พลังงานที่จำเป็นสำหรับการออกกำลังกายที่มีความเข้มข้นสูงและใช้เวลาสั้นๆ นั้น ได้มาจากกระบวนการเผาผลาญแบบไม่ใช้ออกซิเจนภายในไซโตพลาสซึมของเซลล์กล้ามเนื้อ ซึ่งแตกต่างจากการหายใจแบบใช้ออกซิเจน ซึ่งใช้ออกซิเจน ยั่งยืน และเกิดขึ้นในไมโทคอนเดรียแหล่งพลังงานที่รวดเร็ว ได้แก่ ระบบ ฟอสโฟครีเอทีน (PCr) กระบวนการไกลโคไลซิส แบบเร็ว และอะดีนิเลตไคเนสระบบเหล่านี้ทั้งหมดสังเคราะห์อะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) ขึ้นใหม่ ซึ่งเป็นแหล่งพลังงานสากลในทุกเซลล์ แหล่งพลังงานที่เร็วที่สุด แต่หมดเร็วที่สุดในบรรดาแหล่งพลังงานข้างต้น คือ ระบบ PCr ซึ่งใช้เอนไซม์ครีเอทีนไคเนสเอนไซม์นี้เร่งปฏิกิริยาที่รวมฟอสโฟครีเอทีนและอะดีโนซีนไดฟอสเฟต (ADP) เข้าด้วยกันเป็น ATP และครีเอทีนแหล่งพลังงานนี้มีอายุสั้น เนื่องจากต้องใช้ออกซิเจนในการสังเคราะห์ฟอสโฟครีเอทีนขึ้นใหม่ผ่านทางครีเอทีนไคเนสในไมโทคอนเดรีย ดังนั้น ภายใต้สภาวะที่ไม่ใช้ออกซิเจน สารตั้งต้นนี้จึงมีจำกัดและใช้ได้เพียงประมาณ 10 ถึง 30 วินาทีของการออกกำลังกายที่มีความเข้มข้นสูงเท่านั้น อย่างไรก็ตาม กระบวนการไกลโคไลซิสแบบเร็วสามารถทำงานได้ประมาณ 2 นาที ก่อนที่จะเกิดความเหนื่อยล้า และส่วนใหญ่ใช้ไกลโคเจนภายในเซลล์เป็นสารตั้งต้น ไกลโคเจนจะถูกย่อยสลายอย่างรวดเร็วโดยเอนไซม์ไกลโคเจนฟอสโฟริเลสเป็นหน่วยกลูโคสแต่ละหน่วยในระหว่างการออกกำลังกายอย่างหนัก จากนั้นกลูโคสจะถูกออกซิไดซ์เป็นไพรูเวท และภายใต้สภาวะที่ไม่ใช้ออกซิเจนจะถูกรีดิวซ์เป็นกรดแลคติก ปฏิกิริยานี้จะออกซิไดซ์ NADH เป็น NAD ซึ่งจะปล่อยไอออนไฮโดรเจนออกมา ทำให้เกิดภาวะกรดเกิน ด้วยเหตุนี้ กระบวนการไกลโคไลซิสแบบเร็วจึงไม่สามารถคงอยู่ได้เป็นเวลานาน

