปนเปื้อนอย่างกว้างขวางด้วยผลึกเมล็ดขนาดเล็กดังกล่าวอาจทำให้เกิดความรู้สึกว่าพอลิมอร์ฟดั้งเดิม "หายไป" ในบางกรณี เช่นโปรเจสเตอโรนและพาร็อกเซทีนไฮโดรคลอไรด์การหายไปค่อยๆ แพร่กระจายไปทั่วโลก และคาดว่าเป็นเพราะชั้นบรรยากาศของโลกได้ซึมซับผลึกเมล็ดขนาดเล็กจำนวนมากเมื่อเวลาผ่านไป เชื่อกันว่าเมล็ดที่มีขนาดเล็กเพียงไม่กี่ล้านโมเลกุล (ประมาณปริมาณ 10 ⁻¹⁵  กรัมก็เพียงพอสำหรับการเปลี่ยนรูปแบบหนึ่งไปเป็นอีกรูปแบบหนึ่ง ทำให้การป้องกันการหายไปของรูปแบบที่ไม่พึงประสงค์ทำได้ยากเป็นพิเศษ^{[ 3 ]}มีการตั้งสมมติฐานว่า "การเพาะเมล็ดโดยไม่ตั้งใจ" อาจเป็นสาเหตุของปรากฏการณ์ที่เกี่ยวข้องเช่นกัน โดยที่สารประกอบที่ก่อนหน้านี้ตกผลึกได้ยากจะตกผลึกได้ง่ายขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป^{[ 5 ]}

แม้ว่าดูเหมือนว่าโพลีมอร์ฟที่เรียกว่าหายไปจะหายไปอย่างถาวร แต่เชื่อกันว่าในทางทฤษฎีแล้วสามารถสร้างโพลีมอร์ฟดั้งเดิมขึ้นใหม่ได้เสมอด้วยห้องปฏิบัติการที่ไม่ปนเปื้อนด้วยมอร์ฟใหม่ ซึ่งได้รับการพิสูจน์แล้วใน กรณี ของรานิทิดีนอย่างไรก็ตาม การทำเช่นนั้นมักจะทำได้ยากหรือไม่คุ้มค่า ในบางกรณี สามารถสร้างมอร์ฟดั้งเดิมขึ้นใหม่ได้ด้วยเส้นทางที่แตกต่างกันด้วยจลนศาสตร์ทางเคมี ที่แตกต่างกัน เช่นในกรณีของโปรเจสเตอโรน^{[ 3 ]}

นี่เป็นเรื่องที่น่ากังวลสำหรับอุตสาหกรรมยาเนื่องจากโพลีมอร์ฟที่หายไปอาจทำลายประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์และทำให้ไม่สามารถผลิตผลิตภัณฑ์ดั้งเดิมได้หากมีการปนเปื้อน มีหลายกรณีที่ห้องปฏิบัติการที่พยายามสร้างผลึกที่มีโครงสร้างเฉพาะขึ้นมาใหม่ กลับสร้างโครงสร้างผลึกใหม่แทนที่จะเป็นโครงสร้างดั้งเดิม^{[ 6 ]}ยาพาร็อกเซทีนถูกฟ้องร้องเนื่องจากโพลีมอร์ฟคู่ดังกล่าว และยารักษาชีวิตหลายชนิด เช่นริโทนาเวียร์ถูกเรียกคืนเนื่องจากโพลีมอร์ฟิซึมที่ไม่คาดคิด^{[ 7 ]}

กฎเฟสของกิบส์ระบุว่า ภายใต้สภาวะทางเทอร์โมไดนามิกส่วนใหญ่ (อุณหภูมิ ความดัน ศักยภาพทางเคมีและคุณสมบัติทางเทอร์โมไดนามิกเข้มข้น อื่นๆ ที่คงที่ ) สำหรับสารเคมีแต่ละชนิดจะมีเพียงเฟสเดียวเท่านั้นที่มีเสถียรภาพทางเทอร์โมไดนามิก (กล่าวคือ มีพลังงานอิสระของกิบส์ ต่ำที่สุด ต่อปริมาตร) ยกเว้นที่ขอบเขตบางแห่ง เช่น การอยู่ร่วมกันของน้ำแข็งและน้ำที่จุดเยือกแข็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เนื่องจากผลึกแต่ละรูปแบบเป็นเฟสของสสาร ดังนั้นจึงหมายความว่าภายใต้สถานการณ์ปกติ จะมีเพียงผลึกรูปแบบเดียวเท่านั้นที่อยู่ในสมดุลทางเทอร์โมไดนามิกอย่างไรก็ตาม บางเฟสอาจมีเสถียรภาพทางจลนศาสตร์ แม้ว่าจะไม่มีเสถียรภาพทางพลังงานก็ตาม

โพลีมอร์ฟที่หายไปเกิดขึ้นเมื่อมีสารสองรูปแบบ และรูปแบบหนึ่งมีพลังงานอิสระของกิบส์ ต่ำกว่า แต่เกิดขึ้นช้ากว่าในเชิงจลนศาสตร์ ดังนั้น เมื่อผลึกก่อตัวขึ้นครั้งแรก รูปแบบที่เกิดขึ้นเร็วกว่าในเชิงจลนศาสตร์จะเกิดขึ้นก่อน ในที่สุด โดยบังเอิญหรือโดยการเร่งปฏิกิริยารูปแบบอื่นก็จะเกิดขึ้น ซึ่งสามารถใช้เป็นผลึกเริ่มต้นได้^{[ 8 ] [ 9 ]}กล่าวโดยสรุป โพลีมอร์ฟที่หายไปคือรูปแบบที่มีเสถียรภาพในเชิงจลนศาสตร์ แต่ไม่มีเสถียรภาพในเชิงอุณหพลศาสตร์^{[ 3 ]}

