อีโพไทโลน
อีโพไทโลน A (R = H) และ B (R = CH )
สูตรเคมี	A: C H NO S B: C H NO S
มวลโมเลกุล	A: 493.66 กรัม/โมล B: 507.68 กรัม/โมล
หมายเลข CAS	A: 152044-53-6 B: 152044-54-7
ผับเคม	A: 448799 B: 448013
อีโพไทโลน C (R = H) และ D (R = CH )
สูตรเคมี	C: C H NO S D: C H NO S
มวลโมเลกุล	C: 477.66 กรัม/โมล D: 491.68 กรัม/โมล
หมายเลข CAS	C: 186692-73-9 D: 189453-10-9
ผับเคม	C: 9891226 D: 447865
อีโพไทโลน E (R = H) และ F (R = CH )
สูตรเคมี	E: C H NO S F: C H NO S
มวลโมเลกุล	E: 509.66 กรัม/โมล F: 523.68 กรัม/โมล
หมายเลข CAS	E: 201049-37-8 F: 208518-52-9
ผับเคม	E: 9806341 F: 9914741
ข้อสงวนสิทธิ์และข้อมูลอ้างอิง

อีโพไทโลนเป็นยาต้านมะเร็งชนิดหนึ่งที่มีศักยภาพ เช่นเดียวกับแทกเซนพวกมันป้องกันการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งโดยการรบกวนทูบูลินแต่ในการทดลองเบื้องต้น อีโพไทโลนมีประสิทธิภาพที่ดีกว่าและมีผลข้างเคียงน้อยกว่าแทกเซน^{[ 1 ] [ 2 ]}

เดิมทีอีโพไทโลนถูกระบุว่าเป็นเมตาบอไลต์ ที่ผลิตโดย ไมโซแบคทีเรีย ที่อาศัยอยู่ในดินชื่อSorangium cellulosum ^{[ 3 ]}ณ เดือนกันยายน พ.ศ. 2551อีโพไทโลนAถึงFได้รับการระบุและกำหนดลักษณะแล้ว^{[ 4 ]}

การศึกษาเบื้องต้นในเซลล์มะเร็งและผู้ป่วยมะเร็งในมนุษย์บ่งชี้ว่ามีประสิทธิภาพเหนือกว่าแท็กเซน กลไกการออกฤทธิ์คล้ายกัน แต่โครงสร้างทางเคมีนั้นง่ายกว่า เนื่องจากละลายน้ำได้ดีกว่า จึงไม่จำเป็นต้องใช้ครีโมฟอร์ (สารช่วยละลายที่ใช้สำหรับแพคลิแท็กเซลซึ่งอาจส่งผลต่อการทำงานของหัวใจและทำให้เกิดอาการแพ้อย่างรุนแรง) ^{[ 5 ]} คุณสมบัติคล้ายเอนโดท็อกซินที่ทราบจากแพคลิแท็กเซล เช่น การกระตุ้นแมคโครฟาจให้สังเคราะห์ไซโตไคน์อักเสบและไนตริกออกไซด์ ไม่พบในอีโพไทโลน บี^{[ 6 ]}

โครงสร้างของอีโพธิโลน เอ ได้รับการกำหนดในปี พ.ศ. 2539 โดยใช้การวิเคราะห์ผลึกด้วยรังสีเอกซ์^{[ 7 ]}

กลไกหลักของกลุ่มอีโพไทโลนคือการยับยั้งการทำงาน ของ ไมโครทู บูล ^{[ 8 ]} ไมโครทูบูลมีความสำคัญต่อการแบ่งเซลล์ ดังนั้นอีโพไทโลนจึงหยุดการแบ่งเซลล์อย่างเหมาะสม อีโพไทโลน บี มีผลทางชีวภาพเช่นเดียวกับแพคลิแทกเซลทั้งในหลอดทดลองและในเซลล์เพาะเลี้ยง เนื่องจากทั้งสองมีตำแหน่งการจับและแรงยึดเกาะกับไมโครทูบูลเหมือนกัน เช่นเดียวกับแพคลิแทกเซล อีโพไทโลน บี จับกับหน่วยย่อยเฮเทอโรไดเมอร์ αβ-ทูบูลิน เมื่อจับแล้ว อัตราการแยกตัวของ αβ-ทูบูลินจะลดลง ทำให้ไมโครทูบูลมีเสถียรภาพมากขึ้น นอกจากนี้ ยังพบว่าอีโพไทโลน บี สามารถกระตุ้นการพอลิเมอไรเซชันของทูบูลินเป็นไมโครทูบูลได้โดยไม่ต้องมี GTP ซึ่งเกิดจากการก่อตัวของมัดไมโครทูบูลทั่วไซโตพลาสซึม สุดท้าย อีโพไทโลน บี ยังทำให้เกิดการหยุดชะงักของวงจรเซลล์ในระยะเปลี่ยนผ่าน G2-M ซึ่งนำไปสู่ความเป็นพิษต่อเซลล์และในที่สุดก็เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์^{[ 9 ]}ความสามารถของอีโพไทโลนในการยับยั้งการทำงานของสปินเดิลโดยทั่วไปเกิดจากการยับยั้งพลวัตของไมโครทิวบูล^{[ 10 ]}แต่การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งพลวัตเกิดขึ้นที่ความเข้มข้นต่ำกว่าที่จำเป็นในการปิดกั้นไมโทซิส ที่ความเข้มข้นต้านไมโทซิสที่สูงขึ้น แพคลิแทกเซลดูเหมือนจะออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการแยกตัวของไมโครทิวบูลออกจากเซนโทรโซม ซึ่งเป็นกระบวนการที่ปกติจะถูกกระตุ้นในระหว่างการไมโทซิส เป็นไปได้มากว่าอีโพไทโลนอาจออกฤทธิ์ผ่านกลไกที่คล้ายกัน^{[ 11 ]}

