บริเวณทรานส์เมมเบรนของช่องไอออนที่ควบคุมโดยสารสื่อประสาท
ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	เซลล์ประสาท
พีแฟม	PF02932
อินเตอร์โปร	IPR006029
โปรไซต์	PDOC00209
สโคป2	1cek / SCOPe / SUPFAM
ทีซีดีบี	1.ก.9
ซูเปอร์แฟมิลี OPM	14
โปรตีน OPM	2bg9
โครงสร้างโปรตีนที่มีอยู่: พีดีบี   IPR006029 PF02932 ( ECOD ; PDBsum )   อัลฟาโฟลด์ IPR006029 PF02932

ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ ( LICs , LGIC ) หรือที่เรียกกันทั่วไปว่าตัวรับไอโอโนโทรปิก^เป็นกลุ่มของ โปรตีน ช่องไอออนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งเปิดเพื่อให้ไอออน เช่นNa ⁺ , K ⁺ , Ca2 ⁺และ/หรือCl−ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้เมื่อมีการจับกับสารสื่อสารทางเคมี (เช่นลิแกนด์ ) เช่นสารสื่อประสาท^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

เมื่อเซลล์ประสาทก่อนซิแนปส์ถูกกระตุ้น มันจะปล่อยสารสื่อประสาทจากถุงบรรจุสารสื่อประสาทเข้าไปในช่องว่างซิแนปส์จากนั้นสารสื่อประสาทจะจับกับตัวรับที่อยู่บนเซลล์ประสาทหลังซิแนปส์หากตัวรับเหล่านี้เป็นช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เกิดขึ้นจะเปิดช่องไอออน ทำให้เกิดการไหลของไอออนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งจะส่งผลให้เกิดการลดศักย์ไฟฟ้า (depolarization ) สำหรับการตอบสนองของตัวรับแบบกระตุ้น หรือการเพิ่มศักย์ไฟฟ้า (hyperpolarization ) สำหรับการตอบสนองแบบยับยั้ง

โปรตีนตัวรับเหล่านี้โดยทั่วไปประกอบด้วยโดเมนอย่างน้อยสองโดเมนที่แตกต่างกัน ได้แก่ โดเมนที่อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งรวมถึงรูพรุนของไอออน และโดเมนภายนอกเซลล์ซึ่งรวมถึงตำแหน่งการจับกับลิแกนด์ ( ตำแหน่งการจับแบบ อัลโลสเตอริก ) ความเป็นโมดูลาร์นี้ทำให้สามารถใช้วิธี "แบ่งและพิชิต" ในการค้นหาโครงสร้างของโปรตีน (โดยการตกผลึกแต่ละโดเมนแยกกัน) หน้าที่ของตัวรับดังกล่าวที่อยู่บริเวณไซแนปส์คือการแปลงสัญญาณเคมีของ สารสื่อประสาทที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ประสาท ก่อน ไซแนปส์ โดยตรงและรวดเร็วมากให้กลายเป็น สัญญาณไฟฟ้าในเซลล์ ประสาทหลังไซ แนปส์ LIC หลายชนิดยังถูกปรับเปลี่ยนเพิ่มเติมโดยลิแกน ด์ แบบอัลโลสเตอริก ตัวบล็อกช่องไอออนหรือศักย์ไฟฟ้าของเยื่อหุ้มเซลล์ LIC ถูกจัดกลุ่มออกเป็นสามซูเปอร์แฟมิลีที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางวิวัฒนาการ ได้แก่ตัวรับแบบไซโคลสปอนซีสตัวรับกลูตาเมตแบบไอโอโนโทรปิกและ ช่องที่ควบคุมด้วย ATP