โดยละเอียด ลองพิจารณาทฤษฎีการเกิดนิวเคลียสแบบคลาสสิกของการตกผลึกของน้ำเป็นน้ำแข็ง เมื่อน้ำเหลวถูกเก็บไว้ที่อุณหภูมิต่ำกว่าจุดเยือกแข็งเล็กน้อย การเปลี่ยนแปลงสัมพัทธ์ของพลังงานอิสระของกิบส์สำหรับทรงกลมของน้ำแข็ง (เมื่อเทียบกับปริมาณที่เท่ากันในน้ำ) ที่มีรัศมีคือโดยที่คือการเปลี่ยนแปลงของพลังงานอิสระต่อปริมาตร และคือการเปลี่ยนแปลงของพลังงานอิสระต่อพื้นที่ผิว (พลังงานระหว่างพื้นผิว หรือแรงตึงผิว ) เทอมมักจะเป็นค่าบวก เนื่องจากมีการสูญเสียพลังงานสำหรับขอบเขตระหว่างสสารสองสถานะที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม เมื่อน้ำเคลื่อนที่จากเหนือจุดเยือกแข็งไปยังต่ำกว่าจุดเยือกแข็งจะเปลี่ยนจากค่าบวกเป็นค่าลบ ${\displaystyle r}$$${\displaystyle \Delta G={\frac {4\pi }{3}}V_{0}r^{3}+4\pi A_{0}r^{2},}$$${\displaystyle V_{0}}$${\displaystyle A_{0}}$${\displaystyle A_{0}}$${\displaystyle V_{0}}$

รัศมีวิกฤต เป็นไปตามเงื่อนไขก้อนน้ำแข็งที่มี มีแนวโน้มที่จะหดตัว แต่ก้อนน้ำแข็งที่มี มีแนวโน้มที่จะขยายตัว น้ำที่เป็นเนื้อเดียวกันอย่างสมบูรณ์แบบที่อุณหภูมิต่ำกว่าจุดเยือกแข็งจึงอาจคงสภาพเป็นของเหลวได้ตลอดไป จนกว่าจะมีผลึกน้ำแข็งขนาดเล็กปรากฏขึ้น ซึ่งหลังจากนั้นมันจะขยายตัวอย่างไม่มีขีดจำกัด ในทำนองเดียวกัน สิ่งสกปรกในน้ำที่ถูกดึงดูดเข้าหาน้ำแข็งจะมีพลังงานพื้นผิวที่เป็นลบกับน้ำแข็ง ซึ่งช่วยให้ผลึกน้ำแข็งเริ่มต้นก่อตัวขึ้นรอบๆ อนุภาคสิ่งสกปรก การแข่งขันระหว่างจลนศาสตร์และความเสถียรนี้ทำให้เกิด ปรากฏการณ์ การเย็นตัวยิ่งยวดซึ่งน้ำสะอาดที่ปราศจากสิ่งสกปรกหรือผลึกน้ำแข็งอาจคงสภาพเป็นของเหลวได้ตลอดไป นอกจากนี้ยังช่วยให้สามารถทำฝนเทียมได้ด้วย ${\displaystyle r_{crit}}$${\displaystyle {\frac {d}{dr}}\Delta G{\Bigg |}_{r=r_{crit}}=0}$${\displaystyle r<r_{crit}}$${\displaystyle r>r_{crit}}$${\displaystyle r>r_{crit}}$

เมื่อมีมอร์ฟAและB สองแบบ เส้นโค้ง และ เส้นโค้ง อาจตัดกันที่จุดต่าง ๆ ดังที่แสดงไว้ ในกรณีนี้ ผลึกมอร์ฟBจะมีพลังงานที่เอื้ออำนวยมากกว่าเมื่อมีขนาดเล็ก แต่สำหรับผลึกที่มีขนาดใหญ่พอ มอร์ฟAจะมีพลังงานที่เอื้ออำนวยมากกว่า ซึ่งหมายความว่าในระหว่างการตกผลึก มอร์ฟBมักจะปรากฏขึ้นก่อน จากนั้นอาจเติบโตอย่างไม่มีขีดจำกัด นั่นคือ มอร์ฟBมีความได้เปรียบทางจลนศาสตร์ อย่างไรก็ตาม มันเป็น ผลึก ที่ไม่เสถียรหากมีผลึกเมล็ดของมอร์ฟA ที่ มีรัศมีเหนือจุดตัดอยู่แล้ว มอร์ฟAจะแข่งขันกับมอร์ฟBได้^{[ 8 ]}${\displaystyle \Delta G_{A}}$${\displaystyle \Delta G_{B}}$${\displaystyle r_{AB}}$

เบนซาไมด์แสดงให้เห็นกระบวนการนี้จัสตุส ฟอน ลีบิกและฟรีดริช โวห์เลอร์สังเกตว่าเมื่อสารละลายเบนซาไมด์ในน้ำเดือดถูกทำให้เย็นลงอย่างช้าๆ มอร์ฟที่ไม่เสถียรจะปรากฏขึ้นเป็น "มวลสีขาวของเข็มไหม" ต่อมา มอร์ฟผลึกที่แตกต่างกันจะปรากฏขึ้นภายในเป็นโพรงเล็กๆ และขยายตัวไปทั่วทั้งมวลหลังจากนั้นไม่กี่วัน^{[ 10 ] [ 11 ] : 270}

