อีซี508

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่ออื่นๆ	EC-508; เอสตราไดออล 17β-(1-(4-(อะมิโนซัลโฟนิล)เบนโซอิล)- L - โพ รลีน) ; เอสตรา-1,3,5(10)-ไตรอีน-3,17β-ไดออล 17β-(1-[4-(อะมิโนซัลโฟนิล)เบนโซอิล]- L -โพรลีน); 3-ไฮดรอกซีเอสตรา-1,3,5(10)-ไตรอีน-17β-อิล 1-[4-(อะมิโนซัลโฟนิล)เบนโซอิล]- L -โพรลีน
ประเภทของยา	เอสโทรเจน ; เอสเท อร์ของเอสโทรเจน
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (8 R ,9 S ,13 S ,14 S ,17 S )-3-ไฮดรอกซี-13-เมทิล-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-เดคาไฮโดร-6 H -ไซโคลเพนตา[ a ]ฟีนันเทรน-17-อิล (4-ซัลฟาโมอิลเบนโซอิล)- L - โพรลิเนต
หมายเลข CAS	1644459-05-1
PubChem CID	117799388
เคมสไปเดอร์	76792889
มหาวิทยาลัย	N7ZU267AZB
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 30 H 36 N 2 O 6 S
มวลโมลาร์	552.69  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม O=C([C@H]1N(C(C2=CC=C(S(=O)(N)=O)C=C2)=O)CCC1)O[C@H]3CC[C@@]4([H])[C@]5([H])CCC6=CC(O)=CC=C6[C@@]5([H])CC[C@]34C
อินชิ นิ้ว=1S/C30H36N2O6S/c1-30-15-14-23-22-11-7-20(33)17-19(22) 6-10-24(23)25(30)12-13-27(30)38-29(35)26-3-2-16-32(26)28(34) 18-4-8-21(9-5-18)39(31,36)37/ชม.-5,7-9,11,17,23-27,33H,2-3,6 ,10,12-16H2,1H3,(H2,31,36,37)/t23-,24-,25+,26+,27+,30+/ลบ.ม./วินาที1 คีย์: DDUJSLXJKGYGCG-OQDYUIEKSA-N

EC508หรือที่รู้จักกันในชื่อestradiol 17β-(1-(4-(aminosulfonyl)benzoyl)- L -proline)เป็นเอสโตรเจนที่ Evestra กำลังพัฒนาเพื่อใช้ในการบำบัดฮอร์โมนวัยหมดประจำเดือนและเป็นยาคุมกำเนิดเพื่อป้องกันการตั้งครรภ์ในสตรี^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}เป็นเอสเทอร์ของเอสโตรเจนที่ออกฤทธิ์ทางปาก โดย เฉพาะอย่างยิ่งเป็น C17β ซัลโฟนาไมด์ - โพ รลีน เอสเท อร์ของ เอสโตร เจนธรรมชาติและที่เหมือนกับ เอสโตรเจนในร่างกายอย่างเอสโตรเจน เอ สตราไดออล และทำหน้าที่เป็นโปรดรักของเอสโตรเจนเอสตราไดออลในร่างกาย^{[ 2 ] [ 3 ]}อย่างไรก็ตามEC508 แตกต่างจากเอสตราไดออลชนิดรับประทานและเอสตราไดออลเอสเทอร์ชนิดรับประทานทั่วไป เช่น เอสตราไดออ ลวาเลอเรต โดยมี การเผาผลาญผ่านตับครั้งแรก น้อยมากหรือไม่มีเลย มี ชีวปริมาณ ออกฤทธิ์ ทางปากสูงและไม่มีผลกระทบจากเอสโตรเจนที่ไม่สมดุลในตับ[ ^{2 ] [ 3 ] ด้วย}เหตุนี้ EC508 จึงมีข้อดีที่พึงประสงค์หลายประการเหนือกว่าเอสตราไดออลชนิดรับประทาน เช่นเดียวกับ เอสตราไดออล ชนิดฉีดแต่สะดวกกว่าด้วยการรับประทาน^{[ 2 ] [ 3 ]} EC508 เป็นยาที่มีศักยภาพที่จะเข้ามาแทนที่ไม่เพียงแต่เอสตราไดออลชนิดรับประทานในการปฏิบัติทางคลินิกเท่านั้น แต่ยังรวมถึงเอทินิลเอสตราไดออลในยาคุมกำเนิดชนิดรับประทานด้วย^{[ 2 ] [ 3 ]} Evestra ตั้งใจที่จะขอ สถานะ ยาใหม่ที่อยู่ระหว่างการวิจัยสำหรับ EC508 ในไตรมาสที่สองของปี 2018 ^{[ 1 ]}