ตัวรับแบบ cys -loopได้รับการตั้งชื่อตามลูปลักษณะเฉพาะที่เกิดจากพันธะไดซัลไฟด์ระหว่าง หมู่ ซิ สเทอีนสอง หมู่ในโดเมนภายนอกเซลล์ปลาย N พวกมันเป็นส่วนหนึ่งของตระกูลช่องไอออนแบบเพนตาเมริกที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ซึ่งโดยทั่วไปจะไม่มีพันธะไดซัลไฟด์นี้ ดังนั้นจึงมีชื่อเรียกชั่วคราวว่า "ตัวรับแบบ Pro-loop" ^{[ 4 ] [ 5 ]} ตำแหน่งการจับในโดเมนการจับลิแกนด์ปลาย N ภายนอกเซลล์ทำให้พวกมันมีความจำเพาะต่อตัวรับ (1) อะเซทิลโคลีน (AcCh), (2) เซโรโทนิน, (3) ไกลซีน, (4) กลูตาเมต และ (5) กรดแกมมาอะมิโนบิวทิริก (GABA) ในสัตว์มีกระดูกสันหลัง ตัวรับเหล่านี้ถูกแบ่งย่อยตามประเภทของไอออนที่พวกมันนำไฟฟ้า (แอนไอออนิกหรือแคทไอออนิก) และแบ่งย่อยออกเป็นตระกูลที่กำหนดโดยลิแกนด์ภายในร่างกาย โดยทั่วไปแล้วจะมีโครงสร้างแบบเพนตาเมริก โดยแต่ละซับยูนิตจะมีเฮลิกซ์ทรานส์เมมเบรน 4 อัน ซึ่งประกอบเป็นโดเมนทรานส์เมมเบรน และโดเมนจับลิแกนด์แบบแซนด์วิชชนิดเบต้าชีทที่อยู่นอกเซลล์ ปลาย N ^{[ 6 ]}บางชนิดยังมีโดเมนภายในเซลล์ดังที่แสดงในภาพด้วย

ช่องไอออนแบบเปิดปิดด้วยลิแกนด์ต้นแบบคือตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกมันประกอบด้วยหน่วยย่อยโปรตีนห้าหน่วย (โดยทั่วไปคือ ααβγδ) โดยมีตำแหน่งการจับกับ อะเซทิลโค ลีน สอง ตำแหน่ง (ตำแหน่งหนึ่งอยู่ที่ส่วนต่อประสานของแต่ละหน่วยย่อยอัลฟา) เมื่ออะเซทิลโคลีนจับกับตัวรับ มันจะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของตัวรับ (บิดเกลียว T2 ซึ่งทำให้หมู่ลิวซีนที่ปิดกั้นรูพรุนเคลื่อนออกจากทางเดินของช่อง) และทำให้การหดตัวในรูพรุนที่มีขนาดประมาณ 3 อังสตรอมขยายออกเป็นประมาณ 8 อังสตรอม เพื่อให้ไอออนสามารถผ่านได้ รูพรุนนี้ทำให้ไอออน Na ⁺ไหลตามความลาดชันทางไฟฟ้า เคมี เข้าสู่เซลล์ เมื่อมีช่องเปิดพร้อมกันจำนวนมากพอ การไหลเข้าของประจุบวกที่นำโดยไอออน Na ⁺จะทำให้เยื่อหุ้มเซลล์หลังไซแนปส์เกิดการลดขั้วมากพอที่จะเริ่มต้นศักย์ไฟฟ้าแอคชั่น

มีการระบุโฮโมล็อกของแบคทีเรียของ LIC ซึ่งสันนิษฐานว่าทำหน้าที่เป็นตัวรับสารเคมี^{[ 4 ]}ตัวแปร nAChR ของโปรคาริโอตนี้รู้จักกันในชื่อตัว รับ GLIC ตาม ชื่อสายพันธุ์ที่พบ คือ Gloeobacter Ligand -gated I on Channel