Epothilone D ซึ่งมีชื่อสามัญว่าutideloneได้รับการอนุมัติในประเทศจีนในปี 2021 สำหรับการรักษาโรคมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย [ ^{12 ] [ 13 ] Utidelone}แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ใน การทดลอง มะเร็งเต้านม ระยะที่ 3 เมื่อ ^ใช้ร่วมกับcapecitabine [ ^{14 ]}

อะนาล็อกสังเคราะห์ตัวหนึ่งคือixabepilone ได้รับการอนุมัติในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2550 โดย สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา สำหรับใช้ในการรักษา โรคมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือระยะลุกลามเฉพาะที่ที่ไม่ตอบสนองต่อเคมีบำบัดที่มีอยู่ในปัจจุบัน^{[ 15 ]}ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2551 EMEAปฏิเสธการอนุมัติการวางจำหน่าย ixabepilone ^{[ 16 ]}

Epothilone B ซึ่งมีชื่อสามัญว่าpatupiloneได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามี ฤทธิ์ต้านมะเร็ง ในร่างกาย อย่างมีประสิทธิภาพ ในระดับขนาดยาที่ยอมรับได้ในแบบจำลองการปลูกถ่ายเนื้อเยื่อมนุษย์หลายแบบ^{[ 17 ]}ด้วยเหตุนี้ patupilone และสารอนาล็อกต่างๆ จึงผ่านขั้นตอนทางคลินิกต่างๆ

Patupilone และsagopilone ที่สังเคราะห์ขึ้นทั้งหมด ได้รับการทดสอบในการทดลองระยะที่ 2 และBMS-310705ได้รับการทดสอบในการทดลองระยะที่ 1) Patupilone ล้มเหลวในการทดลองระยะที่ 3 สำหรับมะเร็งรังไข่ในปี 2010 ^{[ 18 ]}

ผลการทดลองระยะที่ 3 ของixabepilone (BMS-247550) ร่วมกับcapecitabineในมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายได้รับการประกาศแล้ว (ปี 2007 – ซึ่งนำไปสู่การอนุมัติจาก FDA) ^{[ 19 ]}

เนื่องจากมีฤทธิ์สูงและมีความจำเป็นทางคลินิกในการรักษาโรคมะเร็ง อีโพไทโลนจึงเป็นเป้าหมายของการสังเคราะห์แบบสมบูรณ์หลาย ครั้ง ^{[ 20 ]} กลุ่มแรกที่ตีพิมพ์การสังเคราะห์อีโพไทโลนแบบสมบูรณ์คือ SJ Danishefsky และคณะในปี 1996 ^{[ 9 ] [ 21 ] การสังเคราะห์อีโพไทโลน A แบบสมบูรณ์นี้สำเร็จได้ด้วยการควบแน่นของเอสเทอร์อีโนเลต-อัลดีไฮด์ภายในโมเลกุล การสังเคราะห์อีโพไทโลนอื่นๆ ได้รับการตีพิมพ์โดย Nicolaou [ 22 ] Schinzer [ 23 ] Mulzer [ 24 ] และ Carreira [ 25} ] ในแนวทาง^{นี้ส่วนประกอบ}หลัก^{อย่างอัล}ดีไฮ^{ด์ไกล}ซิดอ^ลและ คีโต^แอซิดถูกสร้างขึ้นและเชื่อมต่อกับสาร ตั้งต้นของ โอเลฟินเมตาธีซิสผ่านปฏิกิริยาอัลดอลแล้วจึง เชื่อมต่อด้วย เอสเทอริฟิ เค ชัน ใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาของ Grubbs ในการปิดวงโอเลฟินปลายด้านคู่ของสารตั้งต้น สารประกอบที่ได้เป็นไอโซเมอร์แบบซิสและทรานส์ของวงแหวนขนาดใหญ่ที่มี ศูนย์สเตอริโอ ที่แตกต่างกัน การเกิดอีพอกซิเดชัน ของโอเลฟิ น แบบซิสและทรานส์จะให้ผลผลิตเป็นอีโพไทโลน เอ และอนุพันธ์ของมัน