กล่าวกันว่าระดับกลูโคสในพลาสมาจะคงที่เมื่ออัตราการเกิดกลูโคส (การเข้าสู่กระแสเลือด) และการกำจัดกลูโคส (การออกจากกระแสเลือด) เท่ากัน ในคนที่มีสุขภาพดี อัตราการเกิดและการกำจัดกลูโคสจะเท่ากันโดยพื้นฐานในระหว่างการออกกำลังกายที่มีความเข้มข้นและระยะเวลาปานกลาง อย่างไรก็ตาม การออกกำลังกายเป็นเวลานานหรือการออกกำลังกายที่เข้มข้นมากพออาจทำให้เกิดความไม่สมดุลโดยเอนเอียงไปทางอัตราการกำจัดที่สูงกว่าการเกิดกลูโคส ซึ่งจะทำให้ระดับกลูโคสลดลงและทำให้เกิดอาการเหนื่อยล้า อัตราการเกิดกลูโคสขึ้นอยู่กับปริมาณกลูโคสที่ถูกดูดซึมจากลำไส้และปริมาณกลูโคสที่ตับผลิต (hepatic glucose output) แม้ว่าการดูดซึมกลูโคสจากลำไส้โดยทั่วไปจะไม่ใช่แหล่งที่มาของการเกิดกลูโคสในระหว่างการออกกำลังกาย แต่ตับก็สามารถสลายไกลโคเจน ที่สะสมไว้ ( glycogenolysis ) และสังเคราะห์กลูโคสใหม่จากโมเลกุลคาร์บอนที่ลดลงเฉพาะ (กลีเซอรอล ไพรูเวท และแลคเตท) ในกระบวนการที่เรียกว่ากลูโคเนโอเจ เนซิ ส ได้ ความสามารถของตับในการปล่อยกลูโคสเข้าสู่กระแสเลือดจากการสลายไกลโคเจนนั้นเป็นเอกลักษณ์ เนื่องจากกล้ามเนื้อโครงร่างซึ่งเป็นแหล่งสะสมไกลโคเจนหลักอีกแหล่งหนึ่งไม่สามารถทำเช่นนั้นได้ ต่างจากกล้ามเนื้อโครงร่าง เซลล์ตับมีเอนไซม์ไกลโคเจนฟอสฟาเตสซึ่งจะกำจัดหมู่ฟอสเฟตออกจากกลูโคส-6-P เพื่อปลดปล่อยกลูโคสอิสระ การกำจัดหมู่ฟอสเฟตนี้เป็นสิ่งจำเป็นเพื่อให้กลูโคสออกจากเยื่อหุ้มเซลล์ได้ แม้ว่าการสร้างกลูโคสจากสารอื่น (gluconeogenesis) จะเป็นส่วนประกอบสำคัญของการผลิตกลูโคสของตับ แต่กระบวนการนี้เพียงอย่างเดียวไม่สามารถรองรับการออกกำลังกายได้ ด้วยเหตุนี้ เมื่อปริมาณไกลโคเจนในร่างกายลดลงระหว่างการออกกำลังกาย ระดับกลูโคสจะลดลงและทำให้เกิดความเหนื่อยล้า การกำจัดกลูโคส ซึ่งเป็นอีกด้านหนึ่งของสมการ ถูกควบคุมโดยการดูดซึมกลูโคสโดยกล้ามเนื้อโครงร่างที่กำลังทำงาน ในระหว่างการออกกำลังกาย แม้ว่า ความเข้มข้น ของอินซูลิน จะลดลง แต่กล้ามเนื้อจะเพิ่ม การเคลื่อนย้าย ของ GLUT4และการดูดซึมกลูโคส กลไกของการเพิ่มการเคลื่อนย้ายของ GLUT4 เป็นหัวข้อที่กำลังมีการวิจัยอย่างต่อเนื่อง

การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด : ดังที่กล่าวมาข้างต้น การหลั่งอินซูลินจะลดลงในระหว่างการออกกำลังกาย และไม่ได้มีบทบาทสำคัญในการรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้เป็นปกติในระหว่างการออกกำลังกาย แต่ฮอร์โมนที่ทำหน้าที่ตรงข้ามกับอินซูลินจะเพิ่มขึ้น ฮอร์โมนหลักๆ ได้แก่กลูคากอนเอพิเนฟรินและฮอร์โมนการเจริญเติบโตฮอร์โมนเหล่านี้กระตุ้นการผลิตกลูโคสจากตับ (hepatic glucose) รวมถึงหน้าที่อื่นๆ ด้วย ตัวอย่างเช่น ทั้งเอพิเนฟรินและฮอร์โมนการเจริญเติบโตยังกระตุ้นเอนไซม์ไลเปสในเซลล์ไขมัน ซึ่งจะเพิ่มการปล่อยกรดไขมันอิสระ (NEFA) โดยการออกซิไดซ์กรดไขมันนี้ จะช่วยลดการใช้กลูโคสและช่วยรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้คงที่ในระหว่างการออกกำลังกาย