ตัวรับ Cys-loop มีองค์ประกอบโครงสร้างที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดี โดยมีโดเมนภายนอกเซลล์ขนาดใหญ่ (ECD) ซึ่งประกอบด้วยอัลฟาเฮลิกซ์และเบตาสแตรนด์ 10 เส้น ถัดจาก ECD จะ มีส่วน ของเยื่อหุ้มเซลล์ 4 ส่วน (TMS) ที่เชื่อมต่อกันด้วยโครงสร้างลูปภายในและภายนอกเซลล์^{[ 7 ]}ยกเว้นลูป TMS 3-4 ความยาวของลูปเหล่านี้มีเพียง 7-14 หน่วยเรซิเดิวส์เท่านั้น ลูป TMS 3-4 เป็นส่วนที่ใหญ่ที่สุดของโดเมนภายในเซลล์ (ICD) และแสดงให้เห็นถึงบริเวณที่มีความแปรผันมากที่สุดในบรรดาตัวรับที่คล้ายคลึงกันทั้งหมดเหล่านี้ ICD ถูกกำหนดโดยลูป TMS 3-4 ร่วมกับลูป TMS 1-2 ที่อยู่ก่อนหน้าช่องไอออน^{[ 7 ]}การตกผลึกได้เผยให้เห็นโครงสร้างสำหรับสมาชิกบางส่วนของตระกูล แต่เพื่อให้สามารถตกผลึกได้ ลูปภายในเซลล์มักจะถูกแทนที่ด้วยตัวเชื่อมสั้นๆ ที่มีอยู่ในตัวรับ cys-loop ของโปรคาริโอต ดังนั้นโครงสร้างของพวกมันจึงไม่เป็นที่รู้จัก อย่างไรก็ตาม ลูปภายในเซลล์นี้ดูเหมือนจะทำหน้าที่ในการลดความไว การปรับเปลี่ยนสรีรวิทยาของช่องสัญญาณโดยสารทางเภสัชวิทยา และการดัดแปลงหลังการแปลมีโมทีฟที่สำคัญสำหรับการขนส่งอยู่ในนั้น และ ICD โต้ตอบกับโปรตีนโครงสร้างที่ช่วยให้เกิดการสร้างไซแนปส์ ยับยั้ง ^{[ 7 ]}

ตัวรับกลูตาเมตแบบไอโอ โนโทรปิก จะจับกับสารสื่อประสาทกลูตาเมต พวกมันรวมตัวกันเป็นเทตราเมอร์ โดยแต่ละหน่วยย่อยประกอบด้วยโดเมนปลายอะมิโนภายนอกเซลล์ (ATD ซึ่งเกี่ยวข้องกับการประกอบเทตราเมอร์) โดเมนจับกับลิแกนด์ภายนอกเซลล์ (LBD ซึ่งจับกับกลูตาเมต) และโดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ (TMD ซึ่งเป็นส่วนประกอบของช่องไอออน) โดเมนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ของแต่ละหน่วยย่อยประกอบด้วยเกลียวข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ 3 อัน รวมถึงเกลียวข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ครึ่งหนึ่งที่มีลูปย้อนกลับ โครงสร้างของโปรตีนเริ่มต้นด้วย ATD ที่ปลาย N ตามด้วยครึ่งแรกของ LBD ซึ่งถูกขัดจังหวะด้วยเกลียว 1, 2 และ 3 ของ TMD ก่อนที่จะต่อเนื่องด้วยครึ่งสุดท้ายของ LBD และสิ้นสุดด้วยเกลียว 4 ของ TMD ที่ปลาย C ซึ่งหมายความว่ามีจุดเชื่อมต่อ 3 จุดระหว่าง TMD กับโดเมนภายนอกเซลล์ แต่ละหน่วยย่อยของเทตราเมอร์มีตำแหน่งจับกับกลูตาเมตซึ่งเกิดจากส่วน LBD สองส่วนที่รวมตัวกันเป็นรูปทรงคล้ายเปลือกหอย จำเป็นต้องมีตำแหน่งจับเพียงสองตำแหน่งในเทตราเมอร์เท่านั้นเพื่อเปิดช่องไอออน รูพรุนส่วนใหญ่เกิดจากครึ่งเกลียวที่ 2 ในลักษณะที่คล้ายกับช่องโพแทสเซียม แบบกลับ หัว

ตัวรับ α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (หรือที่รู้จักกันในชื่อตัวรับ AMPAหรือตัวรับ quisqualate) เป็นตัวรับไอออนิ กทรานส์เมมเบรน ชนิด ที่ไม่ใช่ NMDAสำหรับกลูตาเมตที่ทำหน้าที่เป็นตัวกลาง ในการส่งสัญญาณ ประสาท อย่างรวดเร็ว ในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ชื่อของมันได้มาจากความสามารถในการถูกกระตุ้นโดยอะนาล็อกกลูตาเมตสังเคราะห์AMPAตัวรับนี้ได้รับการตั้งชื่อครั้งแรกว่า "ตัวรับ quisqualate" โดย Watkins และเพื่อนร่วมงานตามชื่อสารกระตุ้นที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติquisqualateและต่อมาจึงได้รับชื่อว่า "ตัวรับ AMPA" ตามชื่อสารกระตุ้นแบบเลือกเฉพาะที่พัฒนาโดย Tage Honore และเพื่อนร่วมงานที่ Royal Danish School of Pharmacy ในโคเปนเฮเกน^{[ 10 ]} AMPAR พบได้ในหลายส่วนของสมองและเป็นตัวรับที่พบได้บ่อยที่สุดในระบบประสาทตัวรับ AMPA GluA2 (GluR2) แบบเทตราเมอร์ เป็นช่องไอออนตัวรับกลูตาเมตตัวแรกที่ถูกตกผลึกลิแกนด์ ได้แก่:

