Jan Karlseder (เกิด 28 กันยายน พ.ศ. 2511 ที่เมืองอินส์บรุค ) นักชีววิทยาโมเลกุลชาวออสเตรีย เป็นหัวหน้าเจ้าหน้าที่วิทยาศาสตร์^{[ 1 ]}และรองประธานอาวุโสที่สถาบัน Salk Institute for Biological Studies นอกจากนี้ เขายังเป็นศาสตราจารย์ในห้องปฏิบัติการชีววิทยาโมเลกุลและเซลล์ ผู้อำนวยการศูนย์Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research ^{[ 2 ]}และผู้ดำรงตำแหน่งDonald and Darlene Shiley Chair ที่สถาบัน Salk Institute for Biological Studies

คาร์ลเซเดอร์สำเร็จการศึกษาระดับปริญญาโทและปริญญาเอกจากมหาวิทยาลัยเวียนนาในปี 1996 เขาเข้าร่วมห้องปฏิบัติการของทิเทีย เดอ ลานเกที่มหาวิทยาลัยร็อกกีเฟลเลอร์ในนครนิวยอร์กเพื่อฝึกอบรมหลังปริญญาเอก และได้เป็นอาจารย์ประจำที่สถาบันซอล์คเพื่อการศึกษาทางชีววิทยาในปี 2002

Karlseder ค้นพบว่าความ ผิดปกติ ของเทโลเมียร์มีบทบาทในกลุ่มอาการเวอร์เนอร์ซึ่งเป็นโรคชราก่อนวัยอันควรที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งในระยะเริ่มต้น เฮ ลิเคส WRNซึ่งมีการกลายพันธุ์ในผู้ป่วยกลุ่มอาการเวอร์เนอร์ จำเป็นสำหรับการจำลองแบบสาย G ของเทโลเมียร์อย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 3 ]}หากไม่มี WRN การจำลอง แบบสายล้าหลังมักจะหยุดชะงักที่เทโลเมียร์ ทำให้เกิดการสูญเสียเทโลเมียร์หนึ่งในสองข้างระหว่างการจำลองแบบและการแบ่งเซลล์การสูญเสียเทโลเมียร์นี้อาจนำไปสู่การหลอมรวมปลายต่อปลายของเทโลเมียร์ วงจรการหลอมรวม-สะพาน-แตกหัก และความไม่เสถียรของจีโนมซึ่งเป็นสาเหตุของการเกิดมะเร็งที่สูงขึ้นในบุคคลที่เป็นกลุ่มอาการเวอร์เนอร์^{[ 4 ]}เขายังแสดงให้เห็นต่อไปว่าหลังจากการจำลองแบบ DNAเทโลเมียร์จะถูกจดจำโดยกลไกความเสียหายของ DNA ภายในเซลล์ ^{[ 5 ]}เหตุการณ์ที่ดูเหมือนขัดแย้งนี้กลับกลายเป็นสิ่งจำเป็นในการดึงดูดกลไกที่สร้างการป้องกันที่ ปลาย โครโมโซมซึ่ง กลไกการ รวมตัวแบบโฮโมโลกัสทำหน้าที่สร้างโครงสร้างที่ทนต่อเอนไซม์นิวคลีเอสและ การซ่อมแซม ความเสียหาย^{[ 6 ]}

งานของ Karlseder เกี่ยวกับการเลือกเส้นทางการซ่อมแซม DNA นำไปสู่การค้นพบไมโครโปรตีน CYREN ซึ่งยับยั้งการเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกันซึ่ง มีแนวโน้มที่จะเกิดข้อผิดพลาด ในช่วง ระยะ SและG2ของวงจรเซลล์จึงส่งเสริมการซ่อมแซม DNA ที่แตกหักโดยกลไกการรวมตัวใหม่ที่เหมือนกัน ซึ่งปราศจากข้อผิดพลาด ^{[ 7 ]}

Karlseder ค้นพบว่าการหยุดชะงักของไมโทซิสทำให้เทโลเมียร์สูญเสียการป้องกัน ซึ่งกระตุ้นการตอบสนองต่อความเครียดที่นำไปสู่การตายของเซลล์ที่ไม่สามารถทำไมโทซิส ให้เสร็จสมบูรณ์ได้ เขาสาธิตให้เห็นว่ากระบวนการนี้เกิดขึ้นในช่วงวิกฤตการจำลองแบบ ซึ่งเทโลเมียร์ที่หลอมรวมกันจะกระตุ้นให้เกิดการหยุดชะงักของไมโทซิสและส่งผลให้เซลล์ตายภายในหนึ่งหรือสองรอบการแบ่งเซลล์^{[ 8 ] [ 9 ]}

งานของ Karlseder เกี่ยวกับการบำรุงรักษาเทโลเมียร์แบบอาศัยการรวมตัวใหม่ (ALT) เผยให้เห็นว่าสัญญาณความเสียหายที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องจากการหดตัวของเทโลเมียร์จะควบคุม การสังเคราะห์ ฮิสโตน ลดลง ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงใน ความพร้อมใช้งาน ของนิวคลีโอโซมและการแสดงออกของฮิสโตนชาเปอโรน^{[ 10 ]}สิ่งนี้นำไปสู่การค้นพบว่า การหยุด ชะงักของฟอร์กการจำลองแบบที่เทโลเมียร์มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้น ALT ^{[ 11 ]}

เขาพบว่าการตายของเซลล์ในภาวะวิกฤตการจำลองแบบเกิดขึ้นจาก กลไก ออโตฟาจี การยับยั้งออโตฟาจีทำให้เซลล์สามารถข้ามผ่านภาวะวิกฤตและยังคงเพิ่มจำนวนต่อไปได้โดยมีเทโลเมียร์ที่สั้นมาก ทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนมในระดับสูง ซึ่งชี้ให้เห็นว่าออโตฟาจีเป็นตัวยับยั้งเนื้องอกที่มีศักยภาพในช่วงเริ่มต้นของการเกิดมะเร็ง^{[ 12 ]}

งานของ Karlseder ในการเชื่อมโยงความผิดปกติของเทโลเมียร์กับการอักเสบและการตายของเซลล์ในช่วงวิกฤตการจำลองแบบ พบ ว่า ZBP1เป็นตัวควบคุมใหม่ของกลไกการตรวจจับ RNA โดยกำเนิด เขาค้นพบว่าเซลล์ในช่วงวิกฤตการจำลองแบบใช้ทรานสคริปต์เทโลเมียร์ TERRA เป็นตัวส่งสารเพื่อตรวจจับเทโลเมียร์ที่สั้นมาก TERRA เชื่อมโยงกับเซนเซอร์ RNA โดยกำเนิด ZBP1 ซึ่งจะสร้างเส้นใยที่เยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโทคอนเดรีย จากนั้นจึงกระตุ้นตัวเชื่อมต่อMAVSส่งผลให้เกิดการขยายการตอบสนองการอักเสบของอินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 Karlseder จึงค้นพบเส้นทางการยับยั้งเนื้องอกแบบใหม่ ซึ่งกำจัดเซลล์ที่แก่แล้วที่มีเทโลเมียร์สั้นมาก ซึ่งมีแนวโน้มที่จะกลายพันธุ์เป็นมะเร็ง^{[ 13 ]}