เอพิสตาซิสเป็นปรากฏการณ์ในพันธุศาสตร์ที่ผลของการกลายพันธุ์ของยีน ขึ้นอยู่กับการมีอยู่หรือไม่มีอยู่ของการกลายพันธุ์ในยีนอื่นหนึ่งยีนหรือมากกว่า ซึ่งเรียกว่ายีนดัดแปลง กล่าว อีกนัยหนึ่ง ผลของการกลายพันธุ์ขึ้นอยู่กับพื้นฐานทางพันธุกรรมที่มันปรากฏ^{[ 2 ]}ดังนั้น การกลายพันธุ์แบบเอพิสตาซิสจึงมีผลที่แตกต่างกันเมื่อเกิดขึ้นเดี่ยวๆ กับเมื่อเกิดขึ้นพร้อมกัน เดิมที คำว่าเอพิสตาซิสหมายถึงผลของยีนกลายพันธุ์ถูกบดบังด้วยผลของยีนอื่นโดยเฉพาะ^{[ 3 ]}

แนวคิดเรื่องเอพิสตาซิสมีต้นกำเนิดมาจากพันธุศาสตร์ในปี พ.ศ. 2450 ^{[ 4 ]}แต่ปัจจุบันถูกนำมาใช้ในชีวเคมีชีววิทยาเชิงคำนวณและชีววิทยาเชิงวิวัฒนาการปรากฏการณ์นี้เกิดขึ้นเนื่องจากปฏิสัมพันธ์ ไม่ว่าจะเป็นระหว่างยีน (เช่น การกลายพันธุ์ก็จำเป็นในตัวควบคุมการแสดงออกของยีน ด้วย ) หรือภายในยีน (ต้องมีการกลายพันธุ์หลายครั้งก่อนที่ยีนจะสูญเสียการทำงาน) ซึ่งนำไปสู่ผลกระทบที่ไม่เป็นเชิงเส้น เอพิสตาซิสมีอิทธิพลอย่างมากต่อรูปร่างของภูมิทัศน์วิวัฒนาการซึ่งนำไปสู่ผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อวิวัฒนาการและความสามารถในการวิวัฒนาการของลักษณะ ฟีโนไท ป์

ความเข้าใจเกี่ยวกับเอพิสตาซิสได้เปลี่ยนแปลงไปอย่างมากตลอดประวัติศาสตร์ของพันธุศาสตร์และการใช้คำนี้ก็เช่นกัน คำนี้ถูกใช้ครั้งแรกในปี 1907 โดยวิลเลียม เบตสันและผู้ร่วมงานของเขาฟลอเรนซ์ เดอร์แฮมและมูเรียล เวลเดล ออนสโลว์ [ ^{5 ] [ 4 ] ใน}แบบจำลองการคัดเลือกโดยธรรมชาติ ในยุคแรกๆ ที่คิดค้นขึ้นในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 ยีนแต่ละตัวถูกพิจารณาว่ามีส่วนช่วยเฉพาะตัวต่อความเหมาะสม โดยมีพื้นฐานเฉลี่ยของยีนอื่นๆ หลักสูตรเบื้องต้นบางหลักสูตรยังคงสอนพันธุศาสตร์ประชากรในลักษณะนี้ เนื่องจากวิธีการพัฒนา วิทยาศาสตร์ พันธุศาสตร์ประชากรนักพันธุศาสตร์เชิงวิวัฒนาการจึงมักคิดว่าเอพิสตาซิสเป็นข้อยกเว้น อย่างไรก็ตาม โดยทั่วไป การแสดงออกของอัลลีลใดๆ ขึ้นอยู่กับอัลลีลอื่นๆ อีกมากมายในลักษณะที่ซับซ้อน

ในพันธุศาสตร์แบบดั้งเดิมหากยีน A และ B เกิดการกลายพันธุ์ และการกลายพันธุ์แต่ละครั้งทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่ไม่ซ้ำกัน แต่การกลายพันธุ์ทั้งสองร่วมกันแสดงฟีโนไทป์เดียวกันกับการกลายพันธุ์ของยีน A แสดงว่ายีน A เป็นเอพิสตาซิส และยีน B เป็นไฮโปสตาซิสตัวอย่างเช่น ยีนที่ทำให้เกิดศีรษะล้านทั้งหมดเป็นเอพิสตาซิสต่อยีนที่ทำให้ผมสีน้ำตาลในแง่นี้ เอพิสตาซิสสามารถเปรียบเทียบได้กับความเด่นทางพันธุกรรมซึ่งเป็นการปฏิสัมพันธ์ระหว่างอัลลีลที่ตำแหน่งยีน เดียวกัน เมื่อการศึกษาพันธุศาสตร์พัฒนาขึ้น และด้วยการมาถึงของชีววิทยาระดับโมเลกุลเอพิสตาซิสจึงเริ่มถูกศึกษาในความสัมพันธ์กับตำแหน่งลักษณะเชิงปริมาณ (QTL) และการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบหลายยีน

ปัจจุบันผลกระทบของยีนสามารถวัดปริมาณได้โดยทั่วไปโดยการวัดขนาดของฟีโนไทป์ (เช่นความสูงการสร้างเม็ดสีหรืออัตราการเติบโต ) หรือโดย การวัดกิจกรรม ของ โปรตีน ทางชีวเคมี (เช่นการจับตัวหรือการเร่งปฏิกิริยา ) แบบจำลองทางชีววิทยา เชิงคำนวณและวิวัฒนาการ ที่ซับซ้อนมากขึ้นเรื่อยๆ มุ่งที่จะอธิบายผลกระทบของเอพิสตาซิสใน ระดับ จีโนมทั้งหมดและผลที่ตามมาของสิ่งนี้ต่อวิวัฒนาการ[ ^{6 ] [ 7 ] [ 8 ] เนื่องจาก}การระบุคู่เอพิสตาซิสเป็นเรื่องท้าทายทั้งในเชิงคำนวณและทางสถิติ การศึกษาบางชิ้นจึงพยายามจัดลำดับความสำคัญของคู่เอพิสตาซิส^{[ 9 ] [ 10 ]}