ในสหรัฐอเมริกา บริษัทแรกที่พัฒนาตัวยาขึ้นมา ("ผู้บุกเบิก") ต้องพิสูจน์ให้เห็นว่ายานั้นปลอดภัยและมีประสิทธิภาพโดยผ่านการทดลองที่ครอบคลุมและมีค่าใช้จ่ายสูง หลังจากนั้นจะมีสิทธิ์ผูกขาดในการจำหน่ายยาเป็นระยะเวลาหนึ่ง ซึ่งต่อมาบริษัทอื่นๆ ("ยาสามัญ") สามารถวางจำหน่ายยาตัวเดียวกันในฐานะสารเคมีสามัญภายใต้การยื่นขออนุมัติยาใหม่แบบย่อ(Abbreviated New Drug Application ) บริษัทผู้บุกเบิกมักพยายามยืด อายุ สิทธิบัตรยาด้วยวิธีการต่างๆ เนื่องจากยาสามัญสามารถลดอัตรารายได้ของยาที่ได้รับสิทธิบัตรได้มากถึง 80% ซึ่งนับว่าเป็นกลยุทธ์ที่ทำกำไรได้มาก

เมื่อเกี่ยวข้องกับโพลีมอร์ฟที่หายไป บางครั้งอาจเป็นความจริงที่ว่าบริษัทผู้บุกเบิกค้นพบและจดสิทธิบัตรโพลีมอร์ฟ A ก่อน จากนั้นจึงจดสิทธิบัตรโพลีมอร์ฟ B แต่โพลีมอร์ฟ A จะเปลี่ยนเป็นโพลีมอร์ฟ B อย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้เมื่อเติมสาร B ในปริมาณเล็กน้อย ซึ่งหมายความว่าบริษัทที่ตามมาภายหลัง แม้จะปฏิบัติตามขั้นตอนทั้งหมดที่ระบุไว้ในสิทธิบัตรของผู้บุกเบิก ก็จะได้โพลีมอร์ฟ B ในที่สุด เนื่องจากโพลีมอร์ฟที่หายไปนั้น เป็นไปไม่ได้ในทางปฏิบัติที่ใครจะผลิตยาต้นตำรับโดยไม่ให้เปลี่ยนเป็นยาใหม่ ผู้ผลิตจึงถูกห้ามไม่ให้ขายยาสามัญจนกว่าสิทธิบัตรสำหรับโพลีมอร์ฟใหม่จะหมดอายุ^{[หมายเหตุ 1 ]}หรืออีกทางหนึ่ง พวกเขาอาจพยายามโต้แย้งว่าโพลีมอร์ฟใหม่จำเป็นต้องผ่านการทดลองเช่นเดียวกับยาใหม่ ซึ่งอาจทำให้การวางจำหน่ายยาสามัญล่าช้าไปหลายปี

พาร็อกเซทีนไฮโดรคลอไรด์ได้รับการพัฒนาในช่วงทศวรรษ 1970 โดยนักวิทยาศาสตร์ที่เฟอร์โรซานและได้รับสิทธิบัตรเป็น US4007196A ในปี 1976 ^{[ 13 ]}เฟอร์โรซานอนุญาตให้กลุ่มบีแชม ใช้สิทธิบัตรนี้ ซึ่งต่อมาได้ควบรวมกิจการกับGSK (ในขณะนั้นคือ GlaxoSmithKline)

พาร็อกเซทีนที่พัฒนาขึ้นในเวลานั้นคือพาร็อกเซทีนแอนไฮเดรต ซึ่งเป็นผงสีขาวขุ่นและดูดความชื้นทำให้ยากต่อการจัดการ ในช่วงปลายปี 1984 ขณะที่กำลังขยายกำลังการผลิตพาร็อกเซทีน รูปแบบผลึกใหม่ ( เฮมิไฮเดรต ) ก็ปรากฏขึ้นอย่างกะทันหันที่โรงงานบีแชมสองแห่งในสหราชอาณาจักรภายในเวลาไม่กี่สัปดาห์ เมื่อสัมผัสกับน้ำหรือความชื้น เพียงแค่สัมผัสก็จะเปลี่ยนแอนไฮเดรตเป็นเฮมิไฮเดรตได้ทันที

Alan Curzons ซึ่งทำงานให้กับ GSK ได้เขียนบันทึก "Paroxetine Polymorphism" ลงเมื่อวันที่ 29 พฤษภาคม พ.ศ. 2528 ซึ่งเป็นบันทึกสำคัญต่อการดำเนินคดีในภายหลัง^{[ 14 ]}

เมื่อสิทธิบัตรของพาร็อกเซทีนแอนไฮเดรต (โพลีมอร์ฟ "ดั้งเดิม") หมดอายุลง บริษัทอื่นๆ ต้องการผลิต ยาแก้ซึมเศร้า แบบทั่วไปโดยใช้สารเคมีดังกล่าว ปัญหาคือ เมื่อบริษัทอื่นๆ เริ่มผลิต ชั้นบรรยากาศของโลกก็ถูกปนเปื้อนด้วยพาร็อกเซทีนเฮมิไฮเดรตในปริมาณเล็กน้อยจากโรงงานผลิตของ GSK แล้ว ซึ่งหมายความว่าใครก็ตามที่พยายามผลิตโพลีมอร์ฟดั้งเดิมจะพบว่ามันเปลี่ยนไปเป็นเวอร์ชันที่ยังคงมีสิทธิบัตรอยู่ ซึ่ง GSK ปฏิเสธที่จะให้สิทธิ์ในการผลิต ดังนั้น GSK จึงฟ้องร้องบริษัทเภสัชกรรมทั่วไปของแคนาดาApotex ( SmithKline Beecham Corp. v Apotex Corp ) ในข้อหาละเมิดสิทธิบัตรโดยการผลิตพาร็อกเซทีนโพลีมอร์ฟชนิดใหม่ในยาเม็ดทั่วไปของพวกเขา และขอให้ระงับการนำผลิตภัณฑ์ของพวกเขาเข้าสู่ตลาด^{[ 14 ] [ 7 ]}