• สารกระตุ้น (Agonists) : กลูตาเมต , AMPA , 5-ฟลูออโรวิลลาร์ดีน , กรดโดโมอิก , กรดควิสควาลิก เป็นต้น
• คู่อริ : CNQX , กรด Kynurenic , NBQX , Perampanel , Piracetamฯลฯ
• สารปรับเปลี่ยนอัลโลสเตอริกเชิงบวก : อะนิราเซตาม , ไซโคลไทอะไซด์ , CX-516 , CX-614เป็นต้น
• สารปรับเปลี่ยนอัลโลสเตอริกเชิงลบ : เอทานอล , เพอแรมพาเนล , ทาลัมพาเนล , GYKI-52,466เป็นต้น

ตัวรับ N-methyl-D-aspartate ( ตัวรับ NMDA ) ซึ่ง เป็นตัวรับกลูตาเมตแบบไอโอโนโทรปิกชนิดหนึ่ง เป็นช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ โดยช่องไอออนนี้จะถูกควบคุมด้วยการจับตัวพร้อมกันของกลูตาเมตและโคอะโกนิสต์ (เช่นD-serineหรือไกลซีน ) ^{[ 11 ]}การศึกษาแสดงให้เห็นว่าตัวรับ NMDA มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมความยืดหยุ่นของไซแนปส์และความทรงจำ^{[ 12 ] [ 13 ]}

ชื่อ "ตัวรับ NMDA" มาจากลิแกนด์N-methyl-D-aspartate (NMDA) ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นแบบเลือกเฉพาะที่ตัวรับเหล่านี้ เมื่อตัวรับ NMDA ถูกกระตุ้นโดยการจับกันของตัวกระตุ้นร่วมสองตัว ช่อง ไอออนบวกจะเปิดออก ทำให้ Na ⁺และ Ca2 ⁺ไหลเข้าสู่เซลล์ ส่งผลให้ศักย์ไฟฟ้าของเซลล์ สูงขึ้น ดังนั้น ตัวรับ NMDA จึงเป็นตัวรับกระตุ้น ในสภาวะศักย์ ไฟฟ้า พักการจับกันของ Mg2 ⁺หรือ Zn2 ^{+ ที่} ตำแหน่งการจับภายนอกเซลล์บนตัวรับจะปิดกั้นการไหลของไอออนผ่านช่องตัวรับ NMDA “อย่างไรก็ตาม เมื่อเซลล์ประสาทเกิดการลดขั้ว เช่น โดยการกระตุ้นอย่างรุนแรงของตัวรับ AMPA หลังไซแนปส์ที่อยู่ร่วมกัน การปิดกั้นที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้าโดย Mg ²⁺จะถูกบรรเทาลงบางส่วน ทำให้ไอออนไหลเข้าผ่านตัวรับ NMDA ที่ถูกกระตุ้น การไหลเข้าของ Ca ²⁺ ที่เกิดขึ้น สามารถกระตุ้นการส่งสัญญาณภายในเซลล์ได้หลากหลาย ซึ่งในที่สุดสามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานของเซลล์ประสาทผ่านการกระตุ้นไคเนสและฟอสฟาเทสต่างๆ” ^{[ 14 ]}ลิแกนด์ ได้แก่:

• สารร่วมกระตุ้นภายในร่างกาย หลัก: กลูตาเมตและ ดี-เซอรีนหรือไกลซีน
• สารกระตุ้นตัวอื่น ๆ ได้แก่กรดอะมิโนไซโคลโพรเพนคาร์บอก ซิลิก ; ดี-ไซโคลเซอรีน ; แอล-แอสปาร์เทต; ควินอลิเนตเป็นต้น
• ตัวกระตุ้นบางส่วน: กรด N-methyl-D-aspartic ( NMDA ); NRX-1074 ; 3,5-dibromo-L-phenylalanine, ^{[ 15 ]}เป็นต้น
• สารต้านฤทธิ์ : คีตามีน , PCP , เดกซ์โทรโพรพอซีฟีน , คีโตเบมิโดน , ทรามาดอล , กรดคีนูเรนิก ( ที่เกิดขึ้นเองในร่างกาย ) เป็นต้น