การออกกำลังกายสำหรับผู้ป่วยเบาหวาน : การออกกำลังกายเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพอย่างยิ่งในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในผู้ที่เป็นโรคเบาหวานในกรณีที่ระดับน้ำตาลในเลือดสูง ( ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง ) การออกกำลังกายในระดับปานกลางสามารถกระตุ้นการกำจัดกลูโคสได้มากกว่าการสร้างกลูโคสใหม่ ซึ่งจะช่วยลดความเข้มข้นของกลูโคสในพลาสมาโดยรวม ดังที่กล่าวมาข้างต้น กลไกการกำจัดกลูโคสนี้ไม่ขึ้นอยู่กับอินซูลิน ซึ่งทำให้เหมาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ที่เป็นเบาหวาน นอกจากนี้ ยังพบว่ามีความไวต่ออินซูลินเพิ่มขึ้นประมาณ 12-24 ชั่วโมงหลังการออกกำลังกาย ซึ่งมีประโยชน์อย่างยิ่งสำหรับผู้ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ผลิตอินซูลินได้เพียงพอ แต่มีภาวะดื้อต่อการส่งสัญญาณอินซูลินในส่วนปลาย อย่างไรก็ตาม ในช่วงที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูงมาก ผู้ที่เป็นเบาหวานควรหลีกเลี่ยงการออกกำลังกายเนื่องจากอาจเกิดภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับภาวะคีโตอะซิโด ซิส การออกกำลังกายอาจทำให้ภาวะคีโตอะซิโดซิสรุนแรงขึ้นโดยการเพิ่มการสังเคราะห์คีโตนเพื่อตอบสนองต่อกรดไขมันอิสระในกระแสเลือดที่เพิ่มขึ้น

โรคเบาหวานประเภทที่ 2 ยังมีความเชื่อมโยงอย่างซับซ้อนกับโรคอ้วน และอาจมีความเชื่อมโยงระหว่างโรคเบาหวานประเภทที่ 2 กับวิธีการเก็บสะสมไขมันภายในเซลล์ตับอ่อน กล้ามเนื้อ และตับ เนื่องจากความเชื่อมโยงนี้ การลดน้ำหนักจากการออกกำลังกายและการควบคุมอาหารมีแนวโน้มที่จะเพิ่มความไวต่ออินซูลินในคนส่วนใหญ่^{[ 20 ]}ในบางคน ผลกระทบนี้อาจมีประสิทธิภาพเป็นพิเศษและส่งผลให้ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามปกติ แม้ว่าจะไม่มีใครหายจากโรคเบาหวานได้โดยสิ้นเชิง แต่ผู้ป่วยสามารถใช้ชีวิตได้อย่างปกติโดยไม่ต้องกังวลกับภาวะแทรกซ้อนจากโรคเบาหวาน อย่างไรก็ตาม การกลับมามีน้ำหนักเพิ่มขึ้นจะส่งผลให้เกิดอาการและสัญญาณของโรคเบาหวานอย่างแน่นอน

การออกกำลังกายอย่างหนัก (เช่น การออกกำลังกายหรือการทำงานหนัก) จะเพิ่มความต้องการออกซิเจนของร่างกาย การตอบสนองทางสรีรวิทยาในเบื้องต้นต่อความต้องการนี้คือ การเพิ่มขึ้นของอัตราการเต้นของหัวใจอัตราการหายใจและ ความลึกของ การหายใจ