คำศัพท์เกี่ยวกับเอพิสตาซิสอาจแตกต่างกันไปในแต่ละสาขาวิทยาศาสตร์นักพันธุศาสตร์มักอ้างถึง อัลลีล แบบปกติและแบบ กลายพันธุ์ โดยที่การกลายพันธุ์นั้นเป็นอันตรายโดยปริยาย และอาจพูดถึงในแง่ของการปรับปรุงพันธุกรรมการตายแบบสังเคราะห์และตัวยับยั้งพันธุกรรม ในทางกลับกันนักชีวเคมีอาจมุ่งเน้นไปที่การกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์มากกว่า ดังนั้นจึงระบุผลของการกลายพันธุ์อย่างชัดเจนและใช้คำศัพท์เช่น เอพิสตาซิสแบบผกผันและการกลายพันธุ์ชดเชย^{[ 17 ]}นอกจากนี้ ยังมีความแตกต่างกันเมื่อพิจารณาเอพิสตาซิสภายในยีนเดียว (ชีวเคมี) และเอพิสตาซิสภายใน จีโนม แฮพลอยด์หรือดิพลอยด์ (พันธุศาสตร์) โดยทั่วไป เอพิสตาซิสใช้เพื่อบ่งบอกถึงการเบี่ยงเบนจาก 'ความเป็นอิสระ' ของผลกระทบของตำแหน่งทางพันธุกรรมที่แตกต่างกัน ความสับสนมักเกิดขึ้นเนื่องจากการตีความ 'ความเป็นอิสระ' ที่แตกต่างกันในสาขาชีววิทยาต่างๆ^{[ 18 ]}การจำแนกประเภทด้านล่างนี้พยายามครอบคลุมคำศัพท์ต่างๆ และความสัมพันธ์ระหว่างกัน

การกลายพันธุ์สองครั้งถือว่าเป็นผลบวกอย่างแท้จริงหากผลของการกลายพันธุ์สองครั้งเป็นผลรวมของผลของการกลายพันธุ์เดี่ยว ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อยีนไม่โต้ตอบกัน เช่น โดยการทำงานผ่านวิถีการเผาผลาญ ที่แตกต่างกัน กล่าวโดยง่ายคือ ลักษณะแบบบวกได้รับการศึกษาตั้งแต่ช่วงแรกๆ ในประวัติศาสตร์ของพันธุศาสตร์อย่างไรก็ตาม ลักษณะเหล่านี้ค่อนข้างหายาก โดยยีนส่วนใหญ่แสดงให้เห็นถึงปฏิสัมพันธ์แบบเอพิสแตติกอย่างน้อยในระดับหนึ่ง^{[ 19 ] [ 20 ]}

เมื่อการกลายพันธุ์คู่มีฟีโนไทป์ ที่เหมาะสม กว่าที่คาดไว้จากผลของการกลายพันธุ์เดี่ยวสองครั้ง จะเรียกว่า เอพิสตาซิส เชิง บวก เอพิสตาซิสเชิงบวก ระหว่างการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์จะสร้างการปรับปรุงการทำงานที่มากกว่าที่คาดไว้^{[ 11 ] [ 12 ]}เอพิสตาซิสเชิงบวกระหว่างการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายจะช่วยป้องกันผลกระทบเชิงลบ ทำให้ความเหมาะสมลดลงน้อยลง^{[ 14 ]}

ในทางกลับกัน เมื่อการกลายพันธุ์สองอย่างเกิดขึ้นพร้อมกัน ส่งผลให้ฟีโนไทป์ มีความเหมาะสมน้อย กว่าที่คาดไว้จากผลกระทบของการกลายพันธุ์แต่ละอย่างเพียงอย่างเดียว จะเรียกว่า เอพิสตาซิ สเชิงลบ^{[ 21 ] [ 22 ]}เอพิสตาซิสเชิงลบระหว่างการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์ทำให้ความเหมาะสมดีขึ้นน้อยกว่าที่คาดไว้ ในขณะที่เอพิสตาซิสเชิงลบระหว่างการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายทำให้ความเหมาะสมลดลงมากกว่าผลรวม^{[ 13 ]}

โดยอิสระ เมื่อผลกระทบต่อความเหมาะสมของการกลายพันธุ์สองครั้งรุนแรงกว่าที่คาดไว้จากผลกระทบของการกลายพันธุ์แต่ละครั้ง จะเรียกว่าเอพิสตาซิสแบบเสริมฤทธิ์ในทางตรงกันข้าม เมื่อความแตกต่างของความเหมาะสมของการกลายพันธุ์สองครั้งจากสายพันธุ์ปกติมีขนาดเล็กกว่าที่คาดไว้จากผลกระทบของการกลายพันธุ์เดี่ยวสองครั้ง จะเรียกว่า เอพิสตาซิ สแบบต่อต้าน^{[ 16 ]}ดังนั้น สำหรับการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตราย เอพิสตาซิสเชิงลบจะเป็นแบบเสริมฤทธิ์ ในขณะที่เอพิสตาซิสเชิงบวกจะเป็นแบบต่อต้าน ในทางกลับกัน สำหรับการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์ เอพิสตาซิสเชิงบวกจะเป็นแบบเสริมฤทธิ์ ในขณะที่เอพิสตาซิสเชิงลบจะเป็นแบบต่อต้าน

บางครั้งมีการใช้ คำว่า " การปรับปรุงพันธุกรรม" เมื่อการกลายพันธุ์แบบคู่ (ที่เป็นอันตราย) มีลักษณะอาการรุนแรงกว่าผลรวมของการกลายพันธุ์แบบเดี่ยว บางครั้ง นักสร้างสรรค์นิยมเรียกปรากฏการณ์เอพิสตาซิสเชิงบวกที่รุนแรงนี้ว่าความซับซ้อนที่ลดทอนไม่ได้ (แม้ว่า ตัวอย่างส่วนใหญ่จะถูกระบุผิดก็ตาม )