หนึ่งในการสังเคราะห์ทั้งหมดของอีโพธิโลน บี ได้รับการสรุปไว้ด้านล่างและอธิบายโดยห้องปฏิบัติการของKC Nicolaou [ ^{26 ] การ}วิเคราะห์ย้อนกลับการสังเคราะห์เผยให้เห็นว่า1 , 2และ3เป็นส่วนประกอบพื้นฐาน (รูปที่ 1)

ดังแสดงในรูปที่ 2 กรดคีโต1ถูกสร้างขึ้นจากคีโตอัลดีไฮด์ซึ่งถูกแปลงเป็นซิลิลอีเทอร์ผ่าน ปฏิกิริยาอะซิ เมตริกอัลลิลบอเรชันและการซิลิเลชันของแอลกอฮอล์ที่ได้การโอโซโนไลซิสของซิลิลอีเทอร์และ การออกซิเดชันแบบลิน ด์เกรน - พินนิคของอัลดีไฮด์ทำให้ได้กรดคีโต คีโตน2ถูกสร้างขึ้นผ่านปฏิกิริยาเอ็นเดอร์สอัลคิเลชันโดยเริ่มจากไฮดราโซน การโอโซโนไลซิส ซึ่งเป็นขั้นตอนสุดท้ายของปฏิกิริยาเอ็นเดอร์สอัลคิเลชัน ตามด้วยการรีดักชันของอัลดีไฮด์และการซิลิเลชันของแอลกอฮอล์ที่ได้การไฮโดรจีโนไลซิสของเบนซิลอีเทอร์ให้แอลกอฮอล์ ซึ่งถูกออกซิไดซ์ภายใต้สภาวะสเวิร์นและอัลคิเลชันด้วยรีเอเจนต์กรินยาร์ดเพื่อให้ได้แอลกอฮอล์ทุติยภูมิ การออกซิเดชันของแอลกอฮอล์นี้ด้วยรีเอเจนต์เลย์-กริฟฟิธให้คีโตนที่ต้องการ ไทอะโซล3ถูกสังเคราะห์จากเอสเทอร์ ซึ่งถูกรีดิวซ์ด้วยไดไอโซบิวทิลอะลูมิเนียมไฮไดรด์และอัลดีไฮด์ทำปฏิกิริยากับอิไลด์ที่เสถียรในปฏิกิริยาวิททิก การเติมหมู่แอลลิลบอเรชันแบบไม่สมมาตรของอัลดีไฮด์ α,β-ไม่อิ่มตัว และการปกป้องหมู่ไฮดรอกซีทำให้ได้ซิลิลอีเทอร์ ซึ่งโอเลฟินปลายสุดทำปฏิกิริยากับออสเมียมเตตระออกไซด์เพื่อให้ได้ไดออล จากนั้นจึงแยกไดออลด้วยตะกั่วเตตระอะซิเตตเพื่อให้ได้อัลดีไฮด์การรีดิวซ์ การเติมไอโอดีน และการบำบัดด้วยไตรฟีนิลฟอสฟีนทำให้ได้เกลือฟอสโฟเนียม

ชิ้นส่วนที่1 , 2และ3ทำปฏิกิริยากันเพื่อให้ได้อีโพไทโลน บี โดยใช้วิธีการที่รวมถึงปฏิกิริยาวิททิกปฏิกิริยาอัลดอลและการเอสเทอริฟิเคชันแบบยามากูจิ (ภาพที่ 3) ใช้โครมาโทกราฟีแบบแผ่นบาง เชิงเตรียมเพื่อแยกไดแอสเตอริโอเมอร์