ช่องสัญญาณที่ควบคุมด้วย ATP จะเปิดออกเมื่อมีการจับกับนิวคลีโอไทด์ATPช่องสัญญาณเหล่านี้จะรวมตัวกันเป็นไตรเมอร์ โดยแต่ละหน่วยย่อยจะมีเกลียวทรานส์เมมเบรนสองอัน และปลายด้าน C และ N อยู่ทางด้านเซลล์ภายใน

ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์น่าจะเป็นบริเวณหลักที่ สาร ระงับความรู้สึกและเอทานอลออกฤทธิ์ แม้ว่าจะยังไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดในเรื่องนี้ก็ตาม^{[ 16 ] [ 17 ]} โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ตัวรับ GABAและNMDAได้รับผลกระทบจาก สาร ระงับความรู้สึกที่ความเข้มข้นใกล้เคียงกับที่ใช้ในการดมยาสลบทางคลินิก^{[ 18 ]}

ด้วยการทำความเข้าใจกลไกและสำรวจองค์ประกอบทางเคมี/ชีวภาพ/กายภาพที่อาจทำงานบนตัวรับเหล่านั้น การใช้งานทางคลินิกจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ ได้รับการพิสูจน์โดยการทดลองเบื้องต้นหรือFDA เมมันทีนได้รับการอนุมัติจาก USFDA และ European Medicines Agency สำหรับการรักษาโรคอัลไซเมอร์ ระดับปานกลางถึงรุนแรง [ ^{19 ]}และขณะนี้ได้รับการแนะนำอย่างจำกัดจากสถาบันแห่งชาติเพื่อสุขภาพและการดูแลความเป็นเลิศ^ของ สหราชอาณาจักร สำหรับผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อทางเลือกการรักษาอื่นๆ^{[ 20 ]}อะโกเมลาทีนเป็นยาประเภทหนึ่งที่ออกฤทธิ์บน เส้นทาง เมลาโทเนอร์จิก - เซโรโทเนอร์จิก คู่ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการรักษาภาวะซึมเศร้าวิตกกังวลในระหว่างการทดลองทางคลินิก^{[ 21 ] [ 22 ]}การศึกษายังชี้ให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการรักษาภาวะซึมเศร้าแบบผิดปกติและแบบเศร้าโศก^{[ 23 ]}

• ศักยภาพการกระทำ
• ช่องไอออนที่ไวต่อกรด
• ช่องโพแทสเซียมที่กระตุ้นด้วยแคลเซียม
• ช่องไอออนที่ควบคุมด้วยนิวคลีโอไทด์แบบวงจร
• ช่องแคลเซียมที่ขึ้นอยู่กับแรงดันไฟฟ้า
• ตัวรับ (ชีวเคมี)
• ตัวรับอินโนซิทอลไตรฟอสเฟต
• ตัวรับเมตาโบโทรปิก
• ตัวรับไรยาโนดีน

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์

• ฐานข้อมูลช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์ณสถาบันชีวสารสนเทศแห่งยุโรปตรวจสอบความพร้อมใช้งานแล้วเมื่อวันที่ 11 เมษายน 2550
• "คำแนะนำที่ปรับปรุงใหม่สำหรับการตั้งชื่อช่องไอออนที่ควบคุมด้วยลิแกนด์"ฐานข้อมูลตัวรับและช่องไอออนของ IUPHARสหภาพระหว่างประเทศด้านเภสัชวิทยาพื้นฐานและคลินิก
• www.esf.edu เก็บถาวรเมื่อ 2008-02-09 ที่Wayback Machine
• www.genenames.org
• www.guidetopharmacology.org

ณการแก้ไขครั้งนี้บทความนี้ใช้เนื้อหาจาก"1.A.9 The Neurotransmitter Receptor, Cys loop, Ligand-gated Ion Channel (LIC) Family" ซึ่งได้รับอนุญาตในลักษณะที่อนุญาตให้ใช้ซ้ำได้ภายใต้Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported Licenseแต่ไม่ใช่ภายใต้GFDLต้องปฏิบัติตามข้อกำหนดที่เกี่ยวข้องทั้งหมด