การใช้ออกซิเจน (VO2 ในระหว่างการออกกำลังกาย อธิบายได้ดีที่สุดด้วยสมการของฟิก (Fick Equation ): VO2 Q x ( ความแตกต่างของความเข้มข้นของออกซิเจนในหลอดเลือดแดง หลอดเลือดดำ ) ซึ่งระบุว่าปริมาณออกซิเจนที่ใช้ไปเท่ากับปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีด (Q) คูณด้วยความแตกต่างระหว่างความเข้มข้นของออกซิเจนในหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำ กล่าวอย่างง่ายๆ คือ การใช้ออกซิเจนขึ้นอยู่กับปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีด รวมถึงความสามารถของกล้ามเนื้อที่กำลังทำงานในการดูดซับออกซิเจนในเลือดนั้น อย่างไรก็ตาม นี่เป็นการอธิบายที่ง่ายเกินไป แม้ว่าปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีดจะถูกมองว่าเป็นปัจจัยจำกัดของความสัมพันธ์นี้ในบุคคลที่มีสุขภาพดี แต่ก็ไม่ใช่ปัจจัยเดียวที่กำหนดค่า VO2 สูงสุด กล่าวคือ ต้องพิจารณาปัจจัยต่างๆ เช่น ความสามารถของปอดในการเติมออกซิเจนให้แก่เลือดด้วย พยาธิสภาพและความผิดปกติต่างๆ ทำให้เกิดภาวะต่างๆ เช่น ข้อจำกัดในการแพร่กระจาย ความไม่สมดุลของการระบายอากาศ/การไหลเวียนของเลือด และภาวะเลือดลัดวงจรในปอด ซึ่งสามารถจำกัดการเติมออกซิเจนให้แก่เลือดและดังนั้นจึงจำกัดการกระจายออกซิเจน นอกจากนี้ ความสามารถในการลำเลียงออกซิเจนของเลือดก็เป็นปัจจัยสำคัญในสมการเช่นกัน ความสามารถในการลำเลียงออกซิเจนมักเป็นเป้าหมายของการออกกำลังกาย ( สารเสริมสมรรถภาพ ) ที่ใช้ในกีฬาประเภทความอดทนเพื่อเพิ่มเปอร์เซ็นต์ปริมาตรของเม็ดเลือดแดง ( ฮีมาโตคริต ) เช่น การใช้สารกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือด แดง หรือการใช้ฮอร์โมนอิริโทรโปเอติน (EPO) ยิ่งไปกว่านั้น การดูดซับออกซิเจนที่ส่วนปลายของร่างกายขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนเส้นทางการไหลเวียนของเลือดจากอวัยวะภายใน ที่ค่อนข้างไม่ทำงาน ไปยังกล้ามเนื้อโครงสร้างที่กำลังทำงาน และภายในกล้ามเนื้อโครงสร้าง อัตราส่วนของเส้นเลือดฝอยต่อเส้นใยกล้ามเนื้อก็มีอิทธิพลต่อการสกัดออกซิเจนด้วย

ภาวะขาดน้ำหมายถึงทั้งภาวะขาดน้ำก่อนออกกำลังกาย (hypohydration) และภาวะขาดน้ำที่เกิดขึ้นระหว่างออกกำลังกาย (exercise-induced dehydration) ซึ่งอย่างหลังนี้จะลดสมรรถนะความทนทานแบบแอโรบิก ส่งผลให้อุณหภูมิร่างกายสูงขึ้น อัตราการเต้นของหัวใจเพิ่มขึ้น รู้สึกเหนื่อยล้ามากขึ้น และอาจทำให้ต้องพึ่งพาคาร์โบไฮเดรตเป็นแหล่งพลังงานมากขึ้น แม้ว่าผลเสียของภาวะขาดน้ำระหว่างออกกำลังกายต่อสมรรถนะการออกกำลังกายจะได้รับการพิสูจน์อย่างชัดเจนตั้งแต่ปี 1940 แล้วก็ตาม นักกีฬายังคงเชื่อกันต่อไปอีกหลายปีว่าการดื่มน้ำไม่เป็นประโยชน์ เมื่อไม่นานมานี้ ผลเสียต่อสมรรถนะได้รับการพิสูจน์แล้วจากภาวะขาดน้ำเพียงเล็กน้อย (<2%) และผลกระทบเหล่านี้จะรุนแรงขึ้นเมื่อออกกำลังกายในสภาพแวดล้อมที่ร้อน ผลกระทบของภาวะขาดน้ำอาจแตกต่างกันไป ขึ้นอยู่กับว่าเกิดจากยาขับปัสสาวะหรือการอยู่ในห้องซาวน่า ซึ่งลดปริมาณพลาสมาลงอย่างมาก หรือเกิดจากการออกกำลังกายก่อน ซึ่งมีผลกระทบต่อปริมาณพลาสมาน้อยกว่ามาก ภาวะขาดน้ำจะลดความทนทานแบบแอโรบิก แต่ผลกระทบต่อความแข็งแรงและความทนทานของกล้ามเนื้อยังไม่สม่ำเสมอและจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม^{[ 21 ]} การออกกำลังกายอย่างหนักเป็นเวลานานทำให้เกิดความร้อนส่วนเกิน จาก การเผา ผลาญ และความร้อนนี้จะถูกกำจัดออกไปโดยการควบคุมอุณหภูมิ ร่างกายด้วยเหงื่อ นักวิ่ง มาราธอนชาย จะ สูญเสียของเหลวประมาณ 0.83 ลิตรต่อชั่วโมงในสภาพอากาศเย็น และ 1.2 ลิตรในสภาพอากาศอบอุ่น (การสูญเสียในผู้หญิงจะต่ำกว่าประมาณ 68 ถึง 73%) ^{[ 22 ]}ผู้ที่ออกกำลังกายหนักอาจสูญเสียของเหลวในเหงื่อมากกว่าปัสสาวะถึงสองเท่าครึ่ง^{[ 23 ]}สิ่งนี้อาจส่งผลกระทบทางสรีรวิทยาอย่างมาก การปั่นจักรยานเป็นเวลา 2 ชั่วโมงในสภาพอากาศร้อน (35  °C) โดยดื่มน้ำน้อย จะทำให้มวลร่างกายลดลง 3 ถึง 5% ปริมาณเลือดลดลง 3 ถึง 6% อุณหภูมิร่างกายสูงขึ้นอย่างต่อเนื่อง และเมื่อเปรียบเทียบกับการดื่มน้ำที่เหมาะสม จะทำให้หัวใจเต้นเร็วขึ้น ปริมาตรเลือดที่สูบฉีดออกจากหัวใจต่อครั้งลดลง การไหลเวียนของเลือดที่ผิวหนังลดลง และความต้านทานของหลอดเลือดทั่วร่างกายสูงขึ้น ผลกระทบเหล่านี้ส่วนใหญ่จะถูกกำจัดออกไปได้โดยการชดเชยของเหลวที่สูญเสียไปในเหงื่อ 50 ถึง 80% ^{[ 22 ] [ 24 ]}