เมื่อเปรียบเทียบกับการให้ เอสตราไดออล ทางหลอดเลือด เช่นทางช่องคลอด ทาง ผิวหนัง และการฉีดเอสตราไดออลชนิดรับประทานมีลักษณะเฉพาะคือมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ต่ำและมีผลต่อการสังเคราะห์โปรตีนในตับ ที่ไม่ สมดุล^{[ 2 ] [ 3 ]}เนื่องจากการเผาผลาญ อย่างกว้างขวาง ในช่วงแรกไปเป็นเอสโทรนและสารประกอบเอสโตรเจนเช่นเอสโทรนซัลเฟต ชีวปริมาณออกฤทธิ์ของเอสตราไดออลและเอสเทอร์ของเอสตราไดออลทั่วไป เช่น เอสตราไดออลวาเลอเรต เมื่อรับประทานทางปากจึงมีเพียงประมาณ 5% เท่านั้น และระดับเอสตราไดออลที่ได้รับ จะ มีความแปรปรวนระหว่างบุคคล สูง ^{[ 5 ]} ยิ่งไปกว่านั้น เนื่องจากการเผาผลาญในช่วงแรก ระดับเอสตราไดออลในตับจึงสูงกว่าใน กระแสเลือดถึง 4 หรือ 5 เท่าเมื่อรับประทานเอสตราไดออลทางปาก^{[ 6 ]}ผลที่ตามมาคือ เอสตราไดออลชนิดรับประทานมีผลต่อการสร้าง ไขมัน ปัจจัยการแข็งตัวของ เลือด โปรตีนแกนฮอร์โมนการเจริญเติบโต/อินซูลินไลค์โกรทแฟคเตอร์ 1 แอง จิโอเทนซิ โนเจนและโปรตีนอื่นๆ ใน ตับอย่างไม่สมดุล ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]}ซึ่งเป็นผลเสียและอาจส่งผลให้มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำเหตุการณ์เกี่ยวกับหัวใจและ หลอดเลือด และผลข้างเคียง อื่นๆ ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]}

เภสัชจลนศาสตร์ของ EC508 ได้รับการประเมินในหนู พบว่าการดูดซึมเข้าสู่ร่างกายสมบูรณ์ (100%) การกำจัดออกจากกระแสเลือดต่ำ และครึ่งชีวิตทางชีวภาพยาวนานประมาณ 5 ชั่วโมง^{[ 2 ] [ 3 ]}การให้ EC508 ทางปากเพียงครั้งเดียวในขนาด 5.0 มก./กก. ในหนู ส่งผลให้ระดับเอสตราไดออลสูงสุดอยู่ที่ 6,104 นาโนกรัม/มล. (6,104,000 พิโคกรัม/มล.) ^{[ 2 ]} EC508 เองแสดงฤทธิ์เป็น ตัวกระตุ้นตัวรับเอสโตรเจนได้ไม่ดีนักโดยมีEC ₅₀คำแนะนำเครื่องมือ: ความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพสูงสุดครึ่งหนึ่งค่า 432 nM เมื่อเทียบกับ 2.3 nM สำหรับเอสตราไดออล (ความแตกต่าง 188 เท่า) แสดงให้เห็นว่าฤทธิ์เอสโตรเจนของสารประกอบเกิดจากการไฮโดรไลซิสเป็นเอสตราไดออล เท่านั้น ^{[ 3 ]} EC508 แสดง ศักยภาพเอสโตรเจนทางปากที่สูงมากประมาณ 100 เท่าของเอสตราไดออลและ 10 เท่าของเอทินิลเอสตราไดออลในหนู^{[ 2 ] [ 3 ]}สิ่งนี้ถูกกำหนดโดย ผลกระทบ ต่อมดลูกใน หนู ที่ตัดรังไข่ การให้ยาทางปาก 10 ไมโครกรัม/วัน ส่งผลให้น้ำหนักมดลูกเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าเมื่อใช้ EC508 ในขณะที่ไม่พบผลกระทบใดๆ กับเอสตราไดออล และวัดได้เพียงผลกระทบเล็กน้อยต่อน้ำหนักมดลูกเมื่อใช้เอทินิลเอสตราไดออล^{[ 2 ] [ 3 ]}ในทางกลับกัน เมื่อประเมินปริมาณยาต่างๆ เอสตราไดออลและเอทินิลเอสตราไดออลชนิดรับประทานแสดงผลอย่างชัดเจนต่อ ระดับ คอเลสเตอรอลHDLและแองจิโอเทนซิโนเจน ในขณะที่ EC508 ชนิดรับประทานและเอสตราไดออลชนิดฉีดไม่แสดงผลใดๆ ต่อโปรตีนในตับเหล่านี้เลย^{[ 2 ] [ 3 ]}ผลการค้นพบเหล่านี้สอดคล้องกับแนวคิดที่ว่า EC508 ชนิดรับประทานนั้น แตกต่างจากเอสตราไดออลและเอทินิลเอสตราไดออลชนิดรับประทาน แต่คล้ายคลึงกับเอสตราไดออลชนิดฉีดตรงที่หลีกเลี่ยงการเผาผลาญครั้งแรกและตับ^{[ 2 ] [ 3 ]}

การไม่มีกระบวนการเผาผลาญครั้งแรกและการไม่มีการสัมผัสตับที่ไม่สมดุลกับ EC508 เชื่อว่าเกิดจากการจับ แบบย้อนกลับได้ของ หมู่ซัลโฟนาไม ด์ ของ EC508 กับเอนไซม์ที่เรียกว่าคาร์บอนิกแอนไฮดราส II (CAII) ^{[ 2 ] [ 3 ]} EC508 แสดงความสัมพันธ์ ปานกลาง กับ CAII ของมนุษย์ โดยมีค่า IC ₅₀คำแนะนำ: ความเข้มข้นยับยั้งสูงสุดครึ่งหนึ่งสำหรับการยับยั้งการจับตัวที่ 110 nM ^{[ 2 ] [ 3 ]} CAII มีความเข้มข้นสูงในเม็ดเลือดแดง ซึ่งมีอยู่ในปริมาณมากในเลือดของหลอดเลือดดำพอร์ทัลตับ [ ^{2 ] [ 3 ] เชื่อ}กันว่าหลังจากดูดซึมในลำไส้และเข้าสู่หลอดเลือดดำพอร์ทัลตับ EC508 จะถูกดูดซึมและสะสมในเม็ดเลือดแดงจำนวนมาก ซึ่งป้องกันไม่ให้เข้าสู่ตับและส่งผลให้ถูกขนส่งโดยเม็ดเลือดแดงเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตโดยตรง^{[ 2 ] [ 3 ]}จากเม็ดเลือดแดงที่ไหลเวียน EC508 เชื่อว่าจะถูกปล่อยออกมาอย่างช้าๆ แล้วไฮโดรไลซ์เป็นเอสตราไดออล^{[ 2 ] [ 3 ]}อย่างไรก็ตาม เอสเทอร์ซัลโฟนาไมด์ของเอสตราไดออลที่เกี่ยวข้องกับ EC508 ที่รู้จักกันในชื่อ EC518 แสดงคุณสมบัติที่คล้ายกันโดยมีการจับกับ CAII ในระดับต่ำมากหรือไม่มีเลย ดังนั้นจึงอาจขาดการจับกับเม็ดเลือดแดง ซึ่งทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับความจำเป็นของการจับกับ CAII สำหรับคุณสมบัติดังกล่าวและกลไกที่ทำให้เกิดคุณสมบัติเหล่านั้น^{[ 2 ]}

เอสตราไดออลซัลฟาเมต (E2MATE) เป็นเอสเทอร์ ซัลฟาเม ต C3 ของเอสตราไดออล ซึ่งได้รับการพัฒนาขึ้นในช่วงทศวรรษ 1990 และเป็นสารตั้งต้นของ EC508 ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}มันจับกับ CAII ถูกดูดซึมเข้าไปและเก็บไว้ในเม็ดเลือดแดง และแสดงคุณสมบัติคล้ายกับ EC508 ^{[ 2 ] [ 3 ]}ด้วยเหตุนี้ E2MATE จึงอยู่ระหว่างการพัฒนาเพื่อใช้ในทางคลินิกในฐานะเอสโตรเจนชนิดรับประทาน^{[ 2 ] [ 3 ]}อย่างไรก็ตาม มันไม่แสดงการเพิ่มขึ้นของระดับเอสตราไดออลและไม่มีผลต่อเอสโตรเจนในการทดลองทางคลินิก ในมนุษย์ ^{[ 2 ] [ 3 ]} ดูเหมือนว่าจะมีข้อแตกต่างระหว่างสายพันธุ์ของ E2MATE ระหว่างหนูและไพรเม ตและการขาดกิจกรรมในมนุษย์เป็นเพราะ E2MATE ยังทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งสเตียรอยด์ซัลฟาเทสที่ มีศักยภาพสูงอีกด้วย ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 10 ]}เอนไซม์นี้มีหน้าที่ในการไฮโดรไลซิสเอสเทอร์เอสตราไดออลที่มีกำมะถันเป็นองค์ประกอบ เช่น E2MATE และ EC508 ให้กลายเป็นเอสตราไดออล[ ^{2 ] [ 3 ] โดย}การยับยั้งสเตียรอยด์ซัลฟาเทส E2MATE จะป้องกันการกระตุ้นตัวเองให้กลายเป็นเอสตราไดออล ซึ่งจะทำให้ฤทธิ์เอสโตรเจนของมันหมดไปอย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 2 ] [ 3 ]}นอกจากนี้ ยังพบว่า E2MATE ถูกเปลี่ยนไปเป็นเอสโทรนซัลฟาเมต (EMATE) อย่างมีนัยสำคัญในเม็ดเลือดแดง ซึ่งอาจขัดขวางความสามารถในการกระตุ้นให้กลายเป็นเอสตราไดออลได้อีกด้วย^{[ 2 ]}ในทางตรงกันข้ามกับ E2MATE EC508 ไม่ถือว่าเป็นสารยับยั้งสเตียรอยด์ซัลฟาเทสและไม่สามารถเปลี่ยนไปเป็นเอสโทรนที่เทียบเท่าได้^{[ 2 ] [ 3 ]}

อีฟสตรากำลังพัฒนาเอสเทอร์เทสโทสเตอโรนซัลโฟนาไมด์-โพรลีน C17β ที่รู้จักกันในชื่อEC586 ซึ่งมีคุณสมบัติคล้ายคลึงกับ EC508 โดยเฉพาะอย่างยิ่งในฐานะแอนโดรเจนและโปรดรักเทสโทสเตอโรนชนิดรับประทานที่มีศักยภาพสำหรับการใช้ใน การบำบัดทดแทนแอนโดรเจนในผู้ชาย^{[ 1 ] [ 3 ]} การทดลองทางคลินิกสำหรับ EC586 และ EC508 กำลังดำเนินการอยู่ ณ ปี 2023 ^{[ 11 ]}

• รายชื่อเอสเทอร์ของเอสโตรเจน § เอสเทอร์ของเอสตราไดออล
• รายชื่อสารออกฤทธิ์ต่อฮอร์โมนเพศที่อยู่ระหว่างการวิจัย § สารกลุ่มเอสโตรเจน

• งานวิจัยและการวิจัยและพัฒนา / ขั้นตอนการวิจัย - บริษัท อีฟสตรา จำกัดเก็บถาวรเมื่อ 29 กันยายน 2017 ที่Wayback Machine