GSK อ้างว่าแอนไฮเดรตจะเปลี่ยนเป็นเฮมิไฮเดรตอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้เนื่องจากการมีอยู่ของเมล็ด Apotex ปฏิเสธทฤษฎีเมล็ดว่าเป็น "วิทยาศาสตร์ไร้สาระ" และ "การเล่นแร่แปรธาตุ" ทั้งศาลแขวงและศาลอุทธรณ์กลางยอมรับทฤษฎีเมล็ดของ GSK แต่ถึงกระนั้นทั้งสองศาลก็ตัดสินให้ Apotex เป็นฝ่ายชนะ ศาลแขวงตัดสินว่า Apotex ไม่ต้องรับผิดชอบต่อการมีอยู่ของเมล็ดโดยไม่ได้ตั้งใจในโรงงาน ศาลอุทธรณ์กลางเพิกถอนสิทธิบัตรฉบับใหม่เกี่ยวกับเฮมิไฮเดรต โดยให้เหตุผลว่ามีการใช้งานสาธารณะมาก่อนจากการทดลองทางคลินิก^{[ 15 ] [ 16 ]}

การวิจัยในภายหลังแสดงให้เห็นว่า "แอนไฮเดรต" แท้จริงแล้วคือ ไฮเดรต ที่ไม่เป็นไปตามสัดส่วนทางเคมี ซึ่งคายน้ำและดูดซับ ^น้ำ กลับเข้าไปอย่างรวดเร็ว รูปแบบเฮมิไฮเดรตมีความเสถียรมากกว่าเนื่องจาก มีพันธะไฮโดรเจนจำนวนมาก[ ^{17 ]}

เพื่อหลีกเลี่ยงสิทธิบัตรของพาร็อกเซทีนไฮโดรคลอไรด์ บริษัทบางแห่งจึงพัฒนาเกลือทางเลือกของพาร็อกเซทีนขึ้นมา ในช่วงกลางทศวรรษ 1990 บริษัท SmithKline Beecham (ปัจจุบันเป็นส่วนหนึ่งของ GSK) และSynthonได้พัฒนาพาร็อกเซทีนเมซิ เลตขึ้นมาโดยอิสระ และได้รับสิทธิบัตรแยกกันสองฉบับ

ต่อมา ความพยายามทั้งหมดในการผลิตพาร็อกเซทีนเมซิเลตเวอร์ชันของซินธอนก็จบลงด้วยเวอร์ชันของบีแชม มีความเป็นไปได้สองประการคือ เวอร์ชันของซินธอนเป็นโพลีมอร์ฟที่หายไป หรือคำขอสิทธิบัตรของซินธอนมีข้อมูลที่ผิดพลาด หลังจากการฟ้องร้องดำเนินคดีหลายครั้ง ก็ยังไม่มีข้อสรุปทางกฎหมายว่าความเป็นไปได้ใดถูกต้อง^{[ 3 ]}

ริโทนาเวียร์ได้รับการเผยแพร่สู่สาธารณะในปี 1996 เป็นยาต้านไวรัสที่ใช้ในการรักษาเอชไอวี/เอดส์ได้รับการขึ้นทะเบียนในรายชื่อยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก^{[ 18 ]}ยาเดิมผลิตในรูปแบบแคปซูลเจล กึ่งแข็ง โดยอิงจากรูปแบบผลึกเพียงรูปแบบเดียวที่รู้จักของยา ("รูปแบบที่ 1") อย่างไรก็ตาม ในปี 1998 ได้มีการค้นพบรูปแบบผลึกที่สอง ("รูปแบบที่ 2") โดยไม่คาดคิด ซึ่งมีความสามารถในการละลาย ต่ำกว่าอย่างมาก และไม่มีประสิทธิภาพทางการแพทย์^{[ 19 ]}การวิจัยในภายหลังแสดงให้เห็นว่าทั้งสองรูปแบบเป็นพอลิมอร์ฟเชิงโครงสร้าง โดยรูปแบบที่ 2 มีเสถียรภาพทางอุณหพลศาสตร์มากกว่า เนื่องจาก "ตัวให้และตัวรับพันธะไฮโดรเจนที่แข็งแรงทั้งหมดได้รับการตอบสนองแล้ว" ^{[ 3 ]}

รูปแบบ II มีพลังงานต่ำกว่ามากจนทำให้ไม่สามารถผลิตรูปแบบ I ในห้องปฏิบัติการใดๆ ที่มีการนำรูปแบบ II เข้ามาได้ แม้กระทั่งโดยทางอ้อม นักวิทยาศาสตร์ที่เคยสัมผัสกับรูปแบบ II ในอดีตดูเหมือนจะปนเปื้อนโรงงานผลิตทั้งหมดด้วยการปรากฏตัวของพวกเขา ซึ่งอาจเป็นเพราะพวกเขานำผลึกเมล็ดขนาดเล็กของโพลีมอร์ฟใหม่มาด้วย^{[ 3 ]}ยาถูกเรียกคืนจากตลาดชั่วคราว ผู้ป่วยโรคเอดส์หลายหมื่นคนไม่มีตัวยาสำหรับอาการของพวกเขา (เว้นแต่พวกเขาจะเปลี่ยนไปใช้ยา Norvir ชนิดน้ำ) จนกระทั่งริโทนาเวียร์ได้รับการปรับปรุงสูตรเป็นแคปซูล ได้รับการอนุมัติ และนำกลับมาวางจำหน่ายในตลาดอีกครั้งในปี 1999 มีการประมาณการว่าAbbottบริษัทที่ผลิตริโทนาเวียร์ภายใต้ชื่อแบรนด์Norvirสูญเสียเงินกว่า 250 ล้านดอลลาร์สหรัฐอันเป็นผลมาจากเหตุการณ์นี้^{[ 3 ]}