• ความเข้มข้นของ พลาสมาคาเทโคลามีนเพิ่มขึ้น 10 เท่าในการออกกำลังกายทั่วร่างกาย^{[ 25 ]}
• แอมโมเนียถูกผลิตขึ้นโดยกล้ามเนื้อโครงร่างที่ออกกำลังกายจาก ADP (สารตั้งต้นของ ATP) โดยการดีอะมิเนชันของนิวคลีโอไทด์พิวรีนและการสลายกรดอะมิโน ของไมโอไฟบริล^{[ 26 ]}
• อินเตอร์ลิวคิน-6 (IL-6) เพิ่มขึ้นในระบบไหลเวียนโลหิตเนื่องจากการปล่อยจากกล้ามเนื้อโครงร่างที่ทำงาน^{[ 27 ]}การปล่อยนี้จะลดลงหากรับประทานกลูโคส ซึ่งบ่งชี้ว่าเกี่ยวข้องกับความเครียดจากการขาดพลังงาน^{[ 28 ]}
• การดูดซึมโซเดียมได้รับผลกระทบจากการปล่อยอินเตอร์ลิวคิน-6 เนื่องจากสามารถทำให้เกิดการหลั่งอาร์จินีนวาโซเพรสซินซึ่งอาจนำไปสู่ระดับโซเดียมต่ำที่เป็นอันตรายที่เกี่ยวข้องกับการออกกำลังกาย ( ภาวะโซเดียม ในเลือดต่ำ ) การสูญเสียโซเดียมในพลาสมาในเลือด นี้ อาจทำให้สมองบวมได้ สามารถป้องกันได้โดยการตระหนักถึงความเสี่ยงของการดื่มของเหลวมากเกินไปในระหว่างการออกกำลังกายเป็นเวลานาน^{[ 29 ] [ 30 ]}

โดยปกติแล้ว การควบคุมการไหลเวียนโลหิตในสมองจะช่วยให้สมองได้รับเลือดมากกว่าปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีดออก ไป แม้ว่าการทำงานนี้จะลดลงเล็กน้อยจากการออกกำลังกายอย่างหนัก ^{[ 35 ] ในระหว่างการออกกำลังกายในระดับต่ำกว่าระดับสูงสุด ปริมาณเลือดที่หัวใจสูบฉีดออกไปจะเพิ่มขึ้น และการไหลเวียนโลหิตในสมองจะเพิ่มขึ้นเกินความต้องการออกซิเจนของสมอง [ 36 ]} อย่างไรก็ตาม นี่ไม่ใช่กรณีสำหรับการออกกำลังกายอย่างหนักอย่างต่อเนื่อง: "การออกกำลังกายอย่างหนัก แม้ว่าปริมาณออกซิเจนในเส้นเลือดฝอย [ในสมอง] จะเพิ่มขึ้น แต่ก็สัมพันธ์กับปริมาณ O2 ในไมโทคอนเดรียที่ลดลงระหว่างการออกกำลังกายทั่วร่างกาย" ^{[ 37 ]} การควบคุมการไหลเวียนโลหิตในสมองจะบกพร่องโดยเฉพาะในสภาพแวดล้อมที่อบอุ่น^{[ 38 ]}