เอพิสตาซิสแบบมีสัญลักษณ์^{[ 23 ]}เกิดขึ้นเมื่อการกลายพันธุ์หนึ่งมีผลตรงกันข้ามเมื่อมีการกลายพันธุ์อื่นอยู่ด้วย สิ่งนี้เกิดขึ้นเมื่อการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายในตัวเองสามารถเพิ่มผลของการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์โดยเฉพาะ^{[ 18 ]}ตัวอย่างเช่นสมอง ขนาดใหญ่และซับซ้อนเป็นการสิ้นเปลืองพลังงานหากไม่มี อวัยวะรับสัมผัสที่หลากหลายแต่สมองขนาดใหญ่และซับซ้อนที่สามารถประมวลผลข้อมูลได้ดีขึ้นจะทำให้อวัยวะรับสัมผัสมีประโยชน์มากขึ้น หากภูมิทัศน์ความเหมาะสมไม่มีเอพิสตาซิสแบบมีสัญลักษณ์ ก็จะเรียกว่า เรียบ

ในกรณีที่รุนแรงที่สุดเอพิสตาซิสแบบผกผันของสัญญาณ^{[ 24 ]}เกิดขึ้นเมื่อยีนที่เป็นอันตรายสองยีนมีประโยชน์เมื่ออยู่ด้วยกัน ตัวอย่างเช่น การผลิตสารพิษเพียงอย่างเดียวสามารถฆ่าแบคทีเรีย ได้ และการผลิตตัวส่งออกสารพิษเพียงอย่างเดียวสามารถสิ้นเปลืองพลังงานได้ แต่การผลิตทั้งสองอย่างสามารถปรับปรุงความเหมาะสมได้โดยการฆ่าสิ่งมีชีวิตที่แข่งขันกันหากภูมิทัศน์ความเหมาะสมมีเอพิสตาซิสของสัญญาณแต่ไม่มีเอพิสตาซิสแบบผกผันของสัญญาณ ก็จะเรียกว่ากึ่งเรียบ^{[ 25 ]}

เอพิสตาซิสแบบผกผันยังนำไปสู่การยับยั้งทางพันธุกรรมโดยที่การกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายสองอย่างจะก่อให้เกิดอันตรายน้อยกว่าการกลายพันธุ์อย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียว กล่าวคือ การกลายพันธุ์หนึ่งจะ ชดเชยอีกการกลายพันธุ์หนึ่ง ตัวอย่างที่ชัดเจนของการยับยั้งทางพันธุกรรมคือการแสดงให้เห็นว่าในการประกอบแบคทีริโอเฟจ T4 การกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายสองอย่างซึ่งแต่ละอย่างทำให้เกิดการขาดแคลนในระดับของ โปรตีนมอร์โฟ เจเนติก ที่แตกต่างกัน สามารถโต้ตอบกันในเชิงบวกได้^{[ 26 ]} หากการกลายพันธุ์ทำให้เกิดการลดลงของส่วนประกอบโครงสร้างเฉพาะอย่างใดอย่างหนึ่ง สิ่งนี้สามารถนำไปสู่ความไม่สมดุลในการสร้างรูปร่างและการสูญเสียลูกหลานไวรัสที่มีชีวิต แต่การผลิตลูกหลานที่มีชีวิตสามารถฟื้นฟูได้โดยการกลายพันธุ์ครั้งที่สอง (ตัวยับยั้ง)ในส่วนประกอบมอร์โฟเจเนติกอื่นที่ฟื้นฟูความสมดุลของส่วนประกอบโปรตีน

คำว่า การยับยั้งทางพันธุกรรม ยังสามารถนำไปใช้กับเอพิสตาซิสแบบสัญญาณได้เช่นกัน โดยที่ตัวกลายพันธุ์คู่จะมีฟีโนไทป์อยู่ระหว่างฟีโนไทป์ของตัวกลายพันธุ์เดี่ยว ซึ่งในกรณีนี้ ฟีโนไทป์ของตัวกลายพันธุ์เดี่ยวที่รุนแรงกว่าจะ ถูก ยับยั้งโดยการกลายพันธุ์หรือสภาวะทางพันธุกรรมอื่น ตัวอย่างเช่น ใน สิ่งมีชีวิต แบบดิพลอยด์ฟีโนไทป์ของตัวกลายพันธุ์แบบไฮโปมอร์ฟิก (หรือการสูญเสียการทำงานบางส่วน) สามารถถูกยับยั้งได้โดยการกำจัดยีนหนึ่งสำเนาที่ทำงานตรงกันข้ามในวิถีเดียวกัน ในกรณีนี้ ยีนตัวที่สองจะถูกอธิบายว่าเป็น "ตัวยับยั้งเด่น" ของตัวกลายพันธุ์แบบไฮโปมอร์ฟิก "เด่น" เพราะผลกระทบจะเห็นผลเมื่อมีสำเนาของยีนยับยั้งแบบปกติอยู่หนึ่งสำเนา (เช่น แม้ในเฮเทอโรไซโกต) สำหรับยีนส่วนใหญ่ ฟีโนไทป์ของการกลายพันธุ์ของตัวยับยั้งแบบเฮเทอโรไซโกตเพียงอย่างเดียวจะเป็นแบบปกติ (เพราะยีนส่วนใหญ่ไม่ใช่แบบแฮพลอยด์อินซัฟฟิเชียนต์) ดังนั้น ฟีโนไทป์ของตัวกลายพันธุ์คู่ (ที่ถูกยับยั้ง) จึงอยู่ระหว่างฟีโนไทป์ของตัวกลายพันธุ์เดี่ยว

ในการเกิดเอพิสตาซิสแบบไม่ผกผันกันของเครื่องหมาย ความเหมาะสมของสายพันธุ์กลายพันธุ์จะอยู่ตรงกลางระหว่างผลกระทบสุดขั้วที่พบในการเกิดเอพิสตาซิสแบบผกผันกันของเครื่องหมาย

เมื่อการกลายพันธุ์สองแบบสามารถอยู่รอดได้ด้วยตัวเองแต่เป็นอันตรายถึงชีวิตเมื่อรวมกัน จะเรียกว่าภาวะตายแบบสังเคราะห์หรือการไม่เสริมกันที่ไม่เชื่อมโยงกัน^{[ 27 ]}