อีโพไทโลน บี เป็น มาโครแลคโตนโพลี คีไทด์ 16 วง ที่ มี หมู่เมทิลไทอะโซล เชื่อมต่อกับมาโครไซเคิลด้วยพันธะโอเลฟินิก โครงสร้างหลักของโพลีคีไทด์ถูกสังเคราะห์โดยเอนไซม์ โพลีคีไทด์ซินเทส ชนิดที่ 1 (PKS) และวงแหวนไทอะโซลได้มาจากซิสเทอีนที่ถูกรวมเข้าโดยเอนไซม์สังเคราะห์เปปไทด์ที่ไม่ใช่ไรโบโซม (NRPS) ในกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพนี้ ทั้ง PKS และ NRPS ใช้โปรตีนพาหะซึ่งได้รับการดัดแปลงหลังการแปลรหัสโดย หมู่ ฟอสโฟแพน ทีน เพื่อเชื่อมต่อกับสายโซ่ที่กำลังเติบโต PKS ใช้โคเอนไซม์เอไทโอเอสเทอร์ในการเร่งปฏิกิริยาและดัดแปลงสารตั้งต้นโดยการลดคาร์บอนิล β อย่างเลือกสรรให้เป็นไฮดรอกซิล (คีโตเรดักเทส, KR) อัลคีน (ดีไฮดราเทส, DH) และอัลเคน (อีโนอิลเรดักเทส, ER) PKS-I ยังสามารถ เติมหมู่เมทิลให้กับคาร์บอน α ของสารตั้งต้นได้อีกด้วยในทางกลับกัน NRPS ใช้กรดอะมิโนที่ถูกกระตุ้นบนเอนไซม์เป็นอะมิโนเอซิลอะดีนิเลต ซึ่งแตกต่างจาก PKS การเกิด อีพิเมอไรเซชัน การเมทิลเลชัน N และการสร้างเฮเทอโรไซเคิลเกิดขึ้นในเอนไซม์ NRPS ^{[ 27 ]}

อีโพไทโลน บี เริ่มต้นด้วยหน่วยเริ่มต้น 2-เมทิล-4-คาร์บอกซีไทอะโซล ซึ่งเกิดขึ้นจากการเชื่อมต่อการแปลระหว่าง PKS โมดูล EPOS A (epoA) และ NRPS โมดูล EPOS P (epoP) EPOS A ประกอบด้วย β-คีโตอะซิลซินเทสที่ดัดแปลง (มาโลนิล-ACP ดีคาร์บอกซิเลส, KSQ), อะซิลทรานสเฟอเรส (AT), เอนอยล์รีดักเทส (ER) และโดเมนโปรตีนตัวพาอะซิล (ACP) ส่วน EPOS P นั้นประกอบด้วยโดเมนเฮเทอโรไซคลิเซชัน, อะดีนิเลชัน, ออกซิเดส และไทโอเลชัน โดเมนเหล่านี้มีความสำคัญเนื่องจากเกี่ยวข้องกับการสร้างวงแหวนเฮเทอโรไซคลิกห้าเหลี่ยมของไทอะโซล ดังที่แสดงในรูปที่ 4 EPOS P จะกระตุ้นซิสเทอีนและจับกับซิสเทอีนที่ถูกกระตุ้นในรูปของอะมิโนอะซิล-S-PCP เมื่อซีสเตอีนถูกจับแล้ว EPOS A จะบรรจุ หน่วย อะซิเตตลงบนคอมเพล็กซ์ EPOS P ซึ่งจะเริ่มการก่อตัวของวงแหวนไทอะโซลีนโดยการกำจัดน้ำภายในโมเลกุล^{[ 27 ]}

เมื่อสร้างวงแหวน 2-เมทิลไทอะโซลแล้ว วงแหวนนั้นจะถูกถ่ายโอนไปยัง PKS EPOS B (epoB), EPOS C (epoC), EPOS D (epoD), EPOS E (epoE) และ EPOS F (epoF) เพื่อทำการต่อขยายและดัดแปลงต่อไปเพื่อสร้างพันธะโอเลฟินิก วงแหวน 16 สมาชิก และอีพอกไซด์ ดังที่เห็นในรูปที่ 5สิ่งสำคัญอย่างหนึ่งที่ควรทราบคือการสังเคราะห์หน่วยเจม-ไดเมทิลในโมดูล 7 ไดเมทิลทั้งสองนี้ไม่ได้ถูกสังเคราะห์โดยการเติมหมู่เมทิลที่คาร์บอนสองครั้งติดต่อกัน แต่หมู่เมทิล หนึ่ง หมู่ได้มาจากหน่วยต่อขยายโพรพิโอเนต ในขณะที่หมู่เมทิลที่สองถูกรวมเข้าโดยโดเมน C-เมทิลทรานสเฟอเรส^{[ 27 ]}

• ดิสโคเดอร์โมไลด์