เคดีเอ็ม1เอ
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 2COM , 2DW4 , 2EJR , 2H94 , 2HKO , 2IW5 , 2L3D , 2UXN , 2UXX , 2V1D , 2X0L , 2XAF , 2XAG , 2XAH , 2XAJ , 2XAQ , 2XAS , 2Y48 , 2Z3Y , 2Z5U , 3ABT , 3ZMS , 3ZMT , 3ZMU , 3ZMV , 3ZMZ , 3ZN0 , 3ZN1 , 4BAY , 4CZZ , 4KUM , 4UV8 , 4UV9 , 4UVA , 4UVB , 4UVC , 4UXN , 5AFW , 5L3D , 5L3B , 5IT3 , 5L3C , 4XBF
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	KDM1A , AOF2, BHC110, KDM1, LSD1, CPRF, ไลซีนดีเมทิเลส 1A
รหัสภายนอก	โอมิม : 609132 ; เอ็มจีไอ : 1196256 ; โฮโมโลยีน : 32240 ; การ์ดยีน : KDM1A ; OMA : KDM1A - ออร์โธล็อก
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 1 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 1p36.12 เริ่ม 23,019,443 bp [ 1 ] จบ 23,083,689 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 4 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 4 D3|4 68.8 cM เริ่ม 136,277,851 bp [ 2 ] จบ 136,330,034 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน ส่วนนูนของปมประสาท โซนโพรงสมอง อัณฑะข้างขวา อัณฑะซ้าย เซลล์เบต้า เซลล์สโตรมัลของเยื่อบุโพรงมดลูก ต่อมใต้สมองส่วนหน้า รังไข่ข้างขวา ท่อนำไข่ด้านขวา รังไข่ซ้าย สูงสุดที่แสดงใน ท่อปัสสาวะ เนื้อเยื่อบุผิวของท่อปัสสาวะ ท่อปัสสาวะชาย หางของตัวอ่อน ส่วนนูนของปมประสาท เนื้อเยื่อบุผิวของท่อปัสสาวะเพศชาย ท่อปัสสาวะหญิง สันอวัยวะสืบพันธุ์ เนื้อเยื่อบุผิวของท่อปัสสาวะเพศหญิง ปุ่มอวัยวะเพศ ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอจีพีเอส ไม่มีข้อมูล
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับกับ DNA การจับ RNA ที่มีลำดับซ้ำของเทโลเมียร์ กิจกรรมดีเมทิเลส การจับตัวของดีเอ็นเอเทโลเมียร์ การจับตัวของฟลาวินอะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ การจับตัวของ p53 การจับโปรตีน การจับกับตัวรับแอนโดรเจน กิจกรรมการกระตุ้นร่วมของตัวรับนิวเคลียร์ กิจกรรมดีเมทิเลสของฮิสโตน H3-เมทิล-ไลซีน-4 กิจกรรมออกซิโดรีดักเทส การจับโครมาติน กิจกรรมของฮิสโตนดีอะเซทิเลส กิจกรรมของฮิสโตนดีเมทิเลส การจับเอนไซม์ การจับตัวของ MRF การจับตัวของปัจจัยถอดรหัส กิจกรรมดีเมทิเลสของฮิสโตน H3-เมทิล-ไลซีน-9 ส่วนประกอบของเซลล์ คอมเพล็กซ์ซ่อมแซมดีเอ็นเอ นิวคลีโอพลาสม์ นิวเคลียส คอมเพล็กซ์ควบคุมการถอดรหัส สารประกอบที่มีโปรตีน กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมการถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การควบคุมเชิงลบของเส้นทางการส่งสัญญาณอะพอพโทซิสภายในเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA โดยตัวกลางในกลุ่ม p53 การควบคุมการซ่อมแซมสายดีเอ็นเอคู่ที่ขาดผ่านการรวมตัวแบบโฮโมโลจัส การตอบสนองของเซลล์ต่อรังสียูวี การกำจัดหมู่เมทิลของฮิสโตน H3-K4 การควบคุมการถอดรหัสโดย RNA polymerase II การควบคุมเชิงลบของการจับกับ DNA การกำจัดหมู่เมทิลของโปรตีน การควบคุมเชิงบวกของกิจกรรมปัจจัยถอดรหัสที่จับกับ DNA การแข็งตัวของเลือด การควบคุมเชิงลบของการจับโปรตีน การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมปัจจัยถอดรหัสที่จับกับ DNA การถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การพัฒนาสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ การควบคุมเชิงลบของการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA การส่งสัญญาณโดยตัวกลางคลาส p53 การควบคุมเชิงบวกของการยูบิควิตินไนเซชันของฮิสโตน การตอบสนองของเซลล์ต่อรังสีแกมมา การควบคุมเชิงลบของการถอดรหัสโดยใช้ดีเอ็นเอเป็นแม่แบบ การควบคุมการถอดรหัสในเชิงบวกโดย RNA polymerase II การตัดต่อ mRNA ทางเลือก ผ่านทางสไปโซโซม การพัฒนาของเปลือกสมอง การควบคุมขนาดเซลล์ในเชิงบวก การตอบสนองต่อสารประกอบอินทรีย์แบบวงแหวน กระบวนการเผาผลาญกัวนีน การตอบสนองของเซลล์ต่อ cAMP การควบคุมเชิงบวกของการจับโครมาติน การดีอะเซทิเลชันของฮิสโตน การควบคุมเชิงบวกของการพัฒนาส่วนยื่นของเซลล์ประสาท การเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท การตอบสนองต่อสารฆ่าเชื้อรา การควบคุมเชิงลบของการถอดรหัสโดย RNA polymerase II การกำจัดหมู่เมทิลของฮิสโตน H3-K9 การพัฒนาเซลล์กล้ามเนื้อ การจัดระเบียบโครมาติน การควบคุมเชิงบวกของการเพิ่มจำนวนของเซลล์ประสาทอ่อน การควบคุมเชิงลบของการเมทิลเลชันของฮิสโตน H3-K4 การควบคุมเชิงลบของการเมทิลเลชั่นของฮิสโตน H3-K9 การควบคุมเชิงบวกของการสร้างความร้อนที่เกิดจากความเย็น การควบคุมเชิงบวกของการเพิ่มจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดประสาท การควบคุมเชิงบวกของการเพิ่มจำนวนเซลล์ต้นกำเนิด แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 23028 99982 วงดนตรี ENSG00000004487 ENSMUSG00000036940 ยูนิโปรท โอ60341 Q6ZQ88 RefSeq (mRNA) NM_001009999 NM_015013 NM_001363654 NM_133872 NM_001347221 NM_001356567 RefSeq (โปรตีน) NP_001009999 NP_055828 NP_001350583 NP_001334150 NP_598633 NP_001343496 สถานที่ตั้ง (UCSC) บทที่ 1: 23.02 – 23.08 เมกะไบต์ Chr 4: 136.28 – 136.33 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

ไลซีน-เฉพาะฮิสโตนดีเมทิเลส 1A (LSD1) หรือที่รู้จักกันในชื่อไลซีน (K)-เฉพาะดีเมทิเลส 1A (KDM1A) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนKDM1A ^{[ 5} ] LSD1 เป็นโมโนอะมีนออกซิเดสที่ขึ้นอยู่กับฟลาวินซึ่งสามารถดีเมทิเลต ไล ซีนโมโนและไดเมทิลเลต^ได้โดยเฉพาะฮิสโตน 3 ไลซีน 4 (H3K4) สารตั้งต้นไลซีนที่มีเมทิลเลตอื่นๆ ที่รายงาน เช่น ฮิสโตน H3K9 และ TP53 ยังไม่ได้รับการตรวจสอบทางชีวเคมี^{[ 6 ]} เอนไซม์นี้มีบทบาทสำคัญในการเจริญเติบโตของโอโอไซต์การเกิดตัวอ่อนการสร้างเม็ดเลือด และการจำแนก เนื้อเยื่อเฉพาะ ^{[ 7 ]} LSD1 เป็นฮิ สโตนดีเมทิเลสตัวแรกที่ถูกค้นพบเมื่อกว่า 30 ปีที่แล้ว^{[ 8 ]}

ยีนนี้เข้ารหัสโปรตีนนิวเคลียร์ที่มีโดเมน SWIRM, โมทิฟจับ FADและ โดเมน อะมีนออกซิเดสโปรตีนนี้เป็นส่วนประกอบของคอมเพล็กซ์หลายชนิด ซึ่งรวมถึงฮิสโตนดีอะซิติเลสและดีเอ็นเอเมทิลทรานสเฟอเรส 1 ซึ่งทั้งหมดนี้เกี่ยวข้องกับการยับยั้งการถอดรหัสยีน ปัจจุบันเป็นที่ทราบกันแล้วว่าคอมเพล็กซ์ LSD1 ทำหน้าที่เป็นตัวกลางใน การเปลี่ยนการดัดแปลง ฮิสโตน อย่างเป็นระบบ ผ่านกิจกรรมเอนไซม์ต่างๆ เหล่านี้ ซึ่งในทางกลับกันจะถูกจดจำโดย "ตัวอ่าน" ฮิสโตน การเมทิลเลชันของฮิสโตน H3 ที่ K4 สามารถส่งผลกระทบต่อทั้งการถอดรหัสดีเอ็นเอและการจำลองแบบของดีเอ็นเอได้

LSD1 (lysine-specific demethylase 1) ผ่านปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ขึ้นอยู่กับ FAD จะกำจัดฮิสโตน H3K4me2 ออกไปเป็นH3K4me1หรือ H3K4me0 โดยเฉพาะ แต่ไม่กำจัด H3K4me3

ขั้นตอนแรกของปฏิกิริยาเร่งปฏิกิริยาของ LSD1 คือการดึงไฮไดรด์ออกจากหมู่เมทิลของโซ่ข้าง N-เมทิลของ H3K4 โดย FAD ในสถานะออกซิไดซ์ ซึ่งก่อให้เกิดไอออนเมทิลีนอิมิเนียมที่เสถียร จากนั้นไอออนนี้จะถูกไฮโดรไลซ์โดยโมเลกุลของน้ำเพื่อให้ได้ไฮดรอกซิลอะมีนปลายทางที่อยู่ติดกันซึ่งไม่เสถียร และสลายตัวอย่างรวดเร็วเพื่อให้ได้โมเลกุลไลซีน H3K4 ที่ถูกกำจัดเมทิลออกไปและฟอร์มาลดีไฮด์ FAD ในสถานะรีดิวซ์จะทำปฏิกิริยากับออกซิเจนโมเลกุลก่อให้เกิดสารประกอบโมโนไฮโดรเปอร์ออกไซด์แบบพันธะโควาเลนต์ จากนั้นสารประกอบนี้จะถูกไฮโดรไลซ์โดยน้ำเพื่อให้ได้ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ และสร้าง FAD ในสถานะออกซิไดซ์ (สถานะพัก) ที่เสถียรกว่าขึ้นมาใหม่ เชื่อกันว่าไลซีนที่มีการอนุรักษ์สูง (Lys661 ใน LSD1) ที่บริเวณเร่งปฏิกิริยาของอะมีนออกซิเดสที่ขึ้นอยู่กับ FAD ช่วยในปฏิกิริยานี้ ดังนั้น สัดส่วนทางเคมีของปฏิกิริยาโดยรวมจึงเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนหมู่ N-เมทิลด้วยน้ำและออกซิเจน เพื่อให้ได้โมเลกุลของฟอร์มาลดีไฮด์ ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ และผลิตภัณฑ์ปลาย NH

LSD1 ไม่สามารถกำจัดหมู่เมทิลออกจาก H3K4 trimethyl (N-trimethyl-lysine) ได้ เนื่องจากสารประกอบอิมิเนียมเริ่มต้นไม่สามารถเกิดขึ้นได้ อันเนื่องมาจากขาดอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยวที่ตำแหน่ง N-center ซึ่งจำเป็นต่อการสร้างระบบไพ (pi-system) ที่ช่วยให้เกิดความเสถียร

จากกลไกนี้ LSD1 กลายพันธุ์ที่มีการแทนที่ Lys661Ala ไม่น่าจะส่งผลเสียต่อปฏิกิริยาของ LSD1 กับสารตั้งต้นต่างๆ แต่จะนำไปสู่การรีไซเคิลฟลาวินที่มีประสิทธิภาพน้อยลง ซึ่งคาดว่าจะดำเนินไปตามอำเภอใจของน้ำทดแทนที่จับอยู่แบบไม่จำเพาะเจาะจงรอบๆ ด้านนั้นของบริเวณที่จับกับ FAD ดังนั้น การกลายพันธุ์ที่ส่งผลต่อ K661 จึงยังคงรักษาฤทธิ์ในการกำจัดหมู่เมทิลไว้ได้บ้าง

แม้แต่โครงสร้างของ LSD1 ที่ความละเอียด 5 Å ก็แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีนนั้นกระจายตัวอย่างกว้างขวางทั่วบริเวณ Tower และ SWIRM ของ LSD1

วิธีหนึ่งในการตรวจสอบการทำงานของโปรตีน LSD1 คือการลดปริมาณ mRNA ของKDM1Aโดยใช้ RNA ยับยั้งเฉพาะที่เรียกว่า siRNA knockdown ^{[ 9 ]}ด้วยวิธีนี้ การสูญเสียการทำงานแสดงให้เห็นถึงการพึ่งพาของทั้งเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดและเซลล์บรรพบุรุษต่อ LSD1 สำหรับการต่ออายุตัวเองและการเจริญเติบโตจนเป็นเซลล์เม็ดเลือดที่แตกต่างอย่างสมบูรณ์ ปฏิสัมพันธ์ของ LSD1 กับปัจจัยการถอดรหัสGFI1Bมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการควบคุมความสมดุลในเซลล์ต้นกำเนิดระหว่างการจำลองและการต่ออายุตัวเอง ตลอดจนการเจริญเติบโตของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดขนาดใหญ่และเม็ดเลือดแดงไปเป็นเม็ดเลือดขนาดใหญ่

วิธีการเสริมที่ใช้ร่วมกับวิธี "น็อคดาวน์" คือการยับยั้ง LSD1 ด้วยยา สารยับยั้งหลายชนิด เช่นโบเมเดมสแตทไม่ได้ทำลายหน้าที่โครงสร้างของ LSD1 แต่จะยับยั้งทั้งกิจกรรมของเอนไซม์และความสามารถของคอมเพล็กซ์ LSD1 ในการจับกับปัจจัยการถอดรหัสในกลุ่ม SNAIL โดยเฉพาะอย่างยิ่ง GFI1 และ GFI1B ดังนั้น สารยับยั้งทางเภสัชวิทยาเหล่านี้จึงมีประโยชน์ทางคลินิกมากที่สุดในการรักษาโรคทางโลหิตวิทยาที่การขัดขวางการทำงานร่วมกันระหว่าง LSD1-GFI1B หรือ LSD1-GFI1 เป็นแนวคิดหลักในการรักษา แท้จริงแล้ว การสูญเสียกิจกรรมของเอนไซม์ LSD1 มีผลกระทบต่อการสร้างเม็ดเลือดน้อยมาก ต่างจากผลกระทบของการรบกวนการจับกับ GFI1/1B

LSD1 มีโปรตีนคู่พันธะที่แตกต่างกันหลายชนิดในลักษณะเฉพาะของเซลล์และการพัฒนา ทั้งกิจกรรมเอนไซม์และหน้าที่ของมันในฐานะโครงสร้างมีความสำคัญขึ้นอยู่กับบริบทของเซลล์ อันที่จริง ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (AML) ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง LSD1 และGFI1Bได้รับการพิสูจน์อย่างชัดเจนว่าจำเป็นต่อการแพร่กระจายของเซลล์เริ่มต้นของมะเร็งเม็ดเลือดขาว ในขณะที่กิจกรรมการกำจัดหมู่เมทิลของ LSD1 ไม่จำเป็นสำหรับลักษณะนี้^{[ 10 ]}

LSD1 อาจเป็นหน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์ NuRDและมีส่วนร่วมในโปรแกรมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านม^{[ 11 ]} นอกจากนี้ ยังมีหลักฐานว่าการโต้ตอบของ LSD1 กับGSK3β ในนิวเคลียส ช่วยส่งเสริมความก้าวหน้าของมะเร็งบางชนิด พบว่าระดับ GSK3β ในนิวเคลียสที่สูงจะส่งเสริมการจับกันของ LSD1 กับดีอุบิควิทิเนส USP22 ซึ่งป้องกันการย่อยสลายของ LSD1 ทำให้ LSD1 สะสมในระดับสูง การสะสมของ LSD1 มีความสัมพันธ์กับความก้าวหน้าของเนื้องอกในมะเร็งบางชนิด รวมถึงกลิโอบลาสโตมาลูคีเมีย และออสทีโอซาร์โคมา^{[ 12 ]}

LSD1 ดูเหมือนจะมีบทบาทสำคัญในการ "ตั้งโปรแกรมใหม่" ทางเอพิเจเนติกส์ที่เกิดขึ้นเมื่อสเปิร์มและไข่รวมกันเพื่อสร้างไซโกต^{[ 13 ] [ 14 ]}การลบKDM1Aทำให้การเจริญเติบโตและการแยกตัวของเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนบกพร่อง^{[ 15 ]}การลบออร์โธล็อกของหนูKdm1aทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่ทำให้ตัวอ่อนตาย ตัวอ่อนไม่สามารถเจริญเติบโตต่อไปได้เกินวันที่ 7.5 ของการตั้งครรภ์^{[ 16 ] [ 17 ]}

ดังที่กล่าวมาข้างต้น ในมะเร็งหลายชนิด ระดับการแสดงออกของ LSD1 ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ที่แย่ลง ซึ่งบ่งชี้ว่าการยับยั้ง LSD1 อาจเป็นส่วนหนึ่งของแผนการรักษามะเร็ง^{[ 18 ] [ 19 ]} พบว่า KDM1Aมีการแสดงออกมากเกินไปในมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งปอด และมะเร็งลำไส้ใหญ่^{[ 20 ]}สารยับยั้ง LSD1 กำลังอยู่ระหว่างการทดสอบทางคลินิกเพื่อรักษาโรคมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็กที่แพร่กระจาย มะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการรักษาด้วยการตัดอัณฑะ และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลัน^{[ 21 ] [ 22 ]} สาร ยับยั้งการทำงานของ LSD1 เช่นbomedemstat , iadademstat , phenelzine , pulrodemstat , seclidemstatและtranylcypromineกำลังอยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกเพื่อรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือด รวมถึงมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลัน และสำหรับ bomedemstat ยังใช้รักษาโรคเนื้องอกของไขกระดูกด้วย^{[ 21 ]} เนื่องจาก LSD1 มีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตของเมกะคาริโอไซต์ ซึ่งเป็นเซลล์ไขกระดูกที่สร้างเกล็ดเลือด LSD1 จึงเหมาะสมอย่างยิ่งที่จะใช้เป็นเป้าหมายในการรักษาภาวะเกล็ดเลือดสูงชนิดไม่ทราบสาเหตุ ซึ่งเป็นข้อบ่งชี้ที่อยู่ระหว่างการพัฒนาสำหรับbomedemstatโดย Imago BioSciences. Inc.

มีการรายงาน การกลายพันธุ์ de novo ในKDM1Aในผู้ป่วย 3 รายที่มีพัฒนาการล่าช้า ซึ่งสอดคล้องกับรายงานที่ว่าการกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงานในSETD1Aซึ่งเป็นเมทิลทรานสเฟอเรสของฮิสโตน H3K4 มีส่วนทำให้เกิดความเสี่ยงต่อโรคจิตเภท^{[ 23 ] [ 24 ]}การกลายพันธุ์ที่บันทึกไว้ทั้งหมดเป็นการแทนที่แบบมิสเซนส์^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} LSD1 พบว่ามีการกลายพันธุ์ในมะเร็งได้น้อยมาก

• การเมทิลเลชันของฮิสโตน
• ยูเอ็ม171

• lysine+specific+demethylase+1,+humanที่ US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : O60341 (Lysine-specific histone demethylase 1A) ที่PDBe- KB

บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มา ใช้ ซึ่งเป็นข้อมูลสาธารณะ