ใน สิ่งมีชีวิต แฮพลอยด์ที่มีจีโนไทป์ (ที่สองตำแหน่ง ) ab , Ab , aBหรือABเราสามารถคิดถึงรูปแบบต่างๆ ของเอพิสตาซิสที่ส่งผลต่อขนาดของฟีโนไทป์เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ทีละตัว (Ab และ aB) หรือในรูปแบบผสม (AB)

เอพิสตาซิสใน สิ่งมีชีวิต ดิพลอยด์มีความซับซ้อนมากขึ้นเนื่องจากการมียีนสองชุดในแต่ละยีน เอพิสตาซิสสามารถเกิดขึ้นระหว่างโลคัสได้ แต่นอกจากนี้ ปฏิสัมพันธ์ยังสามารถเกิดขึ้นระหว่างยีนสองชุดของแต่ละโลคัสในเฮเทอโรไซโกตได้ อีกด้วย สำหรับระบบสองโลคัสสองอัลลีลจะมีปฏิสัมพันธ์ของยีนอิสระแปดประเภท^{[ 28 ]}

กรณีนี้อาจเกิดขึ้นได้เมื่อยีนหลายตัวทำงานพร้อมกันเพื่อให้ได้ผลลัพธ์เดียวกัน ตัวอย่างเช่น เมื่อสิ่งมีชีวิตต้องการฟอสฟอรัสเอนไซม์หลายตัวที่ย่อยสลายส่วนประกอบฟอสฟอรัสที่แตกต่างกันจากสิ่งแวดล้อมอาจทำงานร่วมกันเพื่อเพิ่มปริมาณฟอสฟอรัสที่มีอยู่สำหรับสิ่งมีชีวิต อย่างไรก็ตาม ย่อมมีจุดหนึ่งที่ฟอสฟอรัสไม่ใช่ปัจจัยจำกัดสำหรับการเจริญเติบโตและการสืบพันธุ์อีกต่อไป ดังนั้นการปรับปรุงเพิ่มเติมในการเผาผลาญฟอสฟอรัสจึงมีผลน้อยลงหรือไม่มีผลเลย (epistasis เชิงลบ) การกลายพันธุ์บางชุดภายในยีนยังพบว่ามีผลแบบบวกกันโดยเฉพาะ^{[ 29 ]}ปัจจุบันถือว่าการบวกกันอย่างเคร่งครัดเป็นข้อยกเว้นมากกว่ากฎ เนื่องจากยีนส่วนใหญ่มีปฏิสัมพันธ์กับยีนอื่น ๆ หลายร้อยหรือหลายพันยีน^{[ 19 ] [ 20 ]}

ปรากฏการณ์เอพิสตาซิสภายในจีโนมของสิ่งมีชีวิตเกิดขึ้นจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนภายในจีโนม ปฏิสัมพันธ์นี้อาจเป็นโดยตรงหากยีนเหล่านั้นเข้ารหัสโปรตีนที่เป็นส่วนประกอบแยกกันของโปรตีนหลายองค์ประกอบ (เช่น ไรโบโซม ) ยับยั้งการทำงานของกันและกัน หรือหากโปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนหนึ่งไปดัดแปลงโปรตีนอีกยีนหนึ่ง (เช่น โดยการฟอสโฟรีเลชัน ) หรืออาจเป็นโดยอ้อม โดยที่ยีนเหล่านั้นเข้ารหัสส่วนประกอบของวิถีเมตาบอลิซึมหรือเครือข่ายวิถีการพัฒนาวิถีการส่งสัญญาณหรือ เครือข่าย ปัจจัยการถอดรหัสตัวอย่างเช่น ยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่สังเคราะห์เพนิซิลลิน นั้น ไม่มีประโยชน์สำหรับเชื้อราหากปราศจากเอนไซม์ที่สังเคราะห์สารตั้งต้นที่จำเป็นในวิถีเมตาบอลิซึม

เช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ในยีนสองตัวที่แยกจากกันอาจไม่เสริมกันหากยีนเหล่านั้นมีปฏิสัมพันธ์กัน การกลายพันธุ์ในสองโคดอนภายในยีนเดียวกันก็อาจไม่เสริมกันเช่นกัน ในทางพันธุศาสตร์ บางครั้งเรียกว่าการยับยั้งภายในยีนเมื่อการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายหนึ่งอย่างสามารถชดเชยได้ด้วยการกลายพันธุ์ครั้งที่สองภายในยีนนั้น การวิเคราะห์แบคทีริโอเฟจ T4 กลายพันธุ์ที่เปลี่ยนแปลงในยีน rIIBเผยให้เห็นว่าการรวมกันของการกลายพันธุ์บางคู่สามารถยับยั้งซึ่งกันและกันได้ กล่าวคือ การกลายพันธุ์คู่มีฟีโนไทป์ ที่ใกล้เคียงกับ แบบป่า มากกว่าการกลายพันธุ์แต่ละอย่างเพียงอย่างเดียว^{[ 30 ]} ลำดับแผนที่เชิงเส้นของการกลายพันธุ์ได้รับการกำหนดโดยใช้ ข้อมูล การรวมตัวทางพันธุกรรมจากแหล่งข้อมูลเหล่านี้ ลักษณะสามตัวของรหัสพันธุกรรมได้รับการอนุมานอย่างมีเหตุผลเป็นครั้งแรกในปี 1961 และคุณลักษณะสำคัญอื่นๆ ของรหัสก็ได้รับการอนุมานเช่นกัน^{[ 30 ]}

นอกจากนี้ การยับยั้งภายในยีนยังสามารถเกิดขึ้นได้เมื่อกรดอะมิโนภายในโปรตีนมีปฏิสัมพันธ์กัน เนื่องจากความซับซ้อนของการพับตัวและการทำงานของโปรตีน การกลายพันธุ์แบบเสริมจึงเกิดขึ้นได้ยาก

