ในปี พ.ศ. 2499 ฟรานซิส คริกได้อธิบายการไหลของข้อมูลทางพันธุกรรมจากDNAไปสู่การจัดเรียงกรดอะมิโนที่เฉพาะเจาะจงเพื่อสร้างโปรตีนซึ่งเรียกว่าหลักการพื้นฐาน^{[ 1 ]}เพื่อให้เซลล์ทำงานได้อย่างถูกต้อง จำเป็นต้องมีการผลิตโปรตีนอย่างแม่นยำเพื่อโครงสร้างและ กิจกรรม เร่งปฏิกิริยาโปรตีนที่สร้างขึ้นอย่างไม่ถูกต้องอาจส่งผลเสียต่อ ความอยู่รอด ของเซลล์และในกรณีส่วนใหญ่จะทำให้สิ่งมีชีวิตชั้น สูง ไม่แข็งแรงเนื่องจากการทำงานของเซลล์ที่ผิดปกติ เพื่อให้แน่ใจว่าจีโนมส่งต่อข้อมูลได้อย่างสำเร็จ กลไก การตรวจสอบความถูกต้องเช่นเอ็กโซนิวคลีเอสและ ระบบ ซ่อมแซมความผิดพลาดจึงถูกรวมเข้าไว้ใน การจำลอง แบบDNA ^{[ 1 ]}

หลังจากการจำลองดีเอ็นเอ การอ่านข้อมูลทางพันธุกรรมส่วนที่เลือกไว้จะสำเร็จได้ด้วยการถอดรหัส^{[ 1 ]} นิวคลีโอไทด์ที่มีข้อมูลทางพันธุกรรมจะอยู่บนแม่แบบผู้ส่งสารสายเดี่ยวที่เรียกว่าmRNA mRNA จะถูกรวมเข้ากับหน่วยย่อยของไรโบโซมและมีปฏิสัมพันธ์กับrRNAข้อมูลทางพันธุกรรมที่อยู่ในโคดอนของ mRNA จะถูกอ่าน (ถอดรหัส) โดยแอนติโคดอนของ tRNA เมื่ออ่านโคดอนแต่ละอัน (สามตัว) กรดอะมิโนจะถูกเชื่อมต่อกันจนกว่า จะถึง โคดอนหยุด (UAG, UGA หรือ UAA) ณ จุดนี้โพลีเปปไทด์ (โปรตีน) ได้ถูกสังเคราะห์และปล่อยออกมา^{[ 1 ]}สำหรับกรดอะมิโนทุกๆ 1,000 ตัวที่รวมอยู่ในโปรตีน จะมีไม่เกินหนึ่งตัวที่ไม่ถูกต้อง ความแม่นยำในการจดจำโคดอนนี้ ซึ่งรักษาความสำคัญของเฟรมการอ่านที่ถูกต้องนั้น สำเร็จได้ด้วยการจับคู่เบสที่ถูกต้องที่ไซต์ A ของไรโบโซมกิจกรรมไฮโดรไลซิสGTP ของ EF-Tuซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของความเสถียรทางจลนศาสตร์ และกลไกการตรวจสอบความถูกต้องเมื่อ EF-Tu ถูกปล่อยออกมา^{[ 1 ]}

การเลื่อนเฟรมอาจเกิดขึ้นระหว่าง การแปล โปรเฟสทำให้เกิดโปรตีนที่แตกต่างกันจากเฟรมการอ่านแบบเปิดที่ทับซ้อนกัน เช่น โปรตีน เรโทรไวรัส gag-pol-env ซึ่งค่อนข้างพบได้ทั่วไปในไวรัสและยังเกิดขึ้นในแบคทีเรียและยีสต์ด้วย (Farabaugh, 1996) เชื่อกันว่า เอนไซม์รีเวอร์สทรานสคริปเทสเมื่อเทียบกับRNA โพลีเมอเรส IIเป็นสาเหตุสำคัญของการเกิดการกลายพันธุ์แบบเลื่อนเฟรม ในการทดลองพบว่าการกลายพันธุ์แบบเลื่อนเฟรมทั้งหมดเพียง 3–13% เกิดจาก RNA โพลีเมอเรส II ในโปรคาริโอตอัตราความผิดพลาดที่ทำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบเลื่อนเฟรมนั้นอยู่ในช่วงเพียง 0.0001 ถึง 0.00001 เท่านั้น^{[ 5 ]}