เป็นปัญหาด้านการประชาสัมพันธ์ที่ร้ายแรงสำหรับ Abbott ดังนั้นบริษัทจึงจัดการสัมภาษณ์และแถลงข่าว ซึ่งเจ้าหน้าที่ระดับสูงของ Abbott ได้ตอบคำถาม บันทึกการแถลงข่าวถูกเก็บถาวรไว้ที่[1 ]

การศึกษาในภายหลังพบมอร์ฟเพิ่มเติมอีก 3 รูปแบบ ได้แก่ โพลีมอร์ฟที่ไม่เสถียร ไตรไฮเดรต และฟอร์มาไมด์โซลเวต^{[ 20 ]}

โรติโกทีน (จำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์ Neupro และอื่นๆ) เป็นสารกระตุ้นโดปามีนที่ใช้ในการรักษาโรคพาร์กินสัน (PD) และกลุ่มอาการขาอยู่ไม่สุข (RLS) ^{[ 21 ] [ 22 ]}ในปี 2550 แผ่นแปะ Neupro ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยา (FDA) ให้เป็น แผ่นแปะผ่านผิวหนังชนิดแรก ที่ใช้รักษา โรคพาร์กินสันในสหรัฐอเมริกา ยานี้ได้รับการพัฒนาขึ้นในปี 2523 และไม่พบโพลีมอร์ฟิซึมมาก่อน ในปี 2551 โพลีมอร์ฟที่เสถียรกว่าได้ปรากฏขึ้นอย่างไม่คาดคิด ซึ่งมีลักษณะคล้าย "ผลึกหิมะ" ^{[ 3 ]}โพลีมอร์ฟใหม่นี้ไม่ได้แสดงให้เห็นถึงการลดลงของประสิทธิภาพที่สังเกตได้ แต่ถึงกระนั้นSchwarz Pharmaก็เรียกคืนแผ่นแปะ Neupro ทั้งหมดในสหรัฐอเมริกาและบางส่วนในยุโรป ผู้ที่มีแผ่นแปะเหลืออยู่ในยุโรปได้รับคำแนะนำให้แช่เย็นสินค้า เนื่องจากดูเหมือนว่าการแช่เย็นจะช่วยลดอัตราการตกผลึกได้ แผ่นแปะได้รับการปรับปรุงสูตรใหม่ในปี 2012 ตามคำแนะนำของ FDA และนำกลับมาใช้ใหม่ในสหรัฐอเมริกาโดยไม่ต้องแช่เย็น^{[ 23 ]}

โปรเจสเตอโรนเป็นฮอร์โมนสเตียรอยด์ ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ และใช้ในการบำบัดด้วยฮอร์โมนและยาคุมกำเนิด รวมถึงการใช้งานอื่นๆ โปรเจสเตอโรนที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ (หรือ nat -progesterone) มีสองรูปแบบที่เป็นที่รู้จักและยังมีการสร้างและศึกษาโพลีมอร์ฟสังเคราะห์อื่นๆ ของฮอร์โมนนี้อีกด้วย^{[ 24 ]}

นักวิทยาศาสตร์ในยุคแรกรายงานว่าสามารถตกผลึก โปรเจสเตอโรน ธรรมชาติ ได้ทั้งรูปแบบที่ 1 และรูปแบบที่ 2 และสามารถเปลี่ยนรูปแบบที่ 2 ให้เป็นรูปแบบที่ 1 ซึ่งมีจุดหลอมเหลวสูงกว่า (129–131 °Cแทนที่จะเป็น121–123 °C ) และมีเสถียรภาพทางอุณหพลศาสตร์มากกว่าจากการทดลองความจุความร้อน^{[ 25 ]}เมื่อนักวิทยาศาสตร์รุ่นหลังพยายามตกผลึกฟอร์ม 2 จากวัสดุบริสุทธิ์ พวกเขาไม่สามารถทำได้ ความพยายามที่จะทำซ้ำคำแนะนำเก่า (และรูปแบบต่างๆ ของคำแนะนำเหล่านั้น) สำหรับการตกผลึกของฟอร์ม 2 มักจะผลิตฟอร์ม 1 แทน บางครั้งถึงกับได้ผลึกที่มีความบริสุทธิ์สูงเป็นพิเศษแต่ก็ยังเป็นฟอร์ม 1 นักวิจัยได้เสนออย่างคร่าวๆ ว่าฟอร์ม 2 นั้นผลิตได้ยากขึ้นแล้วตั้งแต่ปี 1975 โดยอิงจากการตรวจสอบปัญหาการผลิตที่บันทึกไว้หรือกล่าวถึงในเอกสารที่มีอยู่^{[ 24 ]}

ในที่สุดก็สามารถสังเคราะห์ฟอร์ม 2 ได้สำเร็จโดยใช้เพรกเนโนโลนซึ่งเป็นสารประกอบที่มีโครงสร้างคล้ายกัน เป็นสารเติมแต่งในกระบวนการตกผลึก^{[ 3 ]}สารเติมแต่งนี้ดูเหมือนจะเปลี่ยนลำดับความเสถียรของพอลิมอร์ฟ มีทฤษฎีหลายอย่างที่ถูกเสนอขึ้นมาเพื่ออธิบายว่าทำไมงานวิจัยก่อนหน้านี้จึงสามารถผลิตฟอร์ม 2 จากส่วนผสมที่ "บริสุทธิ์" ได้ ตั้งแต่ความเป็นไปได้ที่นักวิจัยในยุคแรกๆ อาจทำงานกับวัสดุที่ไม่บริสุทธิ์โดยไม่ได้ตั้งใจ ไปจนถึงความเป็นไปได้ที่ผลึกเมล็ดของฟอร์ม 1 อาจพบได้ทั่วไปในบรรยากาศของห้องปฏิบัติการตั้งแต่ช่วงปี 1970 เป็นต้นมา^{[ 24 ]}