โปรตีนถูกยึดไว้ในโครงสร้างตติยภูมิโดยเครือข่ายภายในที่กระจายตัวของปฏิสัมพันธ์แบบร่วมมือกัน ( ไฮโดรโฟบิกโพลาร์และโควาเลนต์ ) ^{[ 31 ]}ปฏิสัมพันธ์แบบเอพิสตาซิสเกิดขึ้นเมื่อใดก็ตามที่การกลายพันธุ์หนึ่งเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมเฉพาะที่ของสารตกค้างอื่น (ไม่ว่าจะโดยการสัมผัสโดยตรงหรือโดยการเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของโปรตีน) ^{[ 32 ]}ตัวอย่างเช่น ในสะพานไดซัลไฟด์ซิสเทอีนตัวเดียวไม่มีผลต่อความเสถียรของโปรตีนจนกว่าจะมีซิสเทอีนตัวที่สองอยู่ในตำแหน่งที่ถูกต้อง ณ จุดนั้นซิสเทอีนทั้งสองจะสร้างพันธะเคมีซึ่งช่วยเพิ่มความเสถียรของโปรตีน^{[ 33 ]}สิ่งนี้จะถูกสังเกตได้ว่าเป็นเอพิสตาซิสเชิงบวก โดยที่ตัวแปรซิสเทอีนคู่มีความเสถียรสูงกว่าตัวแปรซิสเทอีนเดี่ยวทั้งสองแบบ ในทางกลับกัน เมื่อมีการนำการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายเข้ามา โปรตีนมักจะแสดงความทนทานต่อการกลายพันธุ์โดยที่เมื่อปฏิสัมพันธ์ที่ทำให้เสถียรถูกทำลาย โปรตีนก็ยังคงทำงานได้จนกว่าจะถึงเกณฑ์ความเสถียรบางอย่าง ณ จุดนั้นการกลายพันธุ์ที่ทำให้ไม่เสถียรเพิ่มเติมจะมีผลเสียอย่างมาก เนื่องจากโปรตีนไม่สามารถพับตัว ได้อีกต่อ ไป สิ่งนี้นำไปสู่เอพิสตาซิสเชิงลบ ซึ่งการกลายพันธุ์ที่มีผลเพียงเล็กน้อยเมื่ออยู่เดี่ยวๆ จะมีผลร้ายแรงมากเมื่ออยู่รวมกัน^{[ 34 ] [ 35 ]}

ในเอนไซม์โครงสร้างโปรตีนจะจัดเรียงกรดอะมิโน ที่สำคัญเพียงไม่กี่ตัว ให้เป็นรูปทรงเรขาคณิตที่แม่นยำเพื่อสร้างตำแหน่งออกฤทธิ์เพื่อทำปฏิกิริยาเคมี^{[ 36 ]}เนื่องจากเครือข่ายตำแหน่งออกฤทธิ์เหล่านี้มักต้องการความร่วมมือของส่วนประกอบหลายส่วน การกลายพันธุ์ของส่วนประกอบใดส่วนประกอบหนึ่งจะทำให้กิจกรรมลดลงอย่างมาก ดังนั้นการกลายพันธุ์ของส่วนประกอบที่สองจึงมีผลกระทบเพียงเล็กน้อยต่อเอนไซม์ที่ไม่ทำงานอยู่แล้ว ตัวอย่างเช่น การกำจัดสมาชิกใด ๆ ในกลุ่มตัวเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์หลายชนิดจะลดกิจกรรมลงจนถึงระดับที่สิ่งมีชีวิตไม่สามารถอยู่รอดได้อีกต่อไป^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

สิ่งมีชีวิต แบบดิพลอยด์มีสำเนาของแต่ละยีนสองชุด หากสำเนาทั้งสองแตกต่างกัน ( เฮเทอโรไซกัส /เฮเทอโรอัลลีลิก) สำเนาของอัลลีลที่แตกต่างกันทั้งสองอาจมีปฏิสัมพันธ์กันทำให้เกิดเอพิสตาซิส ซึ่งบางครั้งเรียกว่าการเสริมกันของอัลลีลหรือการเสริมกันระหว่างอัล ลีล อาจเกิดจากกลไกหลายอย่าง เช่นทรานส์เวคชั่นซึ่งตัวกระตุ้นจากอัลลีลหนึ่งทำหน้าที่ในลักษณะทรานส์เพื่อกระตุ้นการถอดรหัสจากโปรโมเตอร์ของอัลลีลที่สอง หรืออีกทางหนึ่งการต่อเชื่อมแบบทรานส์ของโมเลกุล RNA ที่ไม่ทำงานสองโมเลกุลอาจสร้าง RNA ที่ทำงานได้เพียงโมเลกุลเดียว

ในทำนองเดียวกัน ในระดับโปรตีน โปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นไดเมอร์อาจก่อตัวเป็นเฮเทอโรไดเมอร์ที่ประกอบด้วยโปรตีนหนึ่งตัวจากยีนสลับกันแต่ละยีน และอาจแสดงคุณสมบัติที่แตกต่างจากโฮโมไดเมอร์ของตัวแปรหนึ่งหรือทั้งสองตัวแปร แบคทีริโอเฟจ T4 กลายพันธุ์สองตัวที่บกพร่องในตำแหน่งที่แตกต่างกันในยีนเดียวกันสามารถเกิดการเสริม กันของอัลลีลได้ ในระหว่างการติดเชื้อแบบผสม^{[ 40 ]} กล่าวคือ แบคทีริโอเฟจกลายพันธุ์แต่ละตัวเพียงอย่างเดียวเมื่อติดเชื้อจะไม่สามารถสร้างลูกหลานที่มีชีวิตได้ แต่เมื่อติดเชื้อแบบผสมกับแบคทีริโอเฟจกลายพันธุ์สองตัวที่เสริมกัน จะทำให้เกิดฟาจที่มีชีวิตขึ้น การเสริมกันภายในยีนได้รับการพิสูจน์แล้วสำหรับยีนหลายตัวที่เข้ารหัสโปรตีนโครงสร้างของแบคทีริโอเฟจ^{[ 40 ]}ซึ่งบ่งชี้ว่าโปรตีนดังกล่าวทำหน้าที่เป็นไดเมอร์หรือแม้แต่มัลติเมอร์ลำดับสูงกว่า^{[ 41 ]}