มีกระบวนการทางชีววิทยาหลายอย่างที่ช่วยป้องกันการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ การกลายพันธุ์แบบย้อนกลับเกิดขึ้นซึ่งเปลี่ยนลำดับที่กลายพันธุ์กลับไปเป็น ลำดับ แบบดั้งเดิมอีกความเป็นไปได้หนึ่งสำหรับการแก้ไขการกลายพันธุ์คือการใช้การกลายพันธุ์แบบยับยั้งซึ่งจะชดเชยผลของการกลายพันธุ์ดั้งเดิมโดยการสร้างการกลายพันธุ์รอง เลื่อนลำดับเพื่อให้สามารถอ่านกรดอะมิโนที่ถูกต้องได้ นอกจากนี้ ยังสามารถใช้ RNA นำทางเพื่อแทรกหรือลบยูริดีนใน mRNA หลังจากการถอดรหัส ซึ่งช่วยให้เฟรมการอ่านถูกต้อง^{[ 1 ]}

โคดอนคือชุดของนิวคลีโอไทด์ สาม ตัว หรือที่เรียกว่าทริปเล็ต ซึ่งเข้ารหัสกรดอะมิโนชนิดหนึ่งโคดอนตัวแรกจะกำหนดเฟรมการอ่าน ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของโคดอนใหม่ลำดับโครงสร้าง กรดอะมิโนของโปรตีน ถูกกำหนดโดยทริปเล็ตที่ต่อเนื่องกัน^{[ 6 ]}โคดอนเป็นกุญแจสำคัญในการแปลข้อมูลทางพันธุกรรมเพื่อการสังเคราะห์โปรตีน เฟรมการอ่านจะถูกกำหนดเมื่อการแปล mRNA เริ่มต้นขึ้นและจะคงอยู่เมื่ออ่านทริปเล็ตหนึ่งไปยังอีกทริปเล็ตหนึ่ง การอ่านรหัสพันธุกรรมอยู่ภายใต้กฎสามข้อที่ตรวจสอบโคดอนใน mRNA ประการแรก โคดอนจะถูกอ่านในทิศทาง 5' ถึง 3' ประการที่สอง โคดอนจะไม่ทับซ้อนกันและข้อความไม่มีช่องว่าง กฎข้อสุดท้าย ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น คือข้อความจะถูกแปลในเฟรมการอ่านที่กำหนดไว้^{[ 1 ]}

นี่คือการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในระดับเบสของนิวคลีโอไทด์ สาเหตุและวิธีการที่การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์เกิดขึ้นนั้นยังคงถูกค้นหาอย่างต่อเนื่อง มีการศึกษาด้านสิ่งแวดล้อม โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสร้าง การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ที่เกิดจาก รังสียูวีโดยเอนไซม์ดีเอ็นเอพอลิเมอเรสที่ขาดกิจกรรมเอ็กโซนิวคลีเอส 3′ → 5′ ลำดับปกติ 5′ GTC GTT TTA CAA 3′ ถูกเปลี่ยนเป็น GTC GTT T TTA CAA (MIDT) หรือ GTC GTT C TTA CAA (MIDC) เพื่อศึกษาเฟรมชิฟต์เอนไซม์E. coli pol I Kf และ T7 DNA polymerase กลายพันธุ์ที่ปราศจากกิจกรรมเอ็กโซนิวคลีเอส 3′ → 5′ สร้างรีเวอร์แทนต์ที่เกิดจากรังสียูวีในความถี่ที่สูงกว่าเอนไซม์ที่มีกิจกรรมเอ็กโซนิวคลีเอส ข้อมูลบ่งชี้ว่าการสูญเสียกิจกรรมการตรวจสอบความถูกต้องจะเพิ่มความถี่ของเฟรมชิฟต์ที่เกิดจากรังสียูวี^{[ 7 ]}

การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์เป็นที่ทราบกันดีว่าเป็นปัจจัยหนึ่งใน มะเร็ง ลำไส้ใหญ่และมะเร็งชนิด อื่นๆ ที่มีความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์มีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นในบริเวณลำดับซ้ำ เมื่อการซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกันไม่สามารถแก้ไขการเพิ่มหรือการลบเบสได้ การกลายพันธุ์เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดโรคได้มากขึ้น ซึ่งอาจเป็นเพราะเนื้องอกไม่ได้รับคำสั่งให้หยุดการเจริญเติบโต การทดลองในยีสต์และแบคทีเรียช่วยแสดงลักษณะของไมโครแซทเทลไลต์ที่อาจมีส่วนทำให้การซ่อมแซม DNA ที่ไม่ตรงกันบกพร่อง ซึ่งรวมถึงความยาวของไมโครแซทเทลไลต์องค์ประกอบของสารพันธุกรรม และความบริสุทธิ์ของลำดับซ้ำ จากผลการทดลองพบว่าไมโครแซทเทลไลต์ที่ยาวกว่ามีอัตราการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์สูงกว่า DNA ที่อยู่ข้างเคียงยังสามารถมีส่วนทำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ได้^{[ 17 ]}ในมะเร็งต่อมลูกหมาก การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์จะเปลี่ยนกรอบการอ่านแบบเปิด (ORF) และป้องกัน ไม่ให้เกิดอะพอพโท ซิสซึ่งนำไปสู่การเจริญเติบโตของเนื้องอก อย่างไม่ควบคุม แม้ว่าจะมีปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมที่ส่งผลต่อความก้าวหน้าของมะเร็งต่อมลูกหมากแต่ก็ยังมีองค์ประกอบทางพันธุกรรมด้วย ในระหว่างการทดสอบบริเวณรหัสเพื่อระบุการกลายพันธุ์ พบตัวแปรทางพันธุกรรม 116 ตัว รวมถึงการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ 61 ตัว^{[ 18 ]}มีการกลายพันธุ์มากกว่า 500 ตัวบนโครโมโซม 17 ที่ดูเหมือนจะมีบทบาทในการพัฒนามะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ในยีน BRCA1 ซึ่งหลายตัวเป็นการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์^{[ 19 ]}

โรคโครห์นมีความเกี่ยวข้องกับ ยีน NOD2การกลายพันธุ์คือการแทรกไซโตซีนที่ตำแหน่ง 3020 ซึ่งนำไปสู่รหัสหยุดก่อนกำหนด ทำให้โปรตีนที่ควรจะถูกถอดรหัสสั้นลง เมื่อโปรตีนสามารถสร้างได้ตามปกติ มันจะตอบสนองต่อไลโปแซคคาไรด์ของแบคทีเรีย ซึ่งการกลายพันธุ์ 3020insC จะทำให้โปรตีนไม่สามารถตอบสนองได้^{[ 20 ]}

โรค ซิสติกไฟโบรซิส (CF) เป็นโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ใน ยีน ควบคุมการนำไฟฟ้าผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ซิสติกไฟโบรซิสมีการระบุการกลายพันธุ์มากกว่า 1500 ชนิด แต่ไม่ใช่ทุกชนิดที่ทำให้เกิดโรค^{[ 21 ]}กรณีส่วนใหญ่ของโรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ ∆F508 ซึ่งลบกรดอะมิโนทั้งหมด การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์สองชนิดที่น่าสนใจในการวินิจฉัย CF คือ CF1213delT และ CF1154-insTC การกลายพันธุ์ทั้งสองชนิดนี้มักเกิดขึ้นร่วมกับการกลายพันธุ์อื่นอย่างน้อยหนึ่งชนิด การกลายพันธุ์ทั้งสองชนิดนี้ทำให้การทำงานของปอด ลดลงเล็กน้อย และเกิดขึ้นในผู้ป่วยประมาณ 1% ที่ได้รับการทดสอบ การกลายพันธุ์เหล่านี้ได้รับการระบุผ่านการจัดลำดับแบบแซงเกอร์^{[ 22 ]}

CCR5เป็นหนึ่งในปัจจัยร่วมในการเข้าสู่เซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ HIV ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับสายพันธุ์ที่ไม่ก่อให้เกิดซิงไซเทียม และพบได้ชัดเจนในผู้ป่วย HIV มากกว่าผู้ป่วยเอดส์ การลบเบสคู่ 32 คู่ใน CCR5 ได้รับการระบุว่าเป็นกลายพันธุ์ที่ลดโอกาสการติดเชื้อ HIV บริเวณนี้บนกรอบการอ่านแบบเปิด ( ORF)มีการกลายพันธุ์แบบเลื่อนเฟรมซึ่งนำไปสู่รหัสหยุดก่อนกำหนด ส่งผลให้สูญเสียการทำงานของตัวรับร่วมของ HIV ในหลอดทดลอง CCR5-1 ถือเป็นชนิดปกติ และ CCR5-2 ถือเป็นอัลลีลกลายพันธุ์ ผู้ที่มีการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสสำหรับ CCR5 มีความเสี่ยงต่อการเกิด HIV น้อยกว่า ในการศึกษาหนึ่ง แม้จะสัมผัสกับไวรัส HIV ในระดับสูง ก็ไม่มีผู้ใดที่เป็นโฮโมไซกัสสำหรับการกลายพันธุ์ของ CCR5 ที่ตรวจพบว่าติดเชื้อ HIV ^{[ 3 ]}