ในผู้ใหญ่ การออกกำลังกายจะทำให้ระดับกลูโคสในพลาสมาที่ส่งไปยังสมองลดลง การออกกำลังกายแบบเข้มข้นในช่วงสั้นๆ (การปั่นจักรยานแบบเออร์โกมิเตอร์ 35 นาที) สามารถลดการดูดซึมกลูโคสของสมองได้ถึง 32% ^{[ 39 ]}

ในขณะพักผ่อน พลังงานสำหรับสมองของผู้ใหญ่โดยปกติจะมาจากกลูโคส แต่สมองมีความสามารถในการชดเชยโดยการแทนที่บางส่วนด้วยแลคเตทงานวิจัยชี้ให้เห็นว่าระดับแลคเตทสามารถเพิ่มขึ้นได้ถึงประมาณ 17% เมื่อบุคคลพักผ่อนใน เครื่องสแกนสมอง^{[ 40 ]}โดยมีเปอร์เซ็นต์ที่สูงขึ้นถึง 25% เกิดขึ้นในช่วงภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ [ ^{41 ] ใน}ระหว่างการออกกำลังกายอย่างหนัก มีการประมาณว่าแลคเตทสามารถให้พลังงานแก่สมองได้ถึงหนึ่งในสามของความต้องการพลังงานทั้งหมด^{[ 39 ] [ 42 ]} อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานว่าสมองอาจยังคงประสบกับวิกฤตพลังงานได้ แม้จะมีแหล่งพลังงานทางเลือกเหล่านี้ เนื่องจาก IL-6 (สัญญาณของความเครียดทางเมตาบอลิซึม) ถูกปล่อยออกมาจากสมองในระหว่างการออกกำลังกาย^{[ 26 ] [ 34 ]}

มนุษย์ใช้เหงื่อในการควบคุมอุณหภูมิเพื่อระบายความร้อนออกจากร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่งเพื่อระบายความร้อนที่เกิดขึ้นระหว่างการออกกำลังกาย มีรายงานว่าภาวะขาดน้ำปานกลางอันเป็นผลมาจากการออกกำลังกายและความร้อนทำให้ความสามารถในการรับรู้ลด ลง ^{[ 43 ] [ 44 ]}ความบกพร่องเหล่านี้สามารถเริ่มต้นได้หลังจากสูญเสียมวลร่างกายมากกว่า 1% ^{[ 45 ]}ความบกพร่องทางสติปัญญา โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากความร้อนและการออกกำลังกาย มีแนวโน้มที่จะเกิดจากการสูญเสียความสมบูรณ์ของกำแพงเลือดสมอง^{[ 46 ]}ภาวะอุณหภูมิร่างกายสูงเกินไปยังสามารถลดการไหลเวียนของเลือดในสมอง^{[ 47 ] [ 48 ]}และเพิ่มอุณหภูมิของสมองได้^{[ 34 ]}

นักวิจัยเคยระบุว่าความเหนื่อยล้าเกิดจากการสะสมของกรดแลคติกในกล้ามเนื้อ^{[ 49 ]}อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันไม่มีใครเชื่อเช่นนั้นอีกแล้ว^{[ 50 ] [ 51 ]}แต่แลคเตทอาจช่วยป้องกันความเหนื่อยล้าของกล้ามเนื้อได้โดยการทำให้กล้ามเนื้อตอบสนองต่อสัญญาณประสาทอย่างเต็มที่^{[ 52 ]}ปริมาณออกซิเจนและพลังงานที่มีอยู่ และความผิดปกติของสมดุลไอออนในกล้ามเนื้อ เป็นปัจจัยหลักที่กำหนดประสิทธิภาพในการออกกำลังกาย อย่างน้อยก็ในช่วงการออกกำลังกายที่เข้มข้นมากในระยะเวลาสั้นๆ