ในพันธุศาสตร์เชิงวิวัฒนาการเครื่องหมายของเอพิสตาซิสมักมีความสำคัญมากกว่าขนาดของเอพิสตาซิส เนื่องจากเอพิสตาซิสขนาด (บวกและลบ) มีผลต่อความเป็นประโยชน์ของการกลายพันธุ์ร่วมกันเท่านั้น ในขณะที่เอพิสตาซิสเครื่องหมายมีผลต่อว่าการรวมกันของการกลายพันธุ์นั้นเป็นประโยชน์หรือเป็นอันตราย^{[ 11 ]}

ภูมิทัศน์ความเหมาะสมคือการแสดงถึงความเหมาะสม โดยที่ จีโนไทป์ทั้งหมดจะถูกจัดเรียงในพื้นที่ 2 มิติ และความเหมาะสมของแต่ละจีโนไทป์จะแสดงด้วยความสูงบนพื้นผิว มักใช้เป็นอุปมาอุปไมยเชิงภาพเพื่อทำความเข้าใจวิวัฒนาการในฐานะกระบวนการเคลื่อนที่ขึ้นเนินจากจีโนไทป์หนึ่งไปยังจีโนไทป์ถัดไปที่อยู่ใกล้เคียงและเหมาะสมกว่า^{[ 19 ]}

หากการกลายพันธุ์ทั้งหมดเป็นแบบบวก การกลายพันธุ์เหล่านั้นสามารถเกิดขึ้นได้ในลำดับใดก็ได้และยังคงให้วิถีขึ้นเนินอย่างต่อเนื่อง ภูมิทัศน์จะเรียบสนิท มีเพียงจุดสูงสุดเพียงจุดเดียว ( จุดสูงสุดทั่วโลก ) และลำดับทั้งหมดสามารถวิวัฒนาการขึ้นเนินไปยังจุดสูงสุดนั้นได้โดยการสะสมการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์ในลำดับใดก็ได้ ในทางกลับกัน หากการกลายพันธุ์มีปฏิสัมพันธ์กันโดยเอพิสตาซิส ภูมิทัศน์ความเหมาะสมจะกลายเป็นขรุขระ เนื่องจากผลของการกลายพันธุ์ขึ้นอยู่กับพื้นฐานทางพันธุกรรมของการกลายพันธุ์อื่นๆ^{[ 42 ]}ในกรณีที่รุนแรงที่สุด ปฏิสัมพันธ์มีความซับซ้อนมากจนความเหมาะสม 'ไม่สัมพันธ์' กับลำดับยีน และโทโพโลยีของภูมิทัศน์เป็นแบบสุ่ม สิ่งนี้เรียกว่า ภูมิทัศน์ความเหมาะสม ที่ขรุขระและมีนัยสำคัญอย่างยิ่งต่อการปรับให้เหมาะสมเชิงวิวัฒนาการของสิ่งมีชีวิต หากการกลายพันธุ์เป็นอันตรายในชุดหนึ่ง แต่เป็นประโยชน์ในอีกชุดหนึ่ง จีโนไทป์ที่เหมาะสมที่สุดสามารถเข้าถึงได้โดยการสะสมการกลายพันธุ์ในลำดับที่เฉพาะเจาะจง เท่านั้น สิ่งนี้ทำให้สิ่งมีชีวิตมีแนวโน้มที่จะติดอยู่ที่จุดสูงสุดในท้องถิ่นในภูมิทัศน์ความเหมาะสมมากขึ้น เนื่องจากได้รับการกลายพันธุ์ในลำดับที่ 'ผิด' ^{[ 35 ] [ 43 ]} ตัวอย่างเช่น ตัวแปรของTEM1 β-lactamaseที่มีการกลายพันธุ์ 5 ตำแหน่ง สามารถตัดcefotaxime ( ยาปฏิชีวนะรุ่นที่สาม) ได้ ^{[ 44 ]}อย่างไรก็ตาม จาก 120 เส้นทางที่เป็นไปได้สำหรับตัวแปรที่มีการกลายพันธุ์ 5 ตำแหน่งนี้ มีเพียง 7% เท่านั้นที่สามารถเข้าถึงได้โดยวิวัฒนาการ เนื่องจากส่วนที่เหลือผ่านหุบเขาแห่งความเหมาะสม ซึ่งการรวมกันของการกลายพันธุ์จะลดกิจกรรมลง ในทางตรงกันข้าม การเปลี่ยนแปลงในสภาพแวดล้อม (และดังนั้นรูปร่างของภูมิทัศน์แห่งความเหมาะสม) ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถหลุดพ้นจากจุดสูงสุดเฉพาะที่ได้^{[ 35 ]}ในตัวอย่างนี้ การคัดเลือกในสภาพแวดล้อมของยาปฏิชีวนะที่เปลี่ยนแปลงไป ส่งผลให้เกิด "การกลายพันธุ์แบบประตู" ซึ่งมีปฏิสัมพันธ์แบบเอพิสแตติกในเชิงบวกกับการกลายพันธุ์อื่นๆ ตามเส้นทางวิวัฒนาการ ทำให้สามารถข้ามหุบเขาแห่งความเหมาะสมได้อย่างมีประสิทธิภาพ การกลายพันธุ์แบบประตูนี้ช่วยบรรเทาปฏิสัมพันธ์แบบเอพิสแตติกเชิงลบของการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์แต่ละอย่าง ทำให้พวกมันสามารถทำงานร่วมกันได้ดียิ่งขึ้น ดังนั้น สภาพแวดล้อมหรือการคัดเลือกที่ซับซ้อนอาจหลีกเลี่ยงจุดสูงสุดเฉพาะที่พบในแบบจำลองที่สมมติว่ามีการคัดเลือกเชิงบวกแบบง่ายๆ