โรคเทย์-แซคส์เป็นโรคร้ายแรงที่ส่งผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง พบได้บ่อยที่สุดในทารกและเด็กเล็ก การดำเนินของโรคเริ่มต้นตั้งแต่ในครรภ์แต่จะไม่แสดงอาการจนกว่าจะอายุประมาณ 6 เดือน ไม่มีวิธีรักษาโรคนี้^{[ 23 ]}การกลายพันธุ์ในยีน β-hexosaminidase A ( HEXA ) เป็นที่ทราบกันว่าส่งผลต่อการเกิดโรคเทย์-แซคส์ โดยมีการอธิบายการกลายพันธุ์ประเภทต่างๆ 78 แบบ ซึ่ง 67 แบบเป็นที่ทราบกันว่าทำให้เกิดโรค การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ที่พบ (65/78) เป็นการแทนที่เบสเดี่ยวหรือ SNP การลบ 11 แบบ ขนาดใหญ่ 1 แบบ และขนาดเล็ก 10 แบบ และการแทรก 2 แบบ การกลายพันธุ์ที่พบ 8 แบบเป็นการเปลี่ยนแปลงเฟรม การลบ 6 แบบ และการแทรก 2 แบบ การแทรกเบสคู่ 4 คู่ในเอ็กซอน 11 พบในร้อยละ 80 ของผู้ป่วยโรคเทย์-แซคส์ในประชากรชาวยิวแอชเคนาซีการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์นำไปสู่โคดอนหยุดก่อนกำหนด ซึ่งเป็นที่ทราบกันว่ามีบทบาทในโรคในทารก โรคที่เริ่มแสดงอาการช้าดูเหมือนจะเกิดจากการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกัน 4 แบบ โดยหนึ่งในนั้นคือการลบเบสคู่ 3 คู่^{[ 24 ]}

กลุ่มอาการสมิธ-มาเกนิส ( Smith–Magenis syndromeหรือ SMS) เป็นกลุ่มอาการ ที่ซับซ้อน ซึ่งเกี่ยวข้องกับความบกพร่องทางสติปัญญาความผิดปกติของการนอนหลับ ปัญหาด้านพฤติกรรม และความผิดปกติหลายอย่างของกะโหลกศีรษะ โครงกระดูก และอวัยวะภายใน กรณีส่วนใหญ่ของ SMS มีการขาดหายของยีนประมาณ 3.5 เมกะเบส (Mb) ที่ครอบคลุมยีนเรติโนอิกแอซิดอินดิวซ์-1 ( RAI1 ) กรณีอื่นๆ แสดงให้เห็นถึงความแปรปรวนของ ลักษณะอาการ SMS ที่ไม่เคยปรากฏมาก่อนสำหรับการกลายพันธุ์ของ RAI1 รวมถึงการสูญเสียการได้ยิน พฤติกรรมทำร้ายตัวเอง และพัฒนาการล่าช้าเล็กน้อย การวิเคราะห์ลำดับดีเอ็นเอของ RAI1 เผยให้เห็นการกลายพันธุ์ของลำดับ C-tract แบบเจ็ดตัว (CCCCCCC) ในเอ็กซอน 3 ส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ จากการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์เจ็ดกรณีที่รายงานว่าเกิดขึ้นในลำดับ C-tract หลายตัวใน RAI1 สี่กรณี (~57%) เกิดขึ้นที่ลำดับ C-tract แบบเจ็ดตัวนี้ ผลลัพธ์บ่งชี้ว่า C-tract เฮปตาเมอร์นี้เป็นฮอตสปอตการแทรก/การลบ (SNindels) ที่เป็นที่ต้องการ และดังนั้นจึงเป็นเป้าหมายหลักสำหรับการวิเคราะห์ในผู้ป่วยที่สงสัยว่ามีการกลายพันธุ์ใน RAI1 ^{[ 25 ]}

โรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวผิดปกติ ( Hypertrophic cardiomyopathy ) เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการเสียชีวิตฉับพลันในคนหนุ่มสาว รวมถึงนักกีฬาที่ได้รับการฝึกฝน และเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนของซาร์โคเมียร์ของหัวใจ การกลายพันธุ์ในยีน Troponin C ( TNNC1 ) เป็นสาเหตุทางพันธุกรรมที่หายากของโรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวผิดปกติ การศึกษาล่าสุดระบุว่าการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ (c.363dupG หรือ p.Gln122AlafsX30) ใน Troponin C เป็นสาเหตุของโรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวผิดปกติ (และการเสียชีวิตจากภาวะหัวใจหยุดเต้นเฉียบพลัน) ในชายอายุ 19 ปี^{[ 26 ]}

การค้นหาวิธีรักษาโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์นั้นหายาก การวิจัยในเรื่องนี้ยังคงดำเนินต่อไป ตัวอย่างหนึ่งคือภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ (PID) ซึ่งเป็นภาวะทางพันธุกรรมที่อาจนำไปสู่การติดเชื้อเพิ่มขึ้น มี 120 ยีนและ 150 การกลายพันธุ์ที่มีบทบาทในภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ การรักษามาตรฐานในปัจจุบันคือการบำบัดด้วยยีนแต่เป็นการรักษาที่มีความเสี่ยงสูงและมักนำไปสู่โรคอื่นๆ เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาว ขั้นตอนการบำบัดด้วยยีนรวมถึงการดัดแปลงโปรตีนฟิวชั่นซิงค์ฟริงเกอร์นิวคลีเอส การ ตัดปลายทั้งสองข้างของการกลายพันธุ์ ซึ่งจะทำให้การกลายพันธุ์นั้นหายไปจากลำดับ การข้ามเอ็กซอนโดยใช้แอนติเซนส์โอลิโกนิวคลีโอไทด์ เป็นอีกทางเลือกหนึ่งสำหรับโรคกล้ามเนื้อเสื่อมดูเชน กระบวนการนี้ช่วยให้สามารถส่งผ่านการกลายพันธุ์ไปได้ ทำให้ลำดับที่เหลือยังคงอยู่ในเฟรมและหน้าที่ของโปรตีนยังคงอยู่ อย่างไรก็ตาม วิธีนี้ไม่ได้รักษาโรค แต่เป็นการบรรเทาอาการเท่านั้น และใช้ได้ผลเฉพาะในโปรตีนโครงสร้างหรือยีนที่ซ้ำกันอื่นๆ เท่านั้น รูปแบบการซ่อมแซมแบบที่สามคือโมเสกย้อนกลับซึ่งเกิดขึ้นตามธรรมชาติโดยการสร้างการกลายพันธุ์แบบย้อนกลับหรือการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งที่สองที่แก้ไขเฟรมการอ่าน การย้อนกลับนี้อาจเกิดขึ้นโดยการรวมตัว กันภายใน ยีน การแปลงยีน ไมโทซิส การเลื่อนของ DNA ที่ตำแหน่งที่สอง หรือการย้อนกลับเฉพาะตำแหน่ง สิ่งนี้เป็นไปได้ในหลายโรค เช่นภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรงที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X (SCID) กลุ่มอาการวิสคอตต์-อัลดริชและกลุ่มอาการบลูมไม่มีตัวยาหรือวิธีการทางเภสัชพันธุศาสตร์อื่นใดที่ช่วยในเรื่อง PID ได้^{[ 27 ]}

สิทธิบัตรยุโรป (EP1369126A1) ในปี 2546 โดย Bork บันทึกวิธีการที่ใช้ในการป้องกันมะเร็งและการรักษาโรคมะเร็งและภาวะก่อนมะเร็ง เช่น เนื้องอกที่เกิดจากความผิดปกติของการซ่อมแซม DNA-mismatch (MMR) และเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ HNPCC แนวคิดคือการใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดด้วยส่วนผสมของเปปไทด์ที่ได้จากการกลายพันธุ์แบบ frameshift ที่จำเพาะต่อเนื้องอกเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์โดยเฉพาะต่อเซลล์เนื้องอก^{[ 28 ]}