การเปรียบเทียบ^{[ 5 ]}ระหว่าง LTP ที่เกิดจากการกระตุ้นสองชุดที่เว้นระยะกันและ LTP ที่เกิดจากการกระตุ้นสี่ชุดในหนูป่า แสดงให้เห็นว่า LTP ที่เกิดจากการกระตุ้นสองชุดจะสลายตัวเร็วกว่า LTP ที่เกิดจากการกระตุ้นชุดเดียว และช้ากว่า LTP ที่เกิดจากการกระตุ้นสี่ชุด ยิ่งไปกว่านั้น LTP ที่เกิดจากการกระตุ้นสองชุดจะถูกยับยั้งเพียงบางส่วนโดยการยับยั้งโปรตีนไคเนส A (PKA) และไม่ถูกยับยั้งโดยการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน ผลการค้นพบเหล่านี้^{[ 5 ]}ชี้ให้เห็นว่ามีระยะ LTP ที่ขึ้นอยู่กับ PKA ซึ่งอยู่ระหว่าง E-LTP และ L-LTP ซึ่งเรียกว่า LTP ระดับกลาง (I-LTP)

ในทางกลับกัน ในหนูทรานส์เจนิก LTP ที่ถูกกระตุ้นด้วยชุดฝึกสองชุดจะสลายตัวเร็วกว่าในหนูป่า ซึ่งหมายความว่า กิจกรรมของ แคลซิเนอริน ที่มากเกินไป จะยับยั้งทั้ง I-LTP และ L-LTP การแสดงออกของแคลซิเนอรินที่มากเกินไปนี้อาจเกี่ยวข้องกับความบกพร่องทางพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความจำ^{[ 6 ]}หนูทรานส์เจนิกทำงานได้ไม่ดีใน งาน ความจำเชิงพื้นที่เมื่อเทียบกับหนูป่า ซึ่งบ่งชี้ถึงความบกพร่อง อย่างไรก็ตาม เมื่อได้รับการฝึกฝนอย่างเข้มข้นมากขึ้น ความบกพร่องในการทำงานของพวกมันเมื่อเทียบกับหนูป่าก็หายไป นอกจากนี้ หนูทรานส์เจนิกทำงานได้ตามปกติในงานความจำ 30 นาทีหลังการฝึก แต่มีความบกพร่องอย่างมาก 24 ชั่วโมงหลังการฝึก สิ่งนี้ทำให้สรุปได้ว่าหนูที่แสดงออกของแคลซิเนอรินมากเกินไปมีความบกพร่องในการรวมความจำ ระยะยาว ซึ่งสะท้อนถึงความบกพร่องของพวกมันใน LTP ระยะหลัง

การศึกษา LTP ในระยะเริ่มต้นนั้นทำได้ดีที่สุดในบริบทของการปรับเงื่อนไขแบบคลาสสิกเมื่อสัญญาณของสิ่งเร้าที่ไม่ได้รับการปรับเงื่อนไขเข้าสู่บริเวณพอนส์ในก้านสมอง สัญญาณจะเดินทางผ่านเส้นใยมอสซีไปยังนิวเคลียสอินเตอร์โพซิ ตัส และเส้นใยขนานในสม cerebellumเส้นใยขนานจะเชื่อมต่อกับเซลล์ที่เรียกว่าเซลล์ Purkinjeซึ่งในขณะเดียวกันก็รับอินพุตของสิ่งเร้าที่ไม่ได้รับการปรับเงื่อนไขผ่านทางนิวเคลียสอินเฟอเรียร์โอลิฟและเส้นใยปีนป่าย

เส้นใยขนานจะปล่อยกลูตาเมตซึ่งจะกระตุ้น ตัวรับ เมตาโบโทรปิก แบบยับยั้ง และตัวรับไอโอโนโทรปิกแบบกระตุ้นตัวรับเมตาโบโทรปิกจะกระตุ้นเอนไซม์แบบต่อเนื่องผ่านโปรตีน Gซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นโปรตีนไคเนส C (PKC) PKC นี้จะฟอสโฟรีเลตตัวรับไอโอโนโทรปิกที่ทำงานอยู่