การหดตัวของกล้ามเนื้อแต่ละครั้งเกี่ยวข้องกับศักยภาพการกระทำที่กระตุ้นเซนเซอร์แรงดันไฟฟ้า และปล่อยไอออนCa ²⁺ ออก จากซาร์โคพลาสมิกเรติคูลัมของเส้นใยกล้ามเนื้อ ศักยภาพการกระทำที่ทำให้เกิดสิ่งนี้ยังต้องการการเปลี่ยนแปลงของไอออนด้วย ได้แก่ การไหลเข้าของ Naในช่วงการลดขั้วและการไหลออกของ K ในช่วงการคืนขั้ว ไอออนCl ⁻ ยังแพร่เข้าสู่ซาร์โคพลา สม์เพื่อช่วยในช่วงการคืนขั้ว ในระหว่างการหดตัวของกล้ามเนื้ออย่างรุนแรง ปั๊มไอออนที่รักษาสภาวะสมดุลของไอออนเหล่านี้จะถูกปิดใช้งาน และสิ่งนี้ (รวมถึงการหยุดชะงักที่เกี่ยวข้องกับไอออนอื่นๆ) ทำให้เกิดความผิดปกติของไอออน ซึ่งทำให้เกิดการลดขั้วของเยื่อหุ้มเซลล์ ความไม่ตื่นตัว และทำให้กล้ามเนื้ออ่อนแรง^{[ 53 ]} การรั่วไหล ของ Ca ^{2+ จากช่อง} ตัวรับไรยาโนดีนชนิดที่ 1 ยังพบว่าเกี่ยวข้องกับความเหนื่อยล้าด้วย^{[ 54 ]}

หลังจากออกกำลังกายอย่างหนักเป็นเวลานาน อาจทำให้สมดุล ภายในร่างกายเสียไป ตัวอย่างที่รู้จักกันดี ได้แก่:

• โดรันโด ปีเอตรีในการแข่งขันวิ่งมาราธอนชายโอลิมปิกฤดูร้อนปี 1908 วิ่งผิดทางและล้มลงหลายครั้ง
• จิม ปีเตอร์สในการแข่งขันวิ่งมาราธอนของกีฬาเครือจักรภพปี 1954 เซและล้มลงหลายครั้ง และแม้ว่าเขาจะนำอยู่ 5 กิโลเมตร (3 ไมล์) แต่ก็ไม่สามารถเข้าเส้นชัยได้ แม้ว่าก่อนหน้านี้จะเชื่อกันว่าสาเหตุมาจากภาวะขาดน้ำอย่างรุนแรง แต่การวิจัยล่าสุดชี้ให้เห็นว่าเป็นผลกระทบร่วมกันต่อสมองจากภาวะอุณหภูมิสูง ภาวะโซเดียมในเลือดสูงที่เกี่ยวข้องกับการขาดน้ำ และอาจรวมถึงภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำด้วย^{[ 55 ]}
• กาบริเอลา แอนเดอร์เซน-ชีสในการแข่งขันวิ่งมาราธอนหญิงในโอลิมปิกฤดูร้อนลอสแอนเจลิส ปี 1984ในช่วง 400 เมตรสุดท้ายของการแข่งขัน เธอหยุดพักเป็นระยะและแสดงอาการอ่อนเพลียจากความร้อนแม้ว่าเธอจะล้มลงขณะเข้าเส้นชัย แต่เธอก็ได้รับการปล่อยตัวจากการดูแลทางการแพทย์เพียงสองชั่วโมงต่อมา