โดยทั่วไปแล้ว เอพิสตาซิสที่สูงถือเป็นปัจจัยจำกัดต่อวิวัฒนาการ และการปรับปรุงลักษณะที่มีเอพิสตาซิสสูงนั้นถือว่ามีโอกาสวิวัฒนาการ ต่ำกว่า เนื่องจากในพื้นฐานทางพันธุกรรมใดๆ ก็ตาม การกลายพันธุ์เพียงเล็กน้อยเท่านั้นที่จะเป็นประโยชน์ แม้ว่าอาจต้องมีการกลายพันธุ์จำนวนมากเกิดขึ้นเพื่อปรับปรุงลักษณะนั้นในที่สุด การขาดภูมิทัศน์ที่ราบเรียบทำให้วิวัฒนาการเข้าถึงจุดสูงสุดของความเหมาะสมได้ยากขึ้น ในภูมิทัศน์ที่ขรุขระมากหุบเขาแห่งความเหมาะสมจะปิดกั้นการเข้าถึงยีนบางตัว และแม้ว่าจะมีสันเขาที่อนุญาตให้เข้าถึงได้ แต่สันเขาเหล่านั้นอาจหายากหรือยาวเกินไป^{[ 45 ]}ยิ่งไปกว่านั้น การปรับตัวสามารถเคลื่อนย้ายโปรตีนไปยังภูมิภาคที่เปราะบางหรือขรุขระมากขึ้นของภูมิทัศน์แห่งความเหมาะสม^{[ 46 ]} "อาณาเขตแห่งความเหมาะสม" ที่เปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจทำหน้าที่ชะลอวิวัฒนาการและอาจแสดงถึงการแลกเปลี่ยนสำหรับลักษณะที่ปรับตัวได้

ความผิดหวังจากการวิวัฒนาการแบบปรับตัวเนื่องจากภูมิทัศน์ความเหมาะสมที่ขรุขระได้รับการยอมรับว่าเป็นแรงผลักดันที่มีศักยภาพสำหรับการวิวัฒนาการของความสามารถใน การวิวัฒนาการ ไมเคิล คอนราดในปี 1972 เป็นคนแรกที่เสนอกลไกสำหรับการวิวัฒนาการของ ความสามารถใน การวิวัฒนาการโดยสังเกตว่าการกลายพันธุ์ที่ทำให้ภูมิทัศน์ความเหมาะสมราบเรียบขึ้นที่ตำแหน่งอื่นๆ สามารถอำนวยความสะดวกในการสร้างการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์และติดตามไปด้วย^{[ 47 ] [ 48 ]}รูเพิร์ต รีดล์ในปี 1975 เสนอว่ายีนใหม่ที่สร้างผลกระทบทางฟีโนไทป์เดียวกันด้วยการกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียวเช่นเดียวกับตำแหน่งอื่นๆ ที่มีเอพิสตาซิสแบบผกผันจะเป็นวิธีการใหม่ในการบรรลุฟีโนไทป์ที่ไม่น่าจะเกิดขึ้นได้ด้วยการกลายพันธุ์^{[ 49 ] [ 50 ]}

ภูมิทัศน์ความเหมาะสมแบบขรุขระและแบบเอพิสแตติกยังส่งผลต่อวิถีวิวัฒนาการด้วย เมื่อการกลายพันธุ์มีผลกระทบแบบเอพิสแตติกจำนวนมาก การกลายพันธุ์ที่สะสมแต่ละครั้งจะเปลี่ยนชุดของการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์ ที่มีอยู่ อย่างมาก ดังนั้น วิถีวิวัฒนาการที่เกิดขึ้นจึงขึ้นอยู่กับว่าการกลายพันธุ์ในช่วงต้นใดได้รับการยอมรับ ดังนั้น การวิวัฒนาการซ้ำจากจุดเริ่มต้นเดียวกันจึงมีแนวโน้มที่จะแยกออกไปยังจุดสูงสุดเฉพาะที่ที่แตกต่างกัน แทนที่จะมาบรรจบกันที่จุดสูงสุดทั่วโลกเพียงจุดเดียว เหมือนกับที่เกิดขึ้นในภูมิทัศน์แบบเรียบและบวกได้^{[ 51 ] [ 52 ]}

เชื่อกันว่าเอพิสตาซิสเชิงลบและเพศมีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด แนวคิดนี้ได้รับการทดสอบในเชิงทดลองโดยใช้การจำลองดิจิทัลของประชากรที่สืพันธุ์แบบไม่อาศัยเพศและแบบอาศัยเพศ เมื่อเวลาผ่านไป ประชากรที่สืพันธุ์แบบอาศัยเพศจะเคลื่อนไปสู่เอพิสตาซิสเชิงลบมากขึ้น หรือการลดลงของความเหมาะสมโดยอัลลีลสองตัวที่โต้ตอบกัน เชื่อกันว่าเอพิสตาซิสเชิงลบช่วยให้สามารถกำจัดบุคคลที่มียีนกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายที่โต้ตอบกันออกจากประชากรได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งจะกำจัดอัลลีลเหล่านั้นออกจากประชากร ส่งผลให้ประชากรโดยรวมมีความเหมาะสมมากขึ้น สมมติฐานนี้เสนอโดยAlexey Kondrashovและบางครั้งเรียกว่าสมมติฐานการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตราย^{[ 53 ]} และยังได้รับการทดสอบโดยใช้ เครือข่ายยีน เทียมอีกด้วย^{[ 21 ]}

อย่างไรก็ตาม หลักฐานสำหรับสมมติฐานนี้ไม่ได้ตรงไปตรงมาเสมอไป และแบบจำลองที่เสนอโดย Kondrashov ได้รับการวิพากษ์วิจารณ์ว่าสมมติพารามิเตอร์การกลายพันธุ์ที่ห่างไกลจากการสังเกตในโลกแห่งความเป็นจริง^{[ 54 ]}นอกจากนี้ ในการทดสอบที่ใช้เครือข่ายยีนเทียม พบว่า epistasis เชิงลบพบได้เฉพาะในเครือข่ายที่มีการเชื่อมต่อหนาแน่นกว่า^{[ 21 ]}ในขณะที่หลักฐานเชิงประจักษ์บ่งชี้ว่าเครือข่ายยีนตามธรรมชาติมีการเชื่อมต่อเบาบาง^{[ 55 ]}และทฤษฎีแสดงให้เห็นว่าการคัดเลือกเพื่อความแข็งแกร่งจะสนับสนุนเครือข่ายที่มีการเชื่อมต่อเบาบางและมีความซับซ้อนน้อยที่สุด^{[ 55 ]}