บริษัท Pfanstiehl Chemical Company ในเมืองวอเคแกน รัฐอิลลินอยส์มีชื่อเสียงด้านการแยกและทำให้บริสุทธิ์สารธรรมชาติ รวมถึงเมลิไบโอสขั้นตอนสุดท้ายของการทำให้เมลิไบโอสบริสุทธิ์คือการตกผลึก อย่างไรก็ตาม วันหนึ่ง ผลึกเมลิไบโอสใหม่ทั้งหมดกลับมีรูปร่างที่แตกต่างออกไป รูปร่างเดิมเรียกว่าเบตา-เมลิไบโอส และรูปร่างใหม่เรียกว่าอัลฟา-เมลิไบโอส นักเคมีตั้งทฤษฎีว่าร่องรอยเล็กน้อยของอัลฟา-เมลิไบโอสในอากาศหรือบนอุปกรณ์ในห้องปฏิบัติการอาจเป็นสาเหตุของการเปลี่ยนแปลงนี้ แต่พวกเขาก็ไม่เคยค้นพบแหล่งที่มาของการปนเปื้อน ในที่สุด บริษัทก็ล้มเลิกไป อย่างไรก็ตาม พวกเขาเสนอแนะว่าหากลองทำกระบวนการนี้ในสถานที่อื่น ที่ซึ่งไม่มีร่องรอยของอัลฟา-เมลิไบโอสเลย ก็อาจยังสามารถตกผลึกเบตา-เมลิไบโอสได้สำเร็จ ณ ปี 1995 ปัญหานี้อาจยังคงมีอยู่ เนื่องจากจากการสำรวจแคตตาล็อกของบริษัทเคมีภัณฑ์ต่างๆ รวมถึงMerck , Fluka Chemie AG, BDH Chemicals, Aldrich และ Sigma พบว่า มีเพียงอัลฟา-เมลิไบโอสเท่านั้นที่มีจำหน่าย^{[ 5 ]}

เบตา-เมลิไบโอสเป็นอีพิเมอร์ของอัลฟา-เมลิไบโอส อย่างไรก็ตาม เนื่องจากเมื่ออยู่ในสารละลาย อัลฟา-และเบตา-เมลิไบโอสจะเปลี่ยนรูปไปมาระหว่างกันอย่างรวดเร็ว จึงยังสามารถพิจารณากรณีของโพลีมอร์ฟิซึมของผลึกได้อย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 5 ]}

ไซลิทอล ซึ่งเป็น แอลกอฮอล์น้ำตาลชนิดหนึ่งถูกสังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกจาก เศษไม้ บีชในเดือนกันยายนปี 1890 ในรูปของน้ำเชื่อม แต่ไม่มีใครรายงานเกี่ยวกับรูปแบบผลึกของมันเป็นเวลา 50 ปี ไซลิทอลมีผลึกสองรูปแบบที่แตกต่างกัน รูปแบบหนึ่งเป็นรูปแบบที่ไม่เสถียร ดูด ซับความชื้นและมีจุดหลอมเหลวที่ 61 องศาเซลเซียส ส่วนอีกรูปแบบหนึ่งเป็นรูปแบบที่เสถียรกว่าและมีจุดหลอมเหลวที่ 94 องศาเซลเซียส ที่น่าสังเกตคือ รูปแบบที่ไม่เสถียรนั้นถูกเตรียมขึ้นก่อนรูปแบบที่เสถียร ซึ่งเป็นไปตามกฎของออสท์วาลด์

เมื่อนำตัวอย่างไซลิทอลในรูปแบบที่ไม่เสถียรเข้าไปในห้องปฏิบัติการที่เคยสร้างรูปแบบที่เสถียรมาก่อน ตัวอย่างจะเปลี่ยนเป็นรูปแบบที่เสถียรหลังจากทิ้งไว้ในอากาศเปิดสองสามวัน โครงสร้างของผลึกที่เสถียรเท่านั้นที่ถูกกำหนดโดยการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ในสิ่งพิมพ์ปี 1969 ^{[ 26 ]}นักวิจัยไม่สามารถสร้างรูปแบบที่ไม่เสถียรจากสารละลายในแอลกอฮอล์ได้ ไม่ว่าจะที่อุณหภูมิห้องหรือใกล้จุดเยือกแข็ง พวกเขาสามารถสร้างได้เฉพาะรูปแบบที่เสถียรเท่านั้น^{[ 26 ]}ดูเหมือนว่าจะเป็นเพราะเมื่อสร้างรูปแบบที่เสถียรในห้องปฏิบัติการแล้ว เมล็ดหรือนิวเคลียสของมันสามารถกระจายไปในอากาศ ส่งผลให้ผลึกใหม่เติบโตในลักษณะเดียวกัน^{[ 5 ]}

เซฟาโดรซิลเป็นยาปฏิชีวนะ บริษัทบริสตอล-ไมเออร์ส สควิบบ์ (BMS) ได้จดสิทธิบัตร "รูปแบบบูซาร์ด" ภายใต้สิทธิบัตรสหรัฐอเมริกาหมายเลข 4,504,657 ('657) ในปี 1985 ^{[ 27 ]}การจดสิทธิบัตรใช้เวลา 6 ปีเนื่องจากข้อพิพาทเกี่ยวกับโพลีมอร์ฟ สิทธิบัตรก่อนหน้านี้ (สิทธิบัตรสหรัฐอเมริกาหมายเลข 3,781,282) ^{[ 28 ]}ครอบคลุมรูปแบบที่แตกต่างกัน คือ "รูปแบบไมเซทิช" ความพยายามที่จะจำลองรูปแบบไมเซทิชตามตัวอย่างที่ 19 ในสิทธิบัตร '282 ทำให้ได้รูปแบบบูซาร์ดอย่างต่อเนื่อง ซึ่งนำไปสู่การท้าทายว่าสิทธิบัตร '657 นั้นมีอยู่ในสิทธิบัตร '282 อยู่แล้ว จึงถูกเพิกถอนโดยสิ่งประดิษฐ์ก่อนหน้า BMS โต้แย้งว่าการแพร่หลายของรูปแบบบูซาร์ดในโรงงานผลิตนำไปสู่การเพาะเมล็ดโดยไม่ตั้งใจ การทดสอบเชิงทดลองของทฤษฎีการเพาะเมล็ดนั้นคลุมเครือ แต่ในที่สุดก็ได้รับสิทธิบัตร^{[ 15 ]}

ต่อมา Zenith Laboratories ได้วางจำหน่าย cefadroxil hemihydrate BMS ฟ้องร้องในข้อหา "การละเมิดสิทธิบัตรในระบบทางเดินอาหาร" โดยอ้างว่ายาจะเปลี่ยนเป็นรูปแบบ Bouzard ที่ได้รับสิทธิบัตรในกระเพาะอาหาร^{[ 7 ] [ 29 ]}คดีนี้ขึ้นอยู่กับการตีความข้อมูลการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ โดย BMS โต้แย้งว่าข้อมูลดังกล่าวแสดงให้เห็นถึงการมีอยู่ของรูปแบบ Bouzard ในผู้ป่วยที่รับประทานผลิตภัณฑ์ของ Zenith อย่างไรก็ตาม ศาลตัดสินให้ Zenith เป็นฝ่ายชนะ^{[ 15 ]}

รานิติดีนยารักษาแผลในกระเพาะอาหารที่จำหน่ายภายใต้ชื่อ Zantac ได้รับการพัฒนาโดยAllen & Hanburys (ซึ่งในขณะนั้นเป็นส่วนหนึ่งของGlaxo Group Researchปัจจุบันคือ GSK) และได้รับสิทธิบัตรในปี 1978 (US4128658A, ตัวอย่างที่ 32 ^{[ 30 ]} ) เดิมทีผลึกทั้งหมดอยู่ในรูปแบบที่ 1 แต่ชุดที่เตรียมเมื่อวันที่ 15 เมษายน 1980 แสดงให้เห็น ยอด สเปกตรัมอินฟราเรด ใหม่ ที่1045 cm ⁻¹แสดงให้เห็นว่าผลึกใหม่ปรากฏขึ้น เรียกว่า Form 2 ชุดการผลิตต่อมาผลิต Form 2 มากขึ้นเรื่อยๆ แม้จะใช้ขั้นตอนเดียวกัน จนกระทั่ง Form 1 หายไปอย่างสมบูรณ์ กลุ่มดังกล่าวจดสิทธิบัตร Form 2 ในปี 1985 (US4521431A ^{[ 31 ]} ) และปี 1987 (US4672133A ^{[ 32 ]} ) ^{[ 33 ]}

แม้ว่าการตกผลึกของฟอร์ม 1 จะทำได้ยากเมื่อมีเมล็ดของฟอร์ม 2 อยู่ด้วย แต่หากทั้งสองฟอร์มตกผลึกแล้ว ก็สามารถอยู่ร่วมกันได้ตลอดไปเมื่อผสมกัน การวิจัยในภายหลังแสดงให้เห็นว่าทั้งสองฟอร์มประกอบด้วยคอนฟอร์เมอร์ที่ แตกต่างกัน ของรานิทิดีน ทำให้กรณีนี้เป็นกรณีของพอลิมอร์ฟิซึมเชิงคอนฟอร์เม ชัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งหมู่ ไนโตรอีเทนได อะมีนของแคตไอออนรานิทิดีนจะหมุนไปในทิศทางที่แตกต่างกันในทั้งสองฟอร์ม นอกจากนี้ หมู่ดังกล่าวยังมีความไม่เป็นระเบียบมากกว่าในฟอร์ม 2 ^{[ 3 ] [ 34 ]}

เนื่องจากสิทธิบัตรปี 1978 ใกล้หมดอายุในปี 1995 บริษัทผลิตยาสามัญหลายแห่งจึงพยายามพัฒนาตัวยาสามัญโดยใช้ขั้นตอนที่อธิบายไว้ในสิทธิบัตรปี 1978 แต่สุดท้ายก็ได้แต่แบบที่ 2 บริษัทผลิตยาสามัญบางแห่ง (เช่นNovopharm ) อ้างว่า Glaxo ไม่เคยผลิตแบบที่ 1 ดังนั้นสิทธิบัตรปี 1978 จึง คาดการณ์ถึงแบบที่ 2 โดยปริยาย ทำให้สิทธิบัตรปี 1985 และ 1987 เป็นโมฆะ (เนื่องจากการจดสิทธิบัตรซ้ำซ้อนนั้นไม่ถูกต้อง) หากข้อโต้แย้งนี้ถูกต้อง แบบที่ 2 ก็สามารถวางจำหน่ายเป็นยาสามัญได้ในปี 1995 เมื่อสิทธิบัตรปี 1978 หมดอายุ เนื่องจากการผูกขาดการตลาดเพิ่มเติมอีกเจ็ดปีนั้นให้ผลกำไรสูง Glaxo จึงต่อสู้กลับ

เพื่อที่จะชนะคดีGlaxo, Inc. v. Novopharm, Ltd ครั้งแรก ^{[ 35 ] [ 36 ]} Glaxo โต้แย้งได้สำเร็จว่าแบบฟอร์ม 1 สามารถผลิตได้ตามขั้นตอนการจดสิทธิบัตรปี 1978 ในสภาพแวดล้อมที่กักกันอย่างระมัดระวัง และ Novopharm ได้ผลิตแบบฟอร์ม 2 เนื่องจากโพลีมอร์ฟหายไป นักเคมีอินทรีย์Jack Baldwin ซึ่งทำหน้าที่เป็นพยานให้กับ Glaxo ได้ให้ ผู้ช่วยวิจัยหลังปริญญาเอกสองคนของเขาผลิตแบบฟอร์ม 1 ตามขั้นตอนการจดสิทธิบัตรปี 1978 สามครั้ง^{[ 3 ]}ด้วยเหตุนี้ ศาลจึงตัดสินว่าสิทธิบัตรปี 1985 มีผลบังคับใช้และครอบคลุมแบบฟอร์ม 2

หลังจากแพ้คดี Novopharm พยายามนำยาในรูปแบบที่ 1 ออกสู่ตลาด Glaxo จึงฟ้องร้องอีกครั้งใน คดี Glaxo, Inc. v. Novopharm, Ltd. ครั้งที่สอง Glaxo โต้แย้งว่า Novopharm ไม่สามารถวางจำหน่ายยาสามัญที่มีส่วนประกอบของยาในรูปแบบที่ 2 แม้เพียงเล็กน้อย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง นั่นหมายความว่ายา Zantac สามัญใดๆ ที่มีพีคในสเปกตรัมอินฟราเรดอยู่ที่1045 cm ⁻¹ละเมิดสิทธิบัตรปี 1985 ของพวกเขา อย่างไรก็ตาม ในระหว่างการดำเนินคดีครั้งแรก Glaxo ได้ยอมรับแล้วว่าสิทธิบัตรปี 1985 ครอบคลุมเฉพาะผลิตภัณฑ์ที่มีสารเคมีที่มีสเปกตรัมอินฟราเรด (IR) 29 พีคที่เฉพาะเจาะจงเท่านั้น ซึ่งมีจุดประสงค์เพื่อหลีกเลี่ยงการจดสิทธิบัตรซ้ำซ้อน — Glaxo ต้องเน้นย้ำถึงลักษณะเฉพาะของแบบฟอร์ม 2 เพื่อแยกแยะออกจากสิ่งประดิษฐ์ที่อธิบายไว้ในสิทธิบัตรปี 1978 เนื่องจาก Glaxo ไม่สามารถพิสูจน์การมีอยู่ของสเปกตรัม IR 29 พีคในผลิตภัณฑ์ของ Novopharm ได้ ศาลจึงตัดสินให้ Novopharm เป็นฝ่ายชนะ^{[ 12 ] [ 37 ]}

...ข้อกล่าวหาทั้งหมดระบุว่าเป็น RHCl รูปแบบที่ 2 โดยอ้างอิงจากสเปกตรัม IR ที่มี 29 พีค... การพิสูจน์การละเมิดสิทธิบัตรต้องพิสูจน์ได้ว่ายาที่ถูกกล่าวหาว่าละเมิดสิทธิบัตรนั้นแสดงพีคทั้งหมดเหล่านั้น ไม่ใช่เพียงพีคเดียวที่อาจไม่มีความหมาย

อะตอมเริ่มเรียงตัวและล็อกเข้าด้วยกัน—กลายเป็นแข็งตัว—ในรูปแบบที่แตกต่างออกไป ของเหลวที่กำลังตกผลึกไม่ได้เปลี่ยนแปลงไป แต่ผลึกที่เกิดขึ้นนั้น ในแง่ของการใช้งานทางอุตสาหกรรมแล้ว ถือเป็นของไร้ค่าโดยสิ้นเชิง... เมล็ดพันธุ์ซึ่งมาจากที่ใดก็ไม่รู้ ได้สอนอะตอมถึงวิธีการเรียงตัวและล็อกเข้าด้วยกันแบบใหม่ เพื่อตกผลึกและแข็งตัว

ในนวนิยายเรื่องCat's Cradle ปี 1963 โดยKurt Vonnegutผู้เล่าเรื่องได้เรียนรู้เกี่ยวกับไอซ์ไนน์ ซึ่งเป็นโครงสร้างทางเลือกของน้ำที่เป็นของแข็งที่อุณหภูมิห้อง และทำหน้าที่เป็นผลึกเมล็ดเมื่อสัมผัสกับน้ำเหลวธรรมดา ทำให้ของเหลวน้ำนั้นแข็งตัวทันทีและเปลี่ยนเป็นไอซ์ไนน์มากขึ้น ต่อมาในหนังสือ ตัวละครที่ถูกแช่แข็งในไอซ์ไนน์ตกลงไปในทะเล ทันใดนั้น น้ำทั้งหมดในทะเล แม่น้ำ และน้ำใต้ดินของโลกก็เปลี่ยนเป็นไอซ์ไนน์แข็ง ทำให้เกิดสถานการณ์วันสิ้น โลกทางภูมิ อากาศ^{[ 38 ]}

ไอซ์ไนน์ได้รับการอธิบายว่าเป็นคู่ขนานในนิยาย—ผลึกเมล็ดที่กระตุ้นปฏิกิริยาลูกโซ่ที่คล้ายกับปรากฏการณ์โพลีมอร์ฟที่หายไป^{[ 5 ] [ 39 ]}

• การทำนายโครงสร้างผลึก
• ระบบพลวัต
• มีมิกส์
• ภาวะไม่เสถียร
• กฎการแบ่งขั้น ของออสท์วาลด์
• การพับตัวของโปรตีน #โปรตีนที่พับตัวผิดรูป
  • พรีออน
  • การพับโปรตีน #ภูมิทัศน์พลังงานของการพับโปรตีน
  • โรคโปรตีนผิดปกติ #การเหนี่ยวนำแบบเริ่มต้น
• บันไดของชิลด์
• เครื่องจักรที่จำลองตัวเองได้
• การจำลองตัวเอง
• Strangelet#การแพร่กระจายที่อาจเกิดขึ้น