ทิม โนคส์โดยอิงจากแนวคิดก่อนหน้านี้ของอาร์ชิบัลด์ ฮิลล์ผู้ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ใน ปี 1922 ^{[ 56 ]}ได้เสนอการมีอยู่ของตัวควบคุมส่วนกลางในที่นี้ สมองจะปรับกำลังส่งออกของกล้ามเนื้ออย่างต่อเนื่องในระหว่างการออกกำลังกายโดยคำนึงถึงระดับการออกแรงที่ปลอดภัย การคำนวณทางประสาทเหล่านี้จะพิจารณาถึงระยะเวลาของการออกกำลังกายอย่างหนักก่อนหน้านี้ ระยะเวลาที่วางแผนไว้ของการออกแรงเพิ่มเติม และสถานะการเผาผลาญของร่างกายในปัจจุบัน ซึ่งจะปรับจำนวนหน่วยมอเตอร์ของกล้ามเนื้อโครงร่างที่ถูกกระตุ้น และจะถูกรับรู้ในเชิงอัตวิสัยว่าเป็นความเหนื่อยล้าและความอ่อนเพลีย แนวคิดของตัวควบคุมส่วนกลางปฏิเสธแนวคิดก่อนหน้านี้ที่ว่าความเหนื่อยล้าเกิดจากความล้มเหลวทางกลไกของกล้ามเนื้อที่ออกกำลังกายเท่านั้น (" ความเหนื่อยล้าส่วนปลาย ") แต่สมองจะจำลอง^{[ 57 ]}ขีดจำกัดการเผาผลาญของร่างกายเพื่อให้แน่ใจว่าภาวะสมดุลของร่างกายโดยรวมได้รับการปกป้อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งหัวใจได้รับการปกป้องจากภาวะขาดออกซิเจน และมีการรักษาระดับสำรองฉุกเฉินไว้เสมอ^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]}แนวคิดเรื่องผู้ว่าการส่วนกลางถูกตั้งคำถาม เนื่องจาก 'ภัยพิบัติทางสรีรวิทยา' สามารถเกิดขึ้นได้และเกิดขึ้นจริง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าหากมีอยู่จริง นักกีฬา (เช่นDorando Pietri , Jim PetersและGabriela Andersen-Schiess ) สามารถเอาชนะมันได้^{[ 62 ]}

นอกจากนี้ ยังมีข้อเสนอแนะว่าความเหนื่อยล้าจากการออกกำลังกายอาจได้รับผลกระทบจากปัจจัยดังต่อไปนี้:

• ภาวะสมองร้อนเกิน^{[ 63 ]}
• การลดลง ของไกลโคเจนในเซลล์สมอง^{[ 42 ] [ 64 ]}
• การลดลงของไกลโคเจนในกล้ามเนื้อและตับ(ดู " การชนกำแพง ") ^{[ 65 ]}
• สารออกซิเจนที่ออกฤทธิ์ทำให้การทำงานของกล้ามเนื้อโครงร่างบกพร่อง^{[ 66 ]}
• ระดับกลูตาเมต ที่ลดลง เนื่องจากการดูดซึมแอมโมเนียในสมอง^{[ 26 ]}
• ความเหนื่อยล้าของกล้ามเนื้อกะบังลมและกล้ามเนื้อหายใจส่วนท้องทำให้การหายใจถูกจำกัด^{[ 67 ]}
• การส่งออกซิเจนไปยังกล้ามเนื้อบกพร่อง^{[ 68 ]}
• ผลกระทบของแอมโมเนียต่อสมอง^{[ 26 ]}
• เส้นทาง เซโรโทนินในสมอง^{[ 69 ]}

หลักสูตรสรีรวิทยาการออกกำลังกายประกอบด้วยชีววิทยาเคมีและวิทยาศาสตร์ประยุกต์จุดประสงค์ของวิชาที่เลือกสำหรับสาขาวิชานี้คือเพื่อให้มีความเข้าใจอย่างเชี่ยวชาญเกี่ยวกับกายวิภาคศาสตร์ของมนุษย์ สรีรวิทยาของมนุษย์ และสรีรวิทยาการออกกำลังกาย รวมถึงการเรียนการสอนเกี่ยวกับกายวิภาคศาสตร์ของกล้ามเนื้อและโครงกระดูก พื้นฐานระดับโมเลกุลและเซลล์ของการหดตัวของกล้ามเนื้อ การใช้พลังงานสรีรวิทยาประสาทของกลไกการเคลื่อนไหว การตอบสนองทางสรีรวิทยาของระบบ (การหายใจ การไหลเวียนของเลือด การหลั่งของต่อมไร้ท่อ และอื่นๆ) ความเหนื่อยล้าและความอ่อนเพลีย การฝึกกล้ามเนื้อและร่างกาย สรีรวิทยาของการออกกำลังกายและกิจกรรมเฉพาะ สรีรวิทยาของการบาดเจ็บ และผลกระทบของความพิการและโรค ไม่เพียงแต่ต้องเรียนเต็มเวลาเพื่อสำเร็จการศึกษาระดับปริญญาในสาขาสรีรวิทยาการออกกำลังกายเท่านั้น แต่ยังต้องมีประสบการณ์การฝึกปฏิบัติขั้นต่ำ และแนะนำให้ฝึกงานด้วย^{[ 88 ]}