พันธุศาสตร์เชิงปริมาณมุ่งเน้นไปที่ความแปรปรวนทางพันธุกรรมอันเนื่องมาจากปฏิสัมพันธ์ทางพันธุกรรม ปฏิสัมพันธ์ระหว่างสองตำแหน่งใดๆ ที่ความถี่ของยีนเฉพาะสามารถแยกย่อยออกเป็นผลกระทบทางพันธุกรรมอิสระแปดประการโดยใช้การถดถอยแบบถ่วงน้ำหนักในการถดถอยนี้ ผลกระทบทางพันธุกรรมสองตำแหน่งที่สังเกตได้จะถูกพิจารณาว่าเป็นตัวแปรตาม และผลกระทบทางพันธุกรรม "บริสุทธิ์" จะถูกใช้เป็นตัวแปรอิสระ เนื่องจากการถดถอยเป็นแบบถ่วงน้ำหนัก การแบ่งส่วนระหว่างส่วนประกอบของความแปรปรวนจะเปลี่ยนแปลงไปตามความถี่ของยีน โดยการเปรียบเทียบแล้ว เป็นไปได้ที่จะขยายระบบนี้ไปยังสามตำแหน่งขึ้นไป หรือไปยังปฏิสัมพันธ์ระหว่างไซโตนิวเคลียร์^{[ 56 ]}

เมื่อทำการทดสอบเอพิสตาซิสภายในยีนสามารถใช้การกลายพันธุ์แบบกำหนดตำแหน่ง เพื่อสร้างยีนที่แตกต่างกัน และ สามารถทดสอบผลิตภัณฑ์โปรตีน ของยีนเหล่านั้น ได้ (เช่น ความเสถียรหรือกิจกรรมเร่งปฏิกิริยา) บางครั้งเรียกว่าวงจรกลายพันธุ์คู่ และเกี่ยวข้องกับการผลิตและทดสอบโปรตีนชนิดป่า โปรตีนกลายพันธุ์เดี่ยวสองตัว และโปรตีนกลายพันธุ์คู่ เอพิสตาซิสจะวัดจากความแตกต่างระหว่างผลกระทบของการกลายพันธุ์ร่วมกันกับผลรวมของผลกระทบแต่ละตัว^{[ 57 ]}ซึ่งสามารถแสดงได้ในรูปของพลังงานอิสระของการปฏิสัมพันธ์ สามารถใช้วิธีการเดียวกันนี้ในการตรวจสอบปฏิสัมพันธ์ระหว่างชุดการกลายพันธุ์ที่ใหญ่ขึ้น แต่ต้องผลิตและทดสอบการรวมกันทั้งหมด ตัวอย่างเช่น มีการรวมกันของการกลายพันธุ์ 5 แบบที่แตกต่างกัน 120 แบบ ซึ่งบางส่วนหรือทั้งหมดอาจแสดงเอพิสตาซิส...

ได้มีการพัฒนาวิธีการคำนวณมากมายสำหรับการตรวจจับและลักษณะเฉพาะของเอพิสตาซิส วิธีการเหล่านี้จำนวนมากอาศัยการเรียนรู้ของเครื่องจักรเพื่อตรวจจับผลกระทบที่ไม่เสริมกันซึ่งอาจพลาดไปจากวิธีการทางสถิติ เช่น การถดถอยเชิงเส้น^{[ 58 ]} ตัวอย่างเช่นการลดมิติแบบหลายปัจจัย (MDR) ได้รับการออกแบบมาโดยเฉพาะสำหรับการตรวจจับแบบไม่ใช้พารามิเตอร์และแบบไม่มีโมเดลของการรวมกันของตัวแปรทางพันธุกรรมที่สามารถทำนายฟีโนไทป์ เช่น สถานะของโรคในประชากรมนุษย์^{[ 59 ] [ 60 ]}วิธีการเหล่านี้หลายวิธีได้รับการทบทวนอย่างกว้างขวางในวรรณกรรม^{[ 61 ]}เมื่อไม่นานมานี้ วิธีการที่ใช้ข้อมูลเชิงลึกจากวิทยาศาสตร์คอมพิวเตอร์เชิงทฤษฎี ( การแปลง Hadamard ^{[ 62 ]}และการรับรู้แบบบีบอัด^{[ 63 ] [ 64 ]} ) หรือการอนุมานความน่าจะเป็นสูงสุด^{[ 65 ]}ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถแยกแยะผลกระทบเอพิสแตติกออกจากความไม่เป็นเชิงเส้นโดยรวมในโครงสร้างแผนที่จีโนไทป์-ฟีโนไทป์^{[ 66 ]}ในขณะที่บางวิธีใช้การวิเคราะห์การอยู่รอดของผู้ป่วยเพื่อระบุความไม่เป็นเชิงเส้น^{[ 67 ]}

• การปรับตัวร่วมกัน
• เอพิสตาซิสและจีโนมิกส์เชิงฟังก์ชัน
• วิวัฒนาการของการสืบพันธุ์แบบอาศัยเพศ
• ความสามารถในการวิวัฒนาการ
• ภูมิทัศน์ด้านฟิตเนส
• อินเตอร์แอคโตม (เครือข่ายปฏิสัมพันธ์ทางพันธุกรรม)
• การกลายพันธุ์
• พลีโอโทรปี
• ตำแหน่งยีนควบคุมลักษณะเชิงปริมาณ
• ความเป็นพิษสังเคราะห์
• ความมีชีวิตสังเคราะห์

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับเอพิสตาซิส

• INTERSNP - ซอฟต์แวร์สำหรับการวิเคราะห์ปฏิสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนม (GWIA) ของข้อมูล SNP แบบกรณีศึกษาและกลุ่มควบคุม รวมถึงการวิเคราะห์ลักษณะเชิงปริมาณ
• สื่อการสอนวิทยาศาสตร์:ทฤษฎีปฏิกิริยาระหว่างยีน (Epistasis) สำหรับระดับมัธยมปลาย (GCSE, Alevel)
• GeneticInteractions.org
• เอพิสตาซิส.org