ในอีกตำแหน่งหนึ่งของเซลล์ เส้นใยปีนป่ายจะนำสารสื่อประสาทแอสปาร์เทตไปยังเซลล์พูร์คินเจและนั่นจะนำไปสู่การเปิดช่องแคลเซียม ซึ่งส่งผลให้แคลเซียมไหลเข้าสู่เซลล์มากขึ้น แคลเซียมจะกระตุ้น PKC อีกครั้ง และตัวรับไอโอโนโทรปิกที่ถูกฟอสโฟรีไลซ์จะถูกนำเข้าสู่ภายในเซลล์ ดังนั้น ตัวรับเมตาโบโทรปิกส่วนเกินจะ ทำให้เซลล์เกิดภาวะไฮเปอร์โพ ลา ไร เซชัน และนิวเคลียสอินเตอร์โพสิตัสจะทำให้โอลิฟอินเฟอเรียร์เกิดภาวะดีโพลาไรเซชัน ซึ่งทำให้ความคาดหวังต่อสิ่งเร้าที่ไม่ต้องปรับสภาพลดลง และทำให้เกิดการยับยั้ง LTP ในระยะเริ่มต้นหรือช่วงเวลาของ ภาวะ ซึมเศร้าระยะยาว^{[ 7 ] [ 9 ]}

โดยทั่วไปแล้ว โรคอัลไซเมอร์มีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของเปปไทด์อะไมลอยด์ที่เป็นพิษต่อระบบประสาท (Aβ) นอกเซลล์ การรวมตัวของโปรตีนเทาที่มีการฟอสฟอริเลชั่นมากเกินไปภายในเซลล์ และการตายของเซลล์ประสาท^{[ 10 ]}ในขณะที่ความเครียดเรื้อรังมีลักษณะเฉพาะคือผลกระทบเชิงลบต่อการเรียนรู้และความจำ และยังสามารถทำให้อาการต่างๆ รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ (AD) รุนแรงขึ้นได้อีกด้วย ^{[ 11 ] [ 12 ]}

การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการรวมกันของความเครียดทางจิตสังคมเรื้อรังและการให้เปปไทด์ Aβ ในปริมาณที่ก่อให้เกิดโรคเรื้อรังทำให้การเรียนรู้และความจำบกพร่องและลดศักยภาพระยะยาวในระยะเริ่มต้น (E-LTP) ในบริเวณ CA1 ของฮิปโปแคมปัสในหนูทดลองที่ได้รับยาสลบอย่างรุนแรง^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 12 ]}

ความเครียดทางจิตสังคมเรื้อรังถูกสร้างขึ้นโดยใช้แบบจำลองหนูบุกรุก และแบบจำลองหนูที่มีความเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์ถูกสร้างขึ้นโดยการฉีด Aβ ในปริมาณต่ำกว่าระดับที่ก่อให้เกิดโรค (subAβ) ผ่านปั๊มแบบออสโมติก วิธีการทางสรีรวิทยาไฟฟ้าถูกนำมาใช้เพื่อกระตุ้นและบันทึก LTP ในระยะต้นและระยะปลายในเดนเตตไจรัสของหนูที่ถูกวางยาสลบ และวิธีการอิมมูโนบลอตติงถูกนำมาใช้เพื่อวัดระดับของโมเลกุลส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับความจำในบริเวณเดียวกัน การทดสอบทางสรีรวิทยาไฟฟ้าและโมเลกุลในเดนเตตไจรัสแสดงให้เห็นว่าหนู subAβ หรือหนูที่เครียดไม่แตกต่างจากหนูควบคุม อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษาในปัจจุบันสรุปได้ว่า เมื่อความเครียดและ subAβ รวมกัน จะส่งผลให้ขนาดของ E-LTP ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ

โดยสรุป แม้ว่าบริเวณ CA1 และ DG จะมีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิดทั้งทางกายภาพและทางหน้าที่การทำงาน แต่ก็มีปฏิกิริยาตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นที่แตกต่างกัน ในขณะที่บริเวณ CA1 มีความเปราะบางต่อความเครียดและการรวมกันของความเครียด/subAβ แต่ DG กลับมีความต้านทานอย่างมากต่อการรวมกันของ subAβ และความเครียดเรื้อรัง^{[ 13 ] [ 15 ] [ 14 ]}

การใช้ LTP อีกอย่างหนึ่งคือการใช้ยาเสพติด ดังที่เห็นได้ในผู้ที่ตกเป็นเหยื่อของยาเสพติดหลายราย การปรับสภาพมีบทบาทสำคัญในการสร้างความทนทาน การปรับสภาพผู้ติดยาที่กำลังฟื้นตัวให้กลับไปยังสถานที่ที่พวกเขาเคยใช้ยาด้วยสิ่งกระตุ้นที่แตกต่างกัน ความอยากยาที่พวกเขารู้สึกอาจถูกต่อต้านได้ การศึกษาเชิงทดลองที่ค่อนข้างประสบความสำเร็จ^{[ 16 ]}ได้แสดงให้เห็นว่าแบบแผนนี้ช่วยลดอันตรายจากการกลับไปเสพยาซ้ำและทำงานเหมือนกับการดับความอยากยา^{[ 17 ]}