เนลสันเริ่มต้นอาชีพในวงการบันเทิงในฐานะนักแสดงตลก^{[ 1 ]}เขาเป็นสมาชิกยุคแรกๆ ของคณะละครตลกด้นสดและละครสั้นThe Groundlings ^{[ 11 ]}เนลสันแบร์รี เลวินสันและรูดี้ เดอ ลูคาได้ก่อตั้งทีมตลกของตนเองและเป็นนักแสดงประจำที่The Comedy Store ^{[ 1 ]} และในรายการ The Tim Conway Comedy Hour (1970) ซึ่งออกอากาศเพียงช่วงสั้นๆ^{[ 12 ]}ในปี 1973 เนลสันได้ออกจากวงการตลก โดยอธิบายว่า "ชีวิตการแสดงตลกแบบยืนเดี่ยวไม่ค่อยเติมเต็มความต้องการของผมเท่าไหร่" ^{[ 12 ]}และเขาได้ไปตั้งรกรากอยู่ที่มอนต์โกเมอรีครีก รัฐแคลิฟอร์เนียซึ่งไม่มีไฟฟ้าและน้ำประปา "มันคือความสุขสงบ เหมือนครอบครัววอลตัน " เขากล่าว^{[ 10 ]}เนลสันทำงานหลายอย่างในช่วงเวลานั้น รวมถึงภารโรง ช่างประปา ช่างไม้ ช่างสำรวจ และครูโรงเรียนมัธยมในเมืองเบอร์นีย์ รัฐแคลิฟอร์เนีย เขาหวนกลับมาแสดงอีกครั้งในอีกห้าปีต่อมา^{[ 12 ]}

เนลสันรับบทเป็นอัยการที่ต่อต้านอัล ปาชิโนในภาพยนตร์เรื่อง...And Justice for All ในปี 1979 ซึ่งเขียนบทโดยเลวินสันร่วมด้วย จากนั้นเขารับบทเป็นกัปตันวิลเลียม วูดบริดจ์ในPrivate Benjamin (1980), รองผู้คุมวอร์ด วิลสันในStir Crazy (1980) และสตีฟ ฟรีลิงในPoltergeist (1982) และกลับมารับบทเดิมในภาคต่อPoltergeist II: The Other Side (1986) ในปี 1983 เนลสันปรากฏตัวในSilkwoodกำกับโดยไมค์ นิโคลส์และนำแสดงโดยเมอริล สตรีปในปีเดียวกันนั้น เขารับบทเป็นโค้ชฟุตบอลระดับมัธยมปลายของทอม ครูซในภาพยนตร์ ดราม่าเรื่อง All the Right Movesและเป็นหนึ่งในนักแสดงนำของภาพยนตร์เรื่องสุดท้ายของ ผู้กำกับ แซม เพคกินปาห์เรื่อง The Osterman Weekend ^{[ 13 ]}เขาปรากฏตัวในบทบาทภาพยนตร์อื่นๆ อีกมากมาย รวมถึงบทบาทเมเจอร์ รีฟส์ ในThe Killing Fields (1984), ปีเตอร์ เดลลาเพลน ในAction Jackson (1988), หัวหน้าฮาวาร์ด ไฮด์ ในTurner & Hooch (1989), เอ็ด ปีเตอร์ส ในGhosts of Mississippi (1996) และอเล็กซ์ คัลเลน ในThe Devil's Advocate (1997)

ซีรีส์โทรทัศน์เรื่องแรกของเนลสันคือ ซีรีส์Call to Gloryทางช่อง ABCซึ่งออกอากาศเพียงช่วงสั้นๆตั้งแต่ปี 1984 ถึง 1985 เขาเริ่มเป็นที่รู้จักเมื่อรับบทเป็นเฮย์เดน ฟ็อกซ์ โค้ชฟุตบอลวิทยาลัยในซิตคอมCoachทาง ช่อง ABC ตั้งแต่ปี 1989 ถึง 1997 ^{[ 14 ] [ 15 ]}ซึ่งทำให้เขาได้รับรางวัล Primetime Emmy Award สาขานักแสดงนำชายยอดเยี่ยมในซีรีส์ตลกนอกจากนี้เขายังกำกับหลายตอนของรายการนี้ด้วย จากนั้นเขารับบทเป็น แจ็ค แมนเนียน หัวหน้าตำรวจของวอชิงตัน ดี.ซี.ในละครThe District ทางช่อง CBSตั้งแต่ปี 2000 ถึง 2004 และต่อมารับบทเป็นผู้คุมเรือนจำในซิตคอมMy Name Is Earl ทางช่อง NBCในปี 2007

เนลสันให้เสียงพากย์เป็นบ็อบ พาร์ (หรือที่รู้จักกันในชื่อมิสเตอร์อินเครดิเบิล ) ในภาพยนตร์แอ นิเมชั่นเรื่อง The Incredibles (2004) และกลับมารับบทเดิมอีกครั้งในภาคต่อที่รอคอยมานานอย่างIncredibles 2 (2018) ^{[ 16 ]}เนลสันยังกลับมารับบทเดิมอีกครั้งในวิดีโอเกมKinect Rush: A Disney-Pixar Adventureและในซีรีส์วิดีโอเกมDisney Infinityยกเว้นในวิดีโอเกมและThe Incredibles: Rise of the Underminerซึ่งเขาถูกแทนที่โดยนักแสดงริชาร์ด แมคโกนาเกิล^{[ 17 ]}

ภาพยนตร์เรื่องต่อๆ มาของเนลสัน ได้แก่The Family Stone ในปี 2005 โดย รับบทเป็น สามีของไดแอน คีตัน , Blades of Glory ในปี 2007 ในบทโค้ชสเก็ตน้ำแข็ง, The Proposal ในปี 2009 ในบท พ่อที่สงสัยในตัวไร อัน เรย์โนลด์ส , The Company Menในปี 2010 ในบทซีอีโอที่ โลภ และ Book Clubในปี 2018

เนลสันปรากฏตัวเป็นแขกรับเชิญใน CSI: NYสามตอนระหว่างปี 2008 ถึง 2009 ในบทบาท "ศัตรู" ของเทย์เลอร์ที่ รับบทโดยแกรี่ ซินิส ^{[ 18 ]}ตั้งแต่ปี 2010 ถึง 2015 เขารับบทนำในละครตลกเรื่องParenthood ทางช่อง NBC ในบทเอเซเคียล "ซีค" เบรเวอร์แมน หัวหน้าครอบครัว บริษัทผลิตของเขาคือ Family Tree Productions ^{[ 19 ]}

ระหว่างปี 2019 ถึง 2024 เนลสันเป็นหนึ่งในนักแสดงของซีรีส์Young Sheldonโดยรับบทเป็นเดล บัลลาร์ดเจ้าของร้านขายอุปกรณ์กีฬาในท้องถิ่น โค้ชเบสบอลของมิสซี และแฟนของมีมอร์ ในปี 2024 เขายังคงรับบทเดิมในซีรีส์ภาคแยกGeorgie & Mandy